小児および成人発症狼瘡：類似点と相違点の更新

疫学&SLEの臨床的特徴

疫学データ

cSLEに関する公開された研究からのデータを比較する際の主な困難の一つは、”子供”の定義についての合意の欠如であり、”小児”としての包含のためにカットオフされている。-発症例’14と20歳の間で変化します。 ＳＬＥにおける疾患発現は環境要因の影響を受け，人種と民族の間で異なるため，比較を試みる際には，同様のバックラウンドからのｓｌｅを有する成人と小児のコホートを使用することも重要である。 さらに、若年性SLE患者は常に成人診療所に紹介されるため、年齢が一定の制限を超えると異なる医師によって治療され、長期的な研究への登録が問題になるか、または参加する研究を混乱させる可能性があります。 これらの制限にもかかわらず、成人発症疾患と小児発症疾患の疫学的違いに関するいくつかの結論を安全に引き出すことができる。 既に述べたように、SLEを有する個体の約15％において、この疾患は16歳前に始まる。 ループスの診断は、10歳前には珍しいです。 小児におけるSLEの診断年齢の中央値は12.1歳であり、研究に応じて女性と男性の比率は2.3：1から9：1の範囲である。 いくつかのシリーズでは、12歳前に狼瘡を呈する子供の女性と男性の比率は3-5です:1、peri-かpostpubertal年齢に示す狼瘡のためのこの比率がおよそ5-7:1である一方、大人で見られるとおよそ同じ比率。 小児期発症SLEの発生率および重症度は、異なる民族グループ間で異なる。 白人では、19歳前のループス発症の発生率は6〜18の間です。アフリカ系アメリカ人の祖先の小児科の人口のに対し100,000人ごとの9つのケース、それは大人手始めの病気と対等なループスの発生の競争の顕著な影響を強調する30人ごとの100,000人のケースに達する(病気の有病率の三倍の増加まで非白人で観察される)。 若い年齢、男性の性別、非白人のレース、低い社会経済的地位、腎炎およびCNS疾患は、重度のループスの危険因子であると考えられている;しかし、小児または成

臨床症状

一般的な特徴小児および成人発症疾患の臨床的特徴を比較すると、類似点と重要な違いが明らかになります。 一般に、ループスの子供は大人SLEの患者より厳しく、より積極的な病気がありがちで幼年期手始めSLEは頻繁に腎臓およびneuropsychiatric(NP)の病気を含む主要な器官系 一般的な臨床的特徴の中で、原因不明の発熱、倦怠感および体重減少などの憲法上の症状は、症例の40-90％に存在し、SLEを有する小児および青年において最も これらの症状は、特に原因不明の貧血および/または血小板減少症の文脈において、この年齢層の狼瘡の徹底的な調査を促すはずである。 関節炎（60-70％）および発疹（40-60％）も小児発症SLEの一般的な臨床的特徴であるが、それらの有病率は成人病（それぞれ80-95および60-80％）よりも低い。 レイノーの現象は、小児ループス患者ではあまり一般的ではなく、症例の10-20％で起こる。 逆に、無血管壊死は、ループスを有する成人よりも小児においてより一般的である（小児ループス症例の10-15％）。 表2は、成人および小児集団における狼瘡の主な臨床的特徴をまとめたものである。

腎疾患腎炎は、小児発症SLE患者の60-80％における主要な疾患症状であり、この集団内の予後および死亡率の最も重要な決定要因を表す。 積極的な腎臓病のより高い頻度、およびこうしてステロイドおよび免疫抑制薬剤のためのより高い条件は、大人の同等と比較されるループスの子供間で報告されました。 この目的のために、小児発症狼瘡における腎疾患の78％の発生率は、成人における52％の発生率と比較して（p<0.001)、より高い調整された平均腎全身性エリテマトーデス活性指数(SLEDAI)とループスを持つ小児内の免疫抑制薬とステロイドの使用の増加と、Brunnerらによって報告された67小児と131成人患者のコホートで3.5年間追跡された。 同様に、成人発症795例と小児発症狼瘡90例を含む最大の公表コホートでは、それぞれ16年と13年のフォローアップで、小児の56％対成人の37％が腎疾患を発症した（p<0.001）。 この研究では、疾患活動性のすべての尺度で活動性疾患を示す子供の可能性が増加したことが報告されています（13対8％、p<0.001）。 疾患活性は、全身性ループス活性アンケート（SLAQ）を使用して、医療アウトカム研究ショートフォーム（PCS）-12によって測定されました。 小児期発症患者の透析の有病率が成人患者と比較して高かったことも報告された（19対5.7％；p<0.001）。

成人と同様に、びまん性増殖性糸球体腎炎が小児で最も頻繁な異常である（症例の40-75％に存在する）。 蛋白尿（60-70％）は、腎疾患の最も一般的な症状であり、次いで顕微鏡血尿（40-50％）、高血圧（25％）および腎機能の低下が続く。 陰性予後の最も広く文書化された予測因子は、腎瘢痕化/慢性度の増加、提示時の腎機能障害、高血圧、びまん性増殖性ループス腎炎およびネフローゼ範囲タンパク尿であり、これらは成人および小児ループス集団に適用される。 重要なことに、開発途上国で実施された研究では、先進国と比較して小児ループス腎炎の生存率が悪化していることが報告されています。 より積極的な経過を示しているにもかかわらず、小児ループス腎炎は、民族性、患者の選択および提示時の腎疾患の重症度に応じて、成人発症疾患（それぞれ45-95対70-95％）と比較してわずかに5年生存率が低下しているだけであり、両集団間の腎生存率を直接比較する研究がないことによる不一致である可能性がある（表3）。

皮膚粘膜症状ループスの小児では、皮膚粘膜症状も一般的である。 発疹（40-60％）、光感受性（35-50％）、口腔潰瘍（20-30％）は小児と成人で同様に頻繁に見られるが、脱毛症は小児よりも成人でより一般的である傾向がある（それぞれ20-55対<30％）。 硬口蓋の血管炎の関与は、小児狼瘡のmalar発疹を伴うことがあり、これはしばしば診断が疑わしいときに狼瘡を診断するための確認徴候として使用さ 円板状ループスは小児期には珍しく、円板状エリテマトーデスと呼ばれるほとんどの小児は、適切に質問されたときに全身性疾患症状を有することが見出される。 円板状狼瘡を有する小児の約25％が全身性疾患に進行する。 観察された円板状から全身性疾患への成人移行率は、約６％であることが報告されている。

心肺症状肺の関与は、疾患経過中のある時点ですべての患者の半分に影響を及ぼし、患者の4-15％における提示症状のスペクトルの一部である。 注目すべきは、いくつかの研究によると、成人狼瘡患者の90％およびSLEを有する小児の40％までが無症状の肺異常を発症する可能性があることである。 呼吸困難を引き起こす胸膜炎は両方のグループ（大人の35-50%対子供の15-40%）の共通の明示であり、両側の小さいから適当なサイズの胸水はこの設定（大人の35% 実質肺疾患の臨床スペクトルは広く、間質性肺疾患（ILD）、びまん性肺胞出血（DAH）、急性ループス肺炎（ALP）および急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を含むことができる。 60ノルウェーの小児ループス患者のコホートでは11年間研究し、異常な肺機能検査（PFTs）の37％の有病率とildの証拠なしで異常な高解像度コンピュータ断層撮影所見の8％の有病率があった、小児ループスの実質的な実質変化への無症候性機能および/またはイメージング異常の低い移行を意味する。 157人の小児ループス患者の別のコホートでは、台北で20年間続いた肺疾患の全体的な有病率は57％であり、肺感染を必要とする入院が最も一般的な肺異常（症例の46％）であり、特に免疫調節および/または高用量ステロイド治療の設定において、呼吸器症状を発症するループス患者における感染の迅速な同定および治療の重要性を示している。 同じ調査は狼瘡のpneumonitisの14%の全面的な有病率、肺の出血の10%の有病率およびILDの4%の有病率を報告しました。 診断時の抗ｄｓｄｎａ抗体陽性は肺合併症と関連していた。 肺機能障害の制限的なパターンは、特徴的に減少した拡散能力を有し、必ずしも症状または他の疾患症状と相関しないが、SLEの成人および小児の両方で最も一般的な肺機能検査異常である。 ループス患者における肺動脈性高血圧（PAH）の有病率はほとんど不明であるが、最も一般的にレイノー現象と関連している成人患者では約6〜15％に報告されている。 CsleにおけるPAHの有病率に対処する研究は非常に少なく、経胸腔心エコー検査を用いて4-8％を近似すると報告されている。

心膜炎、心筋炎および軽度の弁機能障害は、両方の集団において様々に症候性である。 小児の10-15％および成人の20-25％の合計は、臨床的に明らかな心筋炎または心膜炎を発症する。 心タンポナーデは非常にまれな合併症である（両方の集団で〜2.5％）。 弁膜異常、不整脈/伝導欠損および心臓肥大は珍しいことではない。 注目すべきは、早期アテローム性動脈硬化症は、成人狼瘡患者における罹患率および死亡率の主要な原因であり、心血管疾患（CVD）のFraminghamベースの計算されたリスクスコアは、SLE患者におけるCVDの実際のリスクを過小評価していることである。 これを支持して、遡及的研究では、Esdaile et al. すべての従来の危険率のための訂正の後でさえも、SLEの患者に性および年齢一致させた同等と比較される冠状動脈疾患(CAD)の10倍のより高い危険およ Rahman et al. CVDを発症したSLE患者は、CVDを発症したSLEを発症しなかった同年齢の患者よりも、伝統的な危険因子が少なく、重篤ではないことが分かった。 Gazarianらの研究によると、小児狼瘡患者は、無症候性心筋虚血（16％）の顕著に高い有病率を示す。 若年性ループスにおける心肺疾患の発生率を記述し評価するために設計された157人の患者の一つの研究では、確立されたCADの発生率は約4％であると報告されたが、心房/心室肥大およびうっ血性心不全はそれぞれ患者の11.5および7.5％に存在した。 小児狼瘡患者137人のコホートでは、脂質異常の有病率は100％であり、高用量のステロイドを必要とする高い疾患活動性を有する患者では低密度コレステロール値の増加が明らかであり、異常なトリグリセリド値は主にネフローゼ性範囲タンパク尿に関連している。 動脈性高血圧、高インスリン血症、ホモシステインレベルの上昇、コルチコステロイドの長期暴露、過度の炎症などの伝統的な危険因子の累積効果が、ループス患者のCVD負担の増加に関与しているかどうかは不明である。 成人および小児の年齢層には異なる要因が適用される可能性があります。 両群における一次予防のためのスタチンの役割が検討されている。

精神神経性狼瘡SLEにおけるNP関与の有病率は、診断基準および患者の選択に応じて15-90％であり、臨床症状は軽度の認知障害から精神病、脳卒中、発作などの重度の神経学的および精神医学的特徴まで変化する。 NPの関与は、小児狼瘡集団（死亡率は約25％）内で死亡の第3の最も一般的な原因であることが報告されており、成人狼瘡集団（10-25％）と比較して小児狼瘡患者（20-45％）の間でより一般的である。 NPのでき事は通常病気の手始めの1年以内に発生します;但し、ループスの子供の30%は神経学的な病気を後で開発します。 視覚幻覚を伴う精神病は、小児集団（12-40％）におけるNP-SLE関与の特徴であり、発作（20％）および抗リン脂質抗体関連の片側性舞踏病が最も一般的な神経学的徴候 認知機能障害および気分障害もまた、NP小児発症SLEにおいて比較的一般的である。 頭痛は頻繁であるが（症例の50-75％）、真の”ループス頭痛”、すなわちSLEの頭蓋内病理に関連する頭痛の有病率は、ほとんど不明のままである。 重要なことに、MRIスキャンは精神病の子供の症例の最大50％で正常であり、脳波検査は発作の存在下でのみ有用である。 自己抗体プロファイルは、小児患者におけるNPの関与を評価するのに役立つツールかもしれない。 抗リン脂質抗体は頭痛、脳血管障害および横断性脊髄炎と関連しており、抗カルジオリピン抗体はCNS血管炎、認知障害および精神病と関連している。 抗リボソームP抗体は、CNS疾患、特にうつ病および精神病の代理マーカーとして提案されているが、それらは特異性を欠いている可能性がある。 これらの抗体の有病率は大人シリーズで文書化されていたものよりも高いかもしれないが、成人の研究で文書化されている発作と抗リン脂質抗体の関連は、一般的に、小児集団には適用されません。

American College of Rheumatology（ACR）症例定義を用いた成人を対象とした研究では、広範囲の頭痛（39–61％）、発作（8-18％）、脳血管疾患（2-8％）、頭蓋神経障害（1.5-2％）がNPループスの最も一般的な所見であるとまとめて報告されている。 気分障害および認知機能障害の有病率の範囲は、それぞれ12-75％および5-40％であり（おそらくその評価の方法論的違いによる）、したがって、それらの正確な有病率に関して正確な結論を引き出すことはできない。 脳梁および脳容積の減少は、疾患期間および認知障害と相関しているのに対し、皮質下および/またはperivetricular白質に集中した高信号の小さな病巣は、脳MRIス さらに最近では、磁気合理分光法（MRS）は、従来のMRIで正常に見える白および灰白質でも、神経代謝異常を明らかにしており、これらは、活性NP-SLEの非存在下でも、認知障害と相関する可能性がある。 一方，単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）スキャンは，成人およびｓｌｅを有する小児における活性Ｎ ｐ疾患を評価する上で有用なイメージングモダリティであることが証明された。

血液学的異常&抗リン脂質症候群自己免疫性血小板減少症は、狼瘡を有する成人および小児の15％に存在する。 特発性血小板減少性紫斑病（ITP）および陽性抗核抗体（ANAs）を有する小児の20〜30％が最終的に狼瘡を発症すると推定されている。 しかし、貧血、通常慢性疾患の貧血、および白血球減少症（特にリンパ球減少症）は、すべての年齢層でより一般的であるが、好中球減少症はより頻度が低い。

プライマリ抗リン脂質症候群（APS）は、小児APSの長期的な転帰に関する非常に限られたデータがあるが、成人（8年間フォローアップされた128人の一連の患者で9％の進行率）でループスに進行することはめったにない。 病原性抗リン脂質抗体と臨床症状の関連は、原発性APSを有する成人患者で最も明確であるが、それらの患者と根底にあるSLEを有する患者との間の臨床 成人におけるAPSの最も顕著な臨床的特徴には、静脈血栓症（29-55％）、肺塞栓症（15-30％）、および脳に影響を及ぼす動脈血栓症（動脈血栓症の50％）、冠状動脈（動脈事象の27％）、または鎖骨下、腎、ペダル、脾臓および眼動脈などの他のまれに影響を受けない血管床が含まれる。 胎児期（妊娠10週以上）の妊娠喪失は、APSの女性でも頻繁に発生します。 小児におけるAPSの異型症状には、主に免疫学的血小板減少症および貧血、再発性静脈（60％）および動脈（30％）血栓症およびCNS症状（16％）、主に脳卒中および舞踏病が含 大人と対等、二次APSの子供はまた静脈の(幹線)血栓症、皮膚病およびnerurological複雑化を開発するより高い可能性を表わします。 Livedo reticularis、心臓弁疾患および肺高血圧症は、APSを有する成人よりも小児ではあまり一般的ではない。 二次APSを有する小児患者は、一次APSを有する小児と比較して、皮膚および血液学的症状に関連する静脈対動脈血栓事象の頻度が高い傾向がある。 SLEの大人の複数の調査は不可逆器官の損傷および死、小児科のループスの人口でまだ確認されていない発見の重要な予言者としてAPSの存在を識別し

珍しいプレゼンテーション小児ループス患者では、腸血管炎や膵炎を伴う胃腸イベントなど、SLEのより珍しい症状の高い有病率が記載されています。 生検で確認された平滑筋抗体陽性自己免疫性肝疾患の有病率の増加が報告されており、若年性狼瘡患者の9.8％において成人の1.3％と比較して疾患発症 興味深いことに、すべての子供は自己免疫性肝炎と一致する組織学的変化を示したが、成人の間では、可変自己抗体プロファイルが文書化され、一人の患者は原発性胆汁性肝硬変の組織学的証拠を示した。

疾患活動性、疾患重症度の評価&小児期における累積疾患損傷-&成人発症SLEループスで死亡する患者が少なく、全体的な平均余命が増加しています。 5年生存率は、小児期および成人SLEの両方で90％に増加しており、異なる研究における民族グループまたは社会経済的差異を可能にしています。 この事実、および利用可能な新たな治療選択肢の出現および拡大は、疾患の活動および重症度の測定がますます重要になっていることを意味する。 さらに、客観的な指標を使用して累積的な疾患損傷を計算したり、治療合併症を特定したりすることは、研究や異なるセンターで罹患率を評価するため この目的のために、疾患活動性、重症度および損傷の標準化された尺度が確立され、成人および小児集団の両方について検証されている。

SLEDAI、British Islet Lupus Assessment Group Index（BILAG）、European Consensus Lupus Activity Measure（ECLAM）、および全身性Lupus Activity Measure（SLAM）指数は、SLE成人の疾患活動性を評価するための最も広く受け入れられている指標です。 Brunnerらが実施した研究では、35小児発症狼瘡患者を4年間追跡し、SLEDAI、BILAGおよびSLAM疾患活性指数をその信頼性、妥当性および応答性（すなわち、変化に対する感受性） 著者らは、疾患活動性の三つの尺度はすべて、小児の臨床変化に非常に敏感であり、全体的な優位性を示すものはないと結論づけた。 最近では、小児リウマチ学国際試験機関（PRINTO）のメンバーは、SLEを有する小児のための治療法の試験で使用するための一連の応答基準を概説した。 基準の最終的なコアセットは、疾患活性の医師のグローバル評価、グローバル疾患活性測定、24時間タンパク尿、患者の全体的な幸福の親のグローバル評価、およ 残念ながら、このグループにはBILAGシステムの分析は含まれていませんでした。 私たちの経験では、活動を測定し、八つの異なるシステムまたは臓器を区別し、部分的な改善または悪化を文書化するBILAG活動指数は、臨床的決定を導く これは、グローバルスコアがしないような方法で変化をキャプチャします。 したがって、グローバルスコアは非常に”黒または白”です;例えば、患者が関節炎を持っている場合、彼らは関係なく、問題が良くなっているか悪化しているかどうかのポイントの同じ数を取得します。 BILAGは重要な部分的な改善か悪化の間で区別する。

全身性狼瘡国際共同診療所（SLICC）/ACR損傷指数（SDI）は、12の臓器および臓器系の損傷を0から47のスコアで記録し、損傷として承認されるためには、最低6ヶ月間持続的に存在しなければならない。 成人SLE個体群における永久的な損傷を評価するための有効で信頼性の高い手段であることが示されている。 重要なことに、腎臓および肺のスコアは、有害な転帰の予測因子であることが示されている。 Rahman et al. 診断後1年のSDIスコアによって測定された早期損傷は、230人の患者を10年以上追跡した前向き研究で死亡率の増加と関連していたことが示された（初期SDI損傷を有する患者の25％が10年以内に死亡したのに対し、初期SDI損傷を受けていない患者の7.3％;p=0.0002）。 Stoll et al.によって示されるように、経時的な総疾患活性は、総損傷の発症に最も高い影響を有する。 133人の成人狼瘡患者の縦断的研究では、4.6年間前向きに追跡された。 成人研究と同様に、小児研究では、経時的な累積疾患活性と損傷との間の関係が明らかになり、小児発症SLEに対するSDIスコアの使用の妥当性が確認され しかし、他の場所で議論されているように、SDIは子供に特有の特定の問題（例えば、成長の遅れ）を捕捉しない。 さらに、小児期の損傷の評価は、（早期の）無血管壊死または骨粗鬆症の場合のように、成人よりも回復して再生する能力によってもより困難になる可能性があり、いずれも疾患のより良い制御および正常な成長プロセスの回復が達成されると可逆的になる可能性がある。 これらの要因を考慮して、成長障害や思春期の遅延などの追加基準を含むSDIの修正バージョンが提案されていますが、さらなる検証と改善が必要です。

小児対成人発症狼瘡の免疫学的プロファイル

小児または成人におけるSLEの検査上の特徴は、異なる年齢の疾患を一意に区別しない。 成人および小児の両方において、診断は、高ガンマグロブリン血症、貧血、白血球減少症、血小板減少症、低アルブミン血症、赤血球沈降速度の増加および

ほとんどの研究では、成人と小児発症の狼瘡患者の間でANAの有病率に差はないことが示されている。 我々は、SLEの小児における抗dsDNA抗体の高い有病率を文書化した（85対54％;p<0.001）、しかし、直接SLEの成人と小児の血清学的プロファイルを比較するいくつかの他の研究では確認されていない発見。 以前にSLE関連精神病とうつ病に関与しているリボソームPタンパク質に対する抗体は、成人発症疾患（12-15対40％）と比較して小児発症でより一般的であることが示されている。 抗ニューロン抗体、抗リン脂質抗体および抗Ｓｍ抗体はまた、小児発症ＳＬＥにおいてより頻繁に発生する可能性がある。 低いC3レベルはまた幼年期手始めの狼瘡でより流行するようです。

興味深いことに、トロントで実施された最近のクラスター自己抗体分析研究では、非白人集団内で抗U1RNPおよび抗Sm抗体の有病率が増加したことが報告されている。 同じ研究では、自己抗体の三つのクラスター（抗dsDNA、抗dsDNA+抗クロマチン+抗リボソームP+抗U1RNP+抗Sm+抗Ro+抗Laおよび抗dsDNA+抗RNP+抗Sm）が、異なる臨床経過（主要な臓器関与のない軽度の疾患、腎炎/漿膜炎/溶血性貧血の頻度の高い疾患、およびNP疾患/腎炎）に関連することが同定された。