妊娠中のクロニジン療法の薬力学:異種母体応答が胎児の成長に影響を与える

概要

クロニジンは、脳幹のα2アドレナリン作動性受容体を刺激し、中枢アドレナリン作動性出力を減少させることにより、降圧効果を達成する抗高血圧剤である。 作用機序はα-メチルドパのそれに類似しているが、クロニジンの作用の開始はより迅速である。 重篤な副作用の発生率は、クロニジンではより少ない。 Horvath et al. 妊娠の降圧剤としてclonidineの巧妙で、安全な使用を報告しましたが、妊娠で使用されたときclonidineの血行力学の効果は前に報告されていませんでした。1

ワシントン大学のすべての妊婦の降圧療法は、血圧（BP）を低下させるだけでなく、COと血管抵抗を正常化する目的で、心拍出量（CO）の非侵襲的測定に基づ 私たちは、妊娠中のクロニジンの使用にかなりの経験を持っています。 一般に、我々は、血管抵抗の減少を達成するために、指示された治療においてクロニジンを使用してきた。 我々は、クロニジンが効果的にBPを低下させるが、血行力学的応答は矛盾しており、一部の患者ではCOを低下させ、他の患者では血管抵抗を低下させるこ 我々は、妊娠中にBPを治療する際にCOの過剰な減少または血管抵抗の上昇を可能にすることが、胎児の成長の減少と関連し得ることを報告している。2,3

この調査の目的は、まず、個々の血行力学的応答の違いに特に注意を払って、妊娠中のクロニジンの薬力学を記述することでした。 第二に、我々は、個々の血行力学的応答の違いが胎児の成長および出生体重に影響を与えたかどうかを判断したかった。 最後に、我々は血行力学的応答のパターンは、母体の特性またはCOの非侵襲的測定なしで確認することができるベースライン血行力学的パラメータによっ

方法

ワシントン大学産科高血圧クリニックで介護されている患者を対象にレトロスペクティブコホート研究を行った。 抗高血圧薬で非自発的に治療されたすべての妊娠患者は、治療前に母体の血行動態の評価を行い、治療後のフォローアップ測定を行っています。 この研究は、ワシントン大学人間被験者レビュー委員会によって承認されました。

チャートは、1997年から2007年にかけて、妊娠16週後にクロニジン単独療法を開始した被験者を識別するためにレビューされた。 妊娠は、第一期および第二期の初期における母体血行動態の有意な変化と関連している。 女性はクロニジン療法が16週後にこれらの交絡効果を避けるために始められたときに含まれていました。 一般に，患者は血管抵抗が上昇した場合にクロニジンで開始された。 被験者は、治療後の血行動態データが利用できなかった場合、他の抗高血圧薬による治療、または研究間隔中の子癇前症または高血圧の危機などの急性高血圧症のために除外された。 “高血圧の危機”は、病院への入院、硫酸マグネシウムによる治療、静脈内液の投与および薬物の積極的な調整を必要とする降圧療法に直面して急速に これらの臨床的介入は、クロニジンの血行力学的効果の解釈を混乱させるであろう。 被験者は、第二の測定に続いて子癇前症の発症のために除外されなかった。

クロニジンによる治療開始直前に血行力学的測定を行った。 治療後の測定は、治療開始後の次の血行力学的評価であった。 ＢＰは、自動カフ（Ａｃｃｕｔｏｒｒ；Ｄａｔａｓｃｏｐｅ，Ｐａｒａｍｕｓ，ＮＪ）を使用して、左横臥位の安静時に測定した。 ストローク量株を用いて測定した以前に検証されるドップラー technique4,5(UltraCOM心拍出量モニターローレンス、医療、Redmond,WA). 平均動脈圧（ＭＡＰ）および総末梢抵抗（ＴＰＲ）を計算した：ＭＡＰ＝（２ＤＢＰ＋ＳＢＰ）／３；ＴＰＲ＝８ ０＊ＭＡＰ／ＣＯ。

個々の被験者および被験者のグループの血行力学的応答をMAP対COのグラフ上にプロットし、tprは血管抵抗の等尺性線で表されます（図1a）。 個々の血行力学的応答は、図1bに記載されているように、（i）↓TPR、（ii）↓CO、および（iii）混合応答の三つのグループのいずれかに分類された.

クレアチニンクリアランスおよびタンパク尿の評価のための時限尿収集は、最初の血行力学的測定およびクロニジン療法の開始の1週間前に自宅<

多項ロジスティック回帰モデルを使用して、特定の母性特性がクロニジンによる治療に対する応答群と関連しているかどうかを判断しました。 母親の特性：年齢、クレアチニンクリアランス、クロニジン投与量、および既存の糖尿病は、モデル内の独立変数（共変量）として入力されました。 血行力学的応答群（↓ＴＰＲ、↓ＣＯ、または混合応答）は従属変数であった。 各母体特性の尤度比を計算し、血行力学的応答群と有意に関連しているものをモデルに含めることを試験した。

多項ロジスティック回帰を使用して、血行力学的応答群と新生児出生体重との間に関連があるかどうかを判断した。 このモデルの独立変数には、妊娠出産年齢、体格指数、慢性高血圧、重度の子癇前症、母体年齢、および人種が含まれていた。 これらの共変量は先験的に選択されました。 新生児の出生体重は100g単位で評価した。

出生体重百分位数は、ワシントン州の規範的データを使用して計算した。治療前および治療後の血行力学的データを比較するために、対のｔ−試験を使用した。 tテスト、γ2、およびフィッシャーの正確なテストは、グループ間の母体の特性と妊娠転帰を比較するために使用されました。 有意な比較は、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ補正で調整した。

結果

クロニジン単独療法で治療された女性が72人確認された。 一つは、急性子癇前症のために除外されました。 五人の被験者は、変化のベクトルを生成することができなかったようなBPまたは他の血行力学的測定にかなりの変化を持たなかった。 これらは、コンプライアンス違反の懸念のためにデータ分析から除外されました。 それらの排除は血行力学的結果に影響しなかった（データは示されていない）。 患者は0.05mg t.i.d.の口頭線量と扱われましたまたは0.1mg t.i.d.一人の患者は0.4mg/24h（測定間の8週）の合計のためのclonidineパッチと扱われました。 クロニジンの開始から治療後の血行力学的測定までの間隔は、1日から12週間の範囲であり、平均して測定間の4週間の間隔であった。

表1は、コホートの人口統計を説明しています。 治療は後期第二学期に開始されました。 アジアの女性はコホートの25％を占めていました。 それは私たちの産科人口（12％）の民族分布から予想される以上のものです。 人口統計学的変数は、応答グループ間で異ならなかった。 ↓CO群の女性は、より高用量のクロニジン（>0.15mg/日）であった。

表1

平均値、中央値、およびパーセンテージで表される患者の人口統計

表1

平均値、中央値、およびパーセンテージで表される患者の人口統計

母体年齢、クレアチニンクリアランス、クロニジン投与量、および既存の糖尿病は、応答群と関連し、でテストされました 回帰モデル。 参照群として↓ＴＰＲ群を用いて多変量解析を行った。 共変量は、最大の一変量効果を持つ変数から開始して段階的にモデルに追加されました。 関連が少なくとも10％変化した場合、共変量はモデルに保持されました。 最終モデルにはクロニジン投与量と母体クレアチニンクリアランスが含まれていた。 これらの母体の特徴と血行力学的応答との間に統計的に有意な関連を示さなかった（表2）。 この研究には、糖尿病の6人の女性が含まれていました。 全女性はクロニジンに対して血管拡張反応を示した。 糖尿病の女性を除いて多変量解析を繰り返した。 結果は変化しなかった（データは示されていない）。

表2

血行力学的応答のタイプに関連する母性特性を同定するための多項回帰モデル

表2

血行力学的応答のタイプに関連する母性特性を同定するための多項回帰モデル

表3は、クロニジンに対する血行力学的応答を説明する。 妊娠高血圧症または子癇前症のいずれも発症しなかった89未経産女性からの規範的データは、比較のために含まれている。7すべてのデータを組み合わせると、MAPの減少は、TPRの減少およびCOの緩やかな上昇に関連していた。 平均血行力学的応答は、図1cに太字のベクターによって記載されています。 しかし、平均ベクトルは、個々の被験者の応答を正確に特徴付けるものではありません。 応答の異質性は、図1cの個々の応答の選択によって記述されています。solidベクターは、研究コホートの約半分で見られた大部分が血管拡張効果（↓TPR）を表しています。 点線のベクターは、コホートの約3分の1に存在していたβ遮断（↓CO）に類似した効果を表す。 各グループはMAPの減少を経験したが、↓TPRグループの応答はより控えめであった。 ↓ＣＯ群は、心拍数（Ｈ Ｒ）の実質的な減少を経験し、それに関連するＣＯの減少およびＴＰＲの非常にわずかな変化を経験した。 前処理の血行力学的プロファイル（例えば、ＭＡＰ、ＣＯ、Ｈ Ｒ、一回拍出量、ＴＰＲ）は、各応答ベクターの同様の開始点によって示されるように応答を予測しなかった。

表3

クロニジン治療前およびクロニジン治療後の母体血行動態

表3

クロニジン治療前およびクロニジン治療後の母体血行動態

表4は、妊娠の転帰を示しています。 予想されるように、多くの女性が任期前に出産し、コホートは子癇前症の高い割合を経験した。 平均出生体重百分位数は、↓CO群（26.1）では↓TPR群（43.6）と比較して低かった、P=0.02。

表4

妊娠成績

表4

妊娠成績

血行力学的応答群は、分娩の妊娠期間、慢性高血圧、母親の年齢、人種、および体格指数を制御する際に出生体重と関連していた（表5）。 出生体重が100g増加した場合、↓CO群は↓TPR群（相対リスク比0.81;95％信頼区間0.66–0.98）と比較して出生体重が高いと関連する可能性が低く、混合群は↓TPR群（相対リスク比0.83;95％信頼区間0.64–1.07）と比較して出生体重が低い傾向を示した。

表5

出生体重に関連する母親の特性を特定するための多項回帰モデル

表5

出生体重に関連する母親の特性を特定するための多項回帰モデル

図2 応答のカテゴリ別に、各被験者のHR（Δ HR）の変化を記述します。 <10パーセンタイルで赤ちゃんを出産した被験者は、開いた円で識別されます。 ↓CO群では、出生体重の9/22（41％）は、↓TPR群の3/34（8.8％）と比較して<10パーセンタイルであった（P=0.008）。 しかし、Δ HR単独ではグループ間で区別されません。 ↓CO群の女性の20/22（91％）はHRの減少を持っていたが、HRの減少を持つ女性の20/41（49％）のみが↓CO群にあった。

議論

クロニジンは、妊娠中の高血圧を治療するために使用された場合、異質な血行力学的効果を有することが判明した。 患者の五十二パーセントは、血管抵抗の一次減少を経験しました。 二十から二パーセントは、β遮断薬で見られるものと同様のCOの減少によって特徴付けられる応答を経験した。 COの減少を特徴とする女性は、出生率百分位数が低く、出生体重<10百分位数の発生率が増加した乳児を出産した。 治療に関連するHRの減少は、COの減少を有する女性の91％を同定したが、この知見は特異的ではなかった。

クロニジンは、α-メチルドパと同様の作用機序を有する中枢作用型アドレナリン作動薬である。 Horvath et al. 二つの薬剤間のBPコントロールの同様の有効性を示唆した小さな、無作為化試験を実施しました。1クロニジンの見かけの経口クリアランスは妊娠中に80％増加するが（440±168ml/分対245±72ml/分）、腎クリアランスは増加しない。8クロニジンの36%だけnonpregnant主題の59%と比較される妊娠の尿で変わらずに排泄されます。8妊娠中のクロニジン代謝の増加のメカニズムはまだ決定されていない。

クロニジンは妊娠した被験者のBPを-9mmhg減少させた。 総体で調べると、BPの減少は、COの適度な代償的増加に関連するTPRの減少によるものであると思われる。 平均血行力学的効果は、個々の被験者における効果を正確に記述しなかった。 三〇から四女性（53％）は、明確な血管拡張反応を持っていた。 二十から二（34％）は、β遮断薬、例えば、アテノロールに匹敵する応答を有していた。9薬物動態応答は、我々が研究した他の血行力学的薬剤よりも不均一であり、より複雑である。9,10,11,12

我々は以前に、妊娠中の高血圧に関連するベースライン血行力学的条件が異なる妊娠転帰と関連していることを報告している。血管抵抗が高い（≧1,150dyne·cm·sec−5）ことを特徴とする高血圧の女性13人は、早期に出産した赤ちゃん（31.7対35.7週、P<0.001）および出生体重百分位数が低い（18.7対38.3、p<0.003）のリスクがある。 このコホートの高いベースラインTPRを考えると、妊娠は胎児の成長の低下のリスクがあった。

小さな無作為化試験では、Butters et al. プラセボと比較して、アテノロール（200mg/日まで）に割り当てられた女性の出生体重の減少を報告した。14妊娠中のBP試験のメタ分析では、von Dadelszen et al. 使用される薬剤または薬剤のクラスとは無関係に、妊娠中のBPの治療に関連する出生体重の適度な減少（145g/10mmHg BPの減少）を報告した。15子癇前症を予防するための高COの早期治療の無作為化試験では、<10パーセンタイルで生まれた胎児の増加なしに出生体重の適度な減少を報告した。特に、私たちの研究で最も小さい赤ちゃんは、正常妊娠の妊娠期間の平均よりも低いCOの減少と関連していました。 高COとアテノロールで治療子癇前症の危険因子を持つ妊婦の報告では、我々は胎児の成長<10パーセンタイルは、胎児の成長制限によって複雑な前の妊娠、正常な妊娠中の妊娠期間の平均を下回ったCO、および1,150dyne·cm·sec-5を超えて上昇した血管抵抗と関連していたことがわかった（ref。 13). 要約すると、ベースラインの血行力学的状態および抗高血圧療法に対する血行力学的応答は、胎児の成長に影響を与えるようである。

この報告では、クロニジンで治療された女性は異質な反応を経験した。 ↓CO群の女性は、↓TPR群と比較して、出生体重百分位数が低い（26.1対43.6、P=0.02）乳児を出産した。 ↓CO群に生まれた乳児の四十一パーセントは、↓TPR群の8.8％と比較して<10百分位であった（P=0.008）。 胎児の成長に対する差動効果は、薬物の差動血行力学的効果に起因する可能性がある。 あるいは、異なる応答に本質的に関連する未知の要因が、観察された成長への影響の原因である可能性がある。

コホートで評価した母体特性のほとんどは、血行力学的応答群とは関連していなかった。 クロニジンの高用量は↓Ｃ Ｏ群でより一般的に起こった。 母体血しょうクロニジン濃度が高いことは，応答群のタイプの決定因子である可能性があった。 我々は、この仮説を評価するために、このコホートで血清クロニジンレベルを持っていません。

クロニジンは、おそらく中央アドレナリン作動性出力の減少を通じて、レニン分泌を減少させる。 妊娠は高いレニン活性の状態である。 高血圧性妊娠におけるレニン活性は、より異質である。 高血圧に合併した妊娠中のレニン活性の個々の変動は、我々が観察したクロニジンに対する不均一な血行力学的応答に部分的に関与している可能性があ この仮説を検証するためのレニン活性に関するデータはありません。

クロニジンによる治療に対する不均一な応答は、胎児の成長への影響と関連していると思われる。 ↓CO群は、COが正常な妊娠を有する女性の妊娠期間の平均値を下回って減少したときに、アテノロールによる治療の文脈で我々が持っている観察と一致 アテノロールとは異なる作用機序を有するクロニジンと同様の胎児成長所見は，この効果が母体血行動態に対する共通の効果によるものであることを示唆した。 この時点で、メカニズムに関するこれらの観察は投機的である。 血行力学的応答群に基づくクロニジンによる治療後の治療を調整することによって胎児の成長が積極的に影響を受ける可能性があることを示唆した。

予想されるように、HRの減少は、Δ HR<0を有する20/22人の女性（91％）を有する↓CO群を特徴とした。 全コホートでΔ HR<0が<10パーセンタイルで生まれた12/14の乳児を特定しました。<10パーセンタイルで生まれた12/14の乳児を特定しました。<10パーセンタイルで生まれた12/14の乳児を特定しました。<10パーセンタイルで生まれた12/14の乳児を特定しました。<10パーセンタイルで生まれた しかし、コホート全体の41/64女性（64％）はΔ HR<0であった。 HRの減少は、応答群および小さな赤ちゃんの予測に敏感であったが、それは非常に特異的ではなかった。

我々のようなシステムでは、COを非侵襲的に測定することができ、日常的に測定することができ、観察された応答に基づいて治療を調整することがで クロニジンの用量は、>0.15mg/24hおよびヒドララジンのような直接血管拡張剤を添加して血管抵抗を低下させ、COを増加させると減少させることがで 母体血行動態の利益なしに治療する場合、最適な治療を達成することはより困難であるが、我々の知見からいくつかの方向性を提供することができる。 まず、クロニジンの用量を0.15mg/日に制限し、BPのさらなる減少が必要なときにヒドララジンのような第二の薬剤を加えることによって、↓CO効果の可 第二に、クロニジンでHRの減少が観察された場合、ヒドララジンのような血管拡張剤の添加を再び考慮する必要がある。 この戦略は再び↓CO応答の可能性を減少させるが、治療が変更された女性の33％は↓CO応答を避けるために追加の薬剤を必要としていない可能性があ BPが過度に減少しなかった場合、この戦略は悪影響を及ぼす可能性は低いであろう。

私たちの研究は、クロニジンで治療された女性の血行力学的データの遡及的評価であることによって制限されています。 測定間の間隔は標準化されていなかったが、平均して4週間離れていた。 妊娠の血行力学的変化は、研究された間隔にわたって控えめであるが（図1a）、クロニジンに起因する効果のいくつかは、妊娠による変化によるものであ 一方，評価間の長い間隔は，定常状態または慢性治療に関連する血行動態の代償的変化の平衡化を可能にした。 我々は、治療の遵守の直接的な尺度を持っていませんでした。 違反の疑いのために五人の被験者を除外した。 また、少数の妊婦にクロニジンへの無視できる応答があるかもしれません。 私たちの研究は、応答に関連する可能性のある人口統計学的変数を排除するのに十分な力を与えられていない可能性があります。

私達はclonidineが妊娠の高血圧の管理の貴重な用具であることを信じます。 クロニジンの独特な行為のメカニズムは厳しく、抵抗力がある慢性の高血圧の女性のBPの制御で重要かもしれません。 個別化された血行力学的効果は、ＣＯの非侵襲的測定を用いて直接的な方法で達成することができるが、これらはまだ日常的に利用可能ではない。 しかし、単一の薬剤としてのクロニジンの総用量を制限し、HR応答を監視することによって、血行力学的測定なしに胎児の成長の可能性を最適化する

謝辞

この研究は、ユーニス-ケネディ-シュライバー国立小児健康と人間開発研究所の賞番号U10HD047892によって支持されました。 コンテンツは著者の責任のみであり、必ずしもユーニス-ケネディ-シュライバー国立児童保健人間開発研究所または国立衛生研究所の公式見解を表すものではありません。)

開示

著者らは利益相反を宣言しなかった。