小児科におけるFrontiers

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はじめに

家族性または遺伝性心臓不整脈は、不整脈の有意な割合を占め、また突然の心臓死（SCD）にも原因となる（1、2）。 最後の二十年の間に、科学者および臨床医は生来の家族性不整脈（1-8）の複雑で、複雑なメカニズムを解明するための巨大な努力を提供しました。 不整脈発生のメカニズムを理解するためには、心臓の細胞構造とその電気生理学的性質の基礎を知る必要があります。 心筋細胞は心臓の主要な機能細胞であり、インパルスが迅速かつ均一に伝播するようにそれらは広範囲に結合されている。 心筋細胞はインターカレートディスクと呼ばれる特殊な境界によって互いに分離され、ギャップ接合タンパク質、心臓デスモソーム、イオンチャネルはインターカレートディスクに位置する(9)。 ギャップ接合は、小分子の細胞間交換を可能にし、また、一つの細胞からその隣接する細胞に興奮電流を流すことを可能にする密に充填されたコネク Desmosomesはadherensの接続点と共に個々の心筋細胞の機械付属品に責任があります。 挿入されたディスク内のこれらの成分はすべて順番に分離され、各成分はその独特の機能を発揮する;1つの成分の破壊は他の成分の機能に影響し、心臓が不整脈を発症する素因となる(9-11)。 心臓イオンチャネルは、心臓リズムの生成と伝播のために不可欠な、細胞膜全体のイオン電流の電圧ゲートと複雑に調整された内側と外側の動きを提 ＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ），ｑｔ短縮症候群（ＳＱＴＳ），副鼻腔症候群（ｓｓｓ），心臓伝導欠損症（ＣＣＤ），Ｂｒｓ，カテコールアミン作動性多型心室頻拍（ＣＰＶＴ），早期再分極症候群（Γ），家族性心房細動（Ａ Ｆ）は現在知られている心臓チャネロパチーであり，心臓リズムの生成と伝播に関連する遺伝子の単一または複数の欠損のために起こる可能性がある。

このレビューでは、LQTSリンク不整脈、その病態生理および現在利用可能な臨床管理についてのみ説明します。 我々は、サウジアラビア（1、12-14）の家族性不整脈における遺伝病理の解明に先駆的になっている、我々はまだサウジアラビアで心原性調査を行っている、このレビューの終わりに、我々は失神とSCDの歴史を持ついくつかのサウジアラビアの家族から得られた遺伝的および臨床所見について現在利用可能な知識を議論します。 また、リヤドのKing Faisal Specialist Hospital and Research Centreのチームからlqtsに関する最近公開されたデータを追加します（15）。

QT延長症候群

先天性LQTSは、心電図（ECG）上のQT間隔の延長によって定義される遺伝性疾患である。 すべての形態のLQTを有する患者は、心室頻脈性不整脈、再発性失神を引き起こすtorsades de pointes（TdP）、またはSCDの素因がある。 多くの場合、失神または突然死が最初で唯一の症状である可能性があります。 LQTSは、世界中の推定1で2,000人に影響を与えます（16）。 ＬＱＴＳの特徴は、ＥＣＧ上のＱＴ間隔の延長（心拍数、すなわちＱｔｃに対して補正される）である。 QTcの正常値は、男性では440ms、女性では450msである。 子供では、年齢と性別に依存する値が関連しています。 LQTS診断のための最近のコンセンサス勧告は次のとおりです(17, 18):

1. LQTSが診断される：

a.LQTSリスクスコア≥3.5の存在下でQT延長の二次的原因がない場合および/または

b.LQTS遺伝子のいずれかまたは

c. Bazettの式（QTc）を使用して心拍数を補正したQT間隔の存在下で、反復した500リード心電図において、QT延長の二次的原因がない場合には、qt延長の二次的原因が

2. LQTSは、QT延長の二次的原因がない場合および病原性変異がない場合に、原因不明の失神を有する患者において、480および499msの間のQTcの存在下で12リード

qtc期間が500ms以上の患者は、QTc期間<500msの患者と比較して、出生から20歳までの患者（19）と比較して、最初の失神を経験する累積確率が有意に高かった。 しかし、2、3、および4失神エピソードを経験した患者は、その後の失神エピソードのリスクは、狭いまたは長期のQTc期間（持っていた患者の間で事実上同一 LQTSの分子基盤は不均一であり、現在までに、13の異なる遺伝子の変異がLQTSの原因であると記載されている（1-8、19、20）。 遺伝的欠陥は、通常、これらの13の遺伝子（1-8、19、20）のいずれかでLQTS患者の70％に見られます。 現在知られている１ ３種類のＬＱＴの中で、最も一般的なものは、それぞれ心臓イオンチャネル遺伝子、ＫＣＮＱ１、ＫＣＮＨ２、およびＳＣＮ５Ａの欠損に起因するＬＱＴＳ１、ＬＱＴＳ２、およ すべてのLQTS原因突然変異の90％は、これらの3つの遺伝子に見られます（1-8、19、20）。 残りの１ ０個の遺伝子の突然変異はまれであり、現在知られている全てのＬＱＴＳ突然変異のわずか１ ０％を構成する。

QT延長症候群は通常常染色体優性疾患ですが、lqts患者の5〜10％で単一遺伝子または異なる遺伝子に複数の変異が見られることがあります（21、22）。 複数の変異を有する患者は、単一の変異を有する患者と比較してより長いQTcを示すことができ、そのような患者は、生命を脅かす心臓事象のための3.5倍(21, 22)

KCNQ1遺伝子の変異は、すべてのLQTSの中で最も一般的な形態であり、LQTS1型（LQTS1）と呼ばれる。 すべてのLQTS原因突然変異の50％がKCNQ1遺伝子に見出される（20）。 Kvlqt1(Kv7.1とも呼ばれる)は、KCNQ1遺伝子によって作られたタンパク質であり、細胞内の小胞体に四量体を形成し、kcne1によってコードされるタンパク質ミンクと推定上共集合し、心筋細胞の原形質膜に輸送され、そこで心臓組織の活動電位の再分極を促進するゆっくりと活性化する電流を媒介し、この電流はIKsとして知られています(図1)。 LQTS1原因KCNQ1変異は、主にミスセンス変異であり、まれに、彼らはC末端領域（におけるフレームシフト変異である可能性があります23）。 KCNQ1変異キャリアにおける心臓不整脈は、アドレナリン作動性ドライブ、例えば、感情的ストレス、身体運動、ダイビング、水泳（24-26）によってトリガされます。 Kvlqt1の膜貫通ドメインに変異を有する患者は、LQTS関連の心臓イベントのリスクが高く、交感神経刺激に対する感受性が高い（26、27）。 ミスセンス変異を有する患者は、非センスまたは切り捨て変異を有する患者と比較してリスクが高い（27、28）。 KCNQ1遺伝子における3′-UTRの変化はまた、おそらく遺伝子の発現に影響を与えることによって、不整脈感受性に有意に影響を与える（29）。 KCNQ1突然変異による不整脈の患者はβ遮断薬にかなりよく答えますが、何人かの患者はまだこの薬物に対してより少なく敏感また更に抵抗力があ 最近の記事では、Barsheshet et al. (30)は、Kvlqt1の細胞質ループ（cループ）領域の外側に変異を有する患者は、β遮断薬に応答性が低いと主張した。

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図1. 心室活動電位に寄与するイオン電流（A）および心筋細胞の模式図（のみ）遺伝性不整脈症候群（B）の病因に関与するタンパク質を表示する。 (A)では、活動電位はECGの間の行為のおおよその時間と一直線に並ぶ。 (B)では、qt延長症候群4型に関与するアダプタータンパク質であるankyrin-Bは描かれていない。

kcnq1遺伝子におけるホモ接合または複合ヘテロ接合変異は、劣性型のJervell and Lange-Nielsen症候群（JLNS）、タイプ1（31）を引き起こす可能性があります。 JLNS患者は、重度の心臓不整脈および難聴にも罹患している（31、32）。 JLNに起因するKCNQ1変異を有する患者は、通常、機能的なIkを有さない（28、31-33）。 KCNQ1にホモ接合性または複合ヘテロ接合性変異を有するにもかかわらず、一部の患者は難聴を有さない可能性があり、そのような症例は常染色体劣性LQTS1と呼ばれる(13,32)。 これらの患者では、少量の機能的IKs電流（全IKsの<10％）が依然として存在し、聴覚機能を維持する可能性がありますが、jlns患者（13、32）と同様に心臓リズム欠損

LQTS2

このタイプのLQTSはLQTS1と同様に流行しており、検出可能な変異を有するLQTS患者の35〜40％を占めています(1, 20, 24, 25). KCNH2は、急速に活性化遅延整流器K+電流（IKr）のαサブユニットであるHERGタンパク質（Kv11.1）をコードしています。 Kv11.1チャネル機能を低下させるこの遺伝子の病原性変異は、QT間隔の持続時間を延長し（図1）、LQTS2に起因する。 LQTS2における失神発作の二十から九パーセントは、休息/睡眠中に発生し、失神発作のわずか13％が運動中に発生することが報告された（25、34）。 突然の驚くべきノイズは、例えば、目覚まし時計リング、ドアベル、電話リングは、典型的には、これらの患者（におけるsyncopal攻撃をトリガ24、34）。 Kv11.1（KCNH2遺伝子によってコードされる）の孔形成領域に変異を有する患者は、非孔領域変異を有する患者と比較して不整脈関連心臓事象のリスクが高 新生児では、2:1房室（AV）ブロックが優先的にKCNH2変異（と関連付けられている36）。 LQTSによって複雑な完全なAVブロックはまた、KCNH2遺伝子（の変異を有する成人患者の17％で発見された37）。 KCNH2のホモ接合変異はまれであり、存在する場合、患者は2と、LQTSの重篤な形態に苦しみます:1AVブロックと重度の心室性不整脈,子宮内の段階の間だけでなく、出生後(11,38-40). LQTS2病理に記載されている多数の変異に加えて、KCNH2遺伝子の一般的な多型変異体はまた、疾患の重症度を調節することができる。 興味深い例は、KCNH2におけるK897T多型（SNP）であり、これは一般集団の33％に存在する（41）。 Ｋ８ ９ ７Ｔは、ＫＣＮＨ２突然変異の病原性を悪化させることが報告された（４ ２、４ ３）。

LQTS3

Nav1.図5は、電圧依存性心臓Na+チャネルの細孔形成αサブユニットであり、SCN5A遺伝子によってコードされる積分膜タンパク質であり、心臓活動電位の開始 心臓Ｎ Ａ＋チャネルは、細孔形成α−サブユニット（ＳＣＮ５Ａによってコードされる）および１つまたは複数の補助β−サブユニットから構成される。

lqts3は、αサブユニットの高速不活性化を破壊する機能変異の増加によって引き起こされ（図1）、SCN5A遺伝子の変異は、変異を有するすべてのlqts患者の10％（1、20、24）に記載されている。 LQTS3患者は、睡眠/休息中に心臓イベントの大部分（39％）を経験し（25）、イベントの約≥13％が運動中に発生することが報告された（25）。 いくつかの例では、単一のSCN5A変異は、同じファミリー、例えば、LQTS、BrS、またはCCD（44-47）において不整脈の2つまたは3つの異なる表現型を発揮することが示 LQTS3変異を有する男性患者は、女性患者よりもはるかに早く症状を発症する可能性がある（48）。 ヘテロ接合およびホモ接合の両方のＳＣＮ５Ａ変異が、機能的２：１ＡＶブロックを有するＬＱＴＳ３に記載されている（４ ９）。 我々は最近、患者がLQTSとCCDを組み合わせていた複数の家族において、1507_1509delqkp変異を有するイランの家族を発見した（データは示されていない）。 この変異は他の国の患者でも報告されており、これは再発性のホットスポット変異であることを示唆している。 活動電位の異なる段階の間にこのような機能喪失および機能獲得特性を有する変異も、1493delkおよび1795insd変異で報告された（44、51）。

SNPはそのキャリアに対して病原性効果を発揮することもあります。 S1103Yは、アフリカ系アメリカ人（の13％に存在するSCN5A遺伝子の一般的な変異体である52）。 この変異体を有するキャリアは、不整脈および乳児突然死症候群（SIDS）のリスクが高い（52）。

LQTS4

LQTS4は、LQTSの最初の非チャネル形式を表します。 アダプタータンパク質であるANK2の突然変異は、lqts4に寄与する細胞内カルシウム過負荷につながる（53、54）。 QT延長に加えて、この症候群の患者は、洞徐脈、発作性AF、およびCPVTを有する可能性がある（54）。 ANK2突然変異の病原性の効果は厳しいに穏健派であることができ、臨床表現は突然変異の重大度によって決まります。

LQTS5

KCNE1の変異はLQTS5と関連している（図1）（55、56）。 ヘテロ接合型KCNE1変異は、それに付随する正常な対立遺伝子に支配的な負の効果を発揮することによってIkを減少させ、不整脈のリスク増加の原因となる心臓再分極の遅延をもたらす(図1)(6)。 ホモ接合型KCNE1変異を有する患者は、JLNS（タイプ2）に苦しむ（57、58）。

D85NはKCNE1遺伝子の多型であり、0に存在する。一般人口の7-1％（41）。 西尾らの研究では、 （５ ９）、Ｄ８ ５Ｎ多型は、ＬＱＴＳ患者においてより頻繁に見出され、ＬＱＴＳ病理におけるリスク遺伝子型となった（潜在的にはアジア集団においてのみ）。 ヨーロッパでは、D85Nは、TdPを経験した後天性LQTS（aLQTS）患者（32人の患者のコホート）の5％で報告された（60）。

LQTS6

KCNE2遺伝子は、心臓カリウムチャネルIKrの推定βサブユニットであるミンク関連ペプチド1(Mirp1)をコードしています(図1)。 KCNE2遺伝子の変異はまた、遅延整流器カリウム電流（IKr）、LQTS6（61）の病理学的基礎の急速に活性化成分の欠陥につながる可能性があります。 聴覚/音響の刺激は目覚し時計の騒音、ドアベル等を好みます。 KCNH2変異（62）と同様に、KCNE2変異キャリアにおけるsyncopal攻撃を引き起こす可能性があります。

LQTS7

この症候群はアンデルセン–タウィル症候群（ATS）としても知られています。 ATSはまれな障害であり、時折の失神および心停止によって現れる。 ECGの特徴は穏やかなQT間隔の延長、異常なUの波、頻繁な心室のectopy、二方向の心室の頻脈(VT)、および多型VTを含んでいます。 この症候群はまた、心外膜の特徴、例えば、骨格筋周期性麻痺および発達上の問題、例えば口蓋裂、低セット耳、低身長、および四肢の発達上の欠陥を示す（63）。 臨床的に診断されたATS患者の大部分は、KCNJ2（63）に変異を有することが報告された。 KCNJ2は、内向きに整流するカリウムチャネル（IK1）の細孔形成サブユニットをコードしている（図1）（64、65）。

Lqts8

ティモシー症候群（TS）としても知られており、患者はecgsに重度のQT延長を示し、100％の症例でsyndactyly、出生時の脱毛症、小さな歯と組み合わされ、浸透性の低い心臓構造奇形、精神遅滞、自閉症、顔面の異形性特徴（66）を示す（66）。 2つのサブタイプがあります：TS1（古典的な）とTS2（まれな形）。

TS2はTS1よりも心臓学的に厳しい（66、67）。 TS2患者はまた、syndactyly（67）を欠いています。 遺伝子CACNA1CをコードするL型カルシウム電流（ICa-L）のα-1サブユニットの変異は、TS（LQTS8）の両方のフォームにつながります。 Cacna1Cが主に発現している心臓および脳では、exon-8はmRNA転写物の≥80％に見出され、exon-8Aは転写物の≥20％に存在する（66）。 エクソン-8AにおけるG406R変異はTSの古典的な形態（TS1）に原因であり、エクソン-8におけるG402SはTS2でより厳しいで報告された。 このリストに新たに追加されたのはAla1473Gly変異であり、これはさらに拡大された表現型を有するTS乳児に記載されている（68）。 すべての突然変異は親のde novoまたはmosaicのいずれかであり、ICa-Lチャネルの機能のすべての結果の利得（66-69）であった。

LQTS9およびLQTS10

CAV3またはSCN4Bの変異は、後期INaで機能の増加を生じ、LQTS3様表現型（70-74）を引き起こす。 それらは、ＬＱＴＳ９（ＣＡＶ３突然変異に関連する）およびＬＱＴＳ１ ０（ＳＣＮ４Ｂ突然変異に関連する）として知られている。

カベオラエはEngelmanらによってうまく記述されている。 （72）原形質膜の”小さな洞窟”として。 それらは小さなコーティングされていないピットであり、原形質膜（で重要な動的および調節イベントのサイトとして考えられている72、73）。 カベオリンはカベオラエの主要なタンパク質であり、カベオリン-3（遺伝子CAV3によってコードされる）は心筋細胞および骨格筋細胞に特異的に見られる。 いくつかの心臓イオンチャネルは、特にカベオリン-3（72、73）に富化されている心筋細胞から抽出されたカベオラエに局在することが報告されている。 さらに、β-アドレナリン受容体シグナリングカスケードの成分は、カベオラエ濃縮膜（72、73）にも存在しています。

SCN4Bは、心臓ナトリウムチャネルの補助βサブユニットであるNav Β4をコードしている。 これまでのところ、一つだけの変異（L179F）は、複数の影響を受けた家族（74）とメキシコの家族でこの遺伝子で報告されています。 この遺伝子の変異は、Nav1.5電流（74）の機能の利得をもたらすことが見出された。

LQTS11

心臓では、心臓活動電位持続時間（APD）の交感神経調節は、β-アドレナリン受容体（β-AR）活性化によって媒介され、AKAP9（Yotiao）とiksチャネルのαサブユニット（Kvlqt1） AKAP9の突然変異はLQTS11(75)を引き起こす。 現在までに、ＡＫＡＰ９における１つの突然変異Ｓ１ ５ ７ ０Ｌのみが報告されている（７ ５）。

lqts12

Α-1-シントロフィン（SNTN1）遺伝子の変異はLQTS12に原因があります。 この遺伝子の突然変異は、lqts12の病理学的基礎である心臓ナトリウムチャネル（Nav1.5）の機能の獲得につながる（76）。

LQTS13

Gタンパク質結合、内向き整流カリウムチャネルサブユニット(Kir3.4)KCNJ5遺伝子によってコードされています。 この遺伝子の機能喪失変異は、LQTS13（77）を引き起こす可能性があります。 これまでのところ、唯一の変異、G387Rは、この変異を有する九人の患者を持つ中国の家族で記載されています。 Kir3.4の原形質膜発現の低下は、患者におけるLQTSの病理として示唆された。

後天性LQTS

先天性lqtsに加えて、aLQTSとして知られるLQTSの別の変種も存在し、これはカリウム流束を減少させ、心筋の再分極能力を損なう要因および物質によ よく認識されている条件は、女性の性別、低カリウム血症、および心臓カリウムチャネル（78-80）を阻害する薬物である。 一般的に処方されている多くの薬物はまた、優先的にＨＥＲＧチャネル（Ｋｖ１ １.１、ＫＣＮＨ２遺伝子によってコードされるタンパク質）に結合して遮断し、ＡＬＱＴＳを素因とす 最近、特に再分極予備が損なわれたときに、IKsの遮断が薬物誘発ALQTにも寄与する可能性があることが示された（81）。 フルオキセチンとノルフルオキセチンは、in vivoとin vitroの両方で、IKsプロパティを抑制することが判明し、マークされたLQTS（81）につながった。 多型、ミンク（遺伝子KCNE1）におけるD85N、IksおよびIKrチャネルの推定βサブユニットであるMirp1（遺伝子KCNE2）におけるT8A、Q9Eは、aLQTSを引き起こすことが報告された（82、83）。 自己免疫性ＬＱＴは、抗ＨＥＲＧ抗体を含むＩｇｇを有する患者においても報告されている（８ ４）。

QT延長症候群の三つの一般的な形態における心電図的特徴

典型的なST-T波パターンは、遺伝子型LQTS患者の大部分に存在し、LQTS1、LQTS2、および場合によってはLQTS3遺伝子型を同定するために使用することができる（85、86）。

LQTSのLQTS1型は、運動時のQT間隔を短縮することなく、広いT波と関連している（図2A）。 LQTS2は、低振幅の、しばしばbifidのT波に関連しています（図2B）。 LQTS3は、長い等電セグメントと狭いベースの背の高いT波に関連付けられています(図2C)。 先天性LQTSにおけるTdP発症の一時停止依存性は、lqts2で優勢であるが、LQTS1（87）ではほとんど存在しない、遺伝子型特異的である。

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図2. LQTS1、LQTS2、およびLQTS3の患者からの心電図記録。 （A）KCNQ1変異を有する18歳の男性の12リードECG。 ＱＴ間隔は延長される（Ｑｔｃ＝±５ ０ ０ｍ ｓ）。 STセグメントは、広いベースと比較的大きな振幅を持っています。 伝導間隔は正常です（標準的な口径測定）。 （B）KCNH2変異を有する14歳の少女の12リードECG。 QT間隔は延長されます（QTc±520ms）。 STセグメントはリードV3でノッチされ、四肢リードでは比較的低い振幅を有する。 伝導間隔は正常です（標準的な口径測定）。 （C）SCN5A変異を有する12歳の少年の12リードECG。 QT間隔は延長されます（QTc±600ms）。 STセグメントは、大きく、鋭く、狭いT波を有する長い（ほぼ）等電セグメントを有する。 伝導間隔は正常です（標準的な口径測定）。

パターンはLQTSの特定の遺伝子型を示唆しているかもしれないが、例外が頻繁に発見されている。

遺伝子型-表現型

QT延長症候群は常染色体優性疾患である。 ヘテロ接合変異キャリア間の遺伝子型および表現型分析は、LQTS1、LQTS2、およびLQTS3患者において非常に広範囲に実施されている。 小児期には、心臓イベントのリスクは、lqts1女性よりもLQTS1男性で有意に高いが、心臓イベントのリスクの有意な性別関連の違いは、LQTS2とLQTS3患者（88-91）の間で観察されなかった。 成人期（40歳以降も）、LQTS1およびLQTS2女性は、それぞれの男性（88-91）よりも心臓イベントのリスクが有意に高い可能性があります。 一般に、心臓事象の致死率は、LQTS1およびLQTS2患者よりもLQTS3患者で優勢であると思われる（91）。 LQTSを持つ女性は、妊娠中の心臓イベントのリスクが低下しているが、リスクは非常にKCNH2遺伝子（92）の変異を持つ女性では、9ヶ月の産後期間中に増加し

小児の突然の心臓死は、心臓イオンチャネル遺伝子の突然変異（93-96）によっても引き起こされる可能性がある。 原因不明のSCDを有する子供の約28％（1〜18歳、平均年齢：12.3±3.8歳）は、LQTS原因遺伝子の突然変異のキャリアであった（97）。 SIDSでは、SCN5Aの変異が優勢であるように見えた（98、99）が、KCNQ1、KCNH2、KCNE2、およびCAV3、SCN4B、およびSCN3Bの変異も見出された（100、101）。 子宮内胎児死亡もまた、心臓イオンチャネル遺伝子の欠損によるものであることが報告された（12、102）。

LQTSの臨床管理

QT間隔を延長することが知られているすべての薬物の停止、および電解質の不均衡および/または代謝状態の沈殿の修正は、（後天性）LQTS患者 LQTSの症状はしばしばアドレナリン作動性に媒介されるため、患者の運動活動への参加の制限が一般的に推奨されます（24、25）。 LQTSの臨床療法の主力はβ遮断薬である。 Propranolol、nadololおよびmetoprololの長時間作用型の準備は通常使用され、β遮断の効力は練習の心拍数の鈍化によって査定されます（例えば、nadololおよびmetoprolol>20%) (24, 25). すべてのβ遮断薬の中で、プロプラノロールとナドロールは、症状のある患者（103）でメトプロロールよりも優れていると考えられています。 さらに、β遮断は、ＳＣＤを減少させるための無声突然変異キャリアにおける予防的処置としても使用することができる（２ ４）。 Barsheshetらによる研究では。 (30)、KCNQ1遺伝子のcループミスセンス変異を有する患者は、生命を脅かす心臓事象のリスクが高く、β遮断薬による治療から有意な利益を有していた。 Lqts2を持つ女性は9ヶ月の産後の期間の間に高められた危険があるので、β遮断薬はこの危険度が高い期間（の間に心臓でき事を減らすために規定さ 植込み型除細動器（ICDs）はβ遮断薬療法にもかかわらず再発失神の患者または心停止のための危険度が高いの患者のために考慮することができます（例 ｌｑｔｓ２およびｌｑｔｓ３は、文書化されたＱｔｃ延長を伴う）。 ICDが禁忌または拒否され、β遮断薬が有効でない、許容されない、受け入れられない、または禁忌である高リスクLQTS患者には、左心臓交感神経脱神経（LCSD）が推奨 JLNS患者は通常、QTc>500msを有し、またリスクが高く、icdによる早期治療が推奨された患者ではβ遮断薬の有効性が不十分である（18、31）。

: サウジの視点

サウジアラビアからのLQTに関する最初の報告書は、1993年にリヤド軍病院から出版された(105)。 単一の家族からの再発発作の歴史を持つ6と48ヶ月の間の四つの幼児と幼児は、LQTS（105）と診断されました。 家族歴は、他の二人の大家族が意識の突然の喪失の同様のエピソードを持っていたし、三家族のメンバーが突然死亡したことを明らかにした（105）。 すべての症例において、初期診断はてんかんであった（105）。 数年後、2：1AVブロックと組み合わせた新生児LQTの比較的厳しい変異体を有する2つの散発的な症例報告が報告されている（106、107）。 これらの発表された臨床報告はすべて、それらのLQTの病態生理を説明することができる遺伝的所見なしであった（105-107）。

私たちは、サウジアラビアの同様の患者におけるlqtsの病理学的根拠として遺伝的欠陥を初めて報告しました。 失神の歴史と胎児、新生児および子供（12-14）の突然の原因不明の死亡を有する六つのサウジアラビアの家族を調査しました。 常染色体劣性LQTS1は、二つの家族からの子供で診断されました(図3). 常染色体劣性LQTS2は、二つの家族で診断されました(図4). ある家族では、女性患者は常染色体優性LQTS2と診断された（図5）、患者はKCNH2変異キャリアの女性で非常に一般的である病院で産後の回復期間中に失 すべての患者において、LQTS原因心臓イオンチャネル遺伝子における病原性変異の同定は、私たちに言及される前にてんかん痙攣と誤診された確認された臨床診断につながった（13、14）最近、Shinwari et al. (15)キングファイサル専門病院と研究センターからLQTS1因果KCNQ1変異、H258P、12の影響を受けた個人を持つ大家族で報告しました。 二つのキャリアだけが症候性であり、そのQTcは>500msであり、β遮断薬はある患者の臨床症状を抑制し、第二の症候性患者はICDを必要とした。

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図3. 家族の血統図-1と2常染色体劣性LQTS1では、発端者は矢印で示されています。 二つのファミリーの発端者からのecgは、それぞれ557と529msのQTcで、中央に示されています。 イントロン変異は、KCNQ1遺伝子におけるc.387-5T>Aが患者に見出された（下に示されている）。 変異は矢印で示された。 塗りつぶされていない円と正方形は、突然変異の非キャリアです。 影響を受けた個体は、塗りつぶされた円（女性）と正方形（男性）として表示されます。 半分に満たされた正方形と円は、ヘテロ接合体変異を有する個体である。 死亡した個体はスラッシュで示され、発端者は矢印で示され、近親婚は=エクソン−イントロン境界で示され、エクソンに向かって矢印を指す点線で示されている。

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図4. 家族の血統図-常染色体劣性LQTS2を有する3および4。 家族4からの発端者のECGは、洞性頻脈、ほぼ完全なAVブロック、非常に長いQTc間隔（QT>600ms）を有する広い複雑な脱出リズムを示す血統図の下に示されている。 Kcnh2遺伝子の変異、c.3208C>T（p.Q1070X）が、矢印でマークされた患者（右に示されている）で発見された。

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図5. 左上：家族の血統-5。 影響を受けた個体は、塗りつぶされた円（女性）で示されている発端者は、矢印で示されています。 12-発端者のリードECG（I：2）。 KCNH2遺伝子のスクリーニングは、”A”に対するヌクレオチド”G”の置換（c.2362G>A、矢印がマークされている）を示し、アミノ酸置換、P.E788Kをもたらす。.

サウジアラビアからの我々の研究（12-14）における遺伝的および臨床的知見は、いくつかの理由のために非常に興味深いです：（1）合計で、我々は六つの家族を調; (2)LQTSのすべての変異は、これらのアラブの家族でのみ報告され、新規であった;(3)変異のホモ接合性または化合物ヘテロ接合性のために、臨床表現型は、我々の研究された家族(12-14)でも重度であった。 我々は、遺伝的および表現型の観察は、サウジアラビア（108、109）における同族結婚の極端な高い割合に由来することを示唆した。 我々の研究は、サウジアラビア（12-14）の小児および青年における原因不明の心臓不整脈およびSCDsにおける中枢的な役割を発揮する際の血縁の役割に また、Kcnq1変異c.387-5T>A(NM_000218)(図3)は、同族結婚の発生率が高いため、いくつかの世代の間に共通の祖先からサウジアラビアのアシール州に広がっていたこと これまでのところ、これはサウジアラビアの人口における最も一般的なLQTS1原因突然変異であり、King Faisal Specialist HospitalとKhamis Mashayt Military Hospital（未発表）でも観察されました。 同様の結果は、LQTS2原因突然変異、c.3208C>Tについても得られた（p.Q1070X)(図4)Kcnh2遺伝子(12,14)は、サウジアラビアの創始者変異でもあり、アシール地域の多くの世代の間に分離されています(地図、図6参照)。 我々は、言及された祖先/創始者の突然変異（KCNQ1とKCNH2および他の遺伝子の両方）を持つかなりの数の個体がこの地域およびリヤド、ジェッダ、ダンマームのような大都市にも都市移住のために存在することを予測するだろう。 Lqtsに病原性のあるより多くの創始者または先祖の突然変異は、同族結婚の割合が高いため、サウジアラビアの他の州では非常に想定されています。

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図6. サウジアラビアの地図（礼儀：ウィキペディア）。 Assir領域は太い線でマークされており、家族1-4に記載されているKCNQ1およびKCNH2遺伝子の創始者変異を発見しました。

LQTSは常染色体優性疾患であるため、主にヘテロ接合変異キャリア患者を観察することが期待されています。 しかし、我々の研究では、主に劣性突然変異（12-14）を有する患者を同定した。 明らかに、これらの患者は最初に症候性になり、主に王子スルタン心臓センターと呼ばれ、私たちの注意の下でそれらをもたらしました。 それにもかかわらず、我々の調査からの知見は、劣性LQTが小児において致命的な臨床表現型を有する可能性があり、サウジアラビアでは珍しいことでは ヘテロ接合変異キャリアは不整脈やその合併症を発症しやすいため、地元の一般医師、心臓病専門医、臨床遺伝学者を共通のプラットフォームに連れて、リスクのある個人を特定するための協調的なイニシアチブが取られるべきである。 さらに、現時点では、他の家族性不整脈障害、例えば、CPVT、SQTS、BrS、AFなどの遺伝情報も持っていません。 専門の心臓遺伝学センターは、遺伝的欠陥、突然変異を検索し、遺伝性不整脈のすべての形態で遺伝子型表現型研究を行うためのイニシアチブを取る また、多くの場合、不整脈原因突然変異は起源がデノボであるため、すべての遺伝的不整脈が家族歴を有するわけではないこと、すなわち発端者がその家族の最初の患者であり、彼/彼女が下流世代に突然変異を伝達する源であることを考慮しておくべきである（110、111）。 サウジアラビアでは近親婚の割合が非常に高いため、この国では先天性不整脈に重要な役割を果たす多くの創設者変異が期待されています。 これらの創設者の突然変異を特定することは、この国で効果的な婚前および前症候性遺伝カウンセリングを開発する上で私たちを容易にする私た LQTS原因遺伝子の変異は、臨床浸透度の変動を与えることができ、一つの極端に、いくつかのキャリアは、おそらく完全に健康である可能性がありますが、 幼児または大人の突然死は家族の大量の心理的で、感情的な重荷を提起します、キャリアのスクリーニングは不整脈およびSCDsの致命的な結果からキャリアを非常に効果的に防ぐことができる簡単な薬物、例えば、β遮断薬（また行動の修正）があるので必要です。 LQTSの原因遺伝子のhomozygous突然変異の個人は胎児のbrady-tachyarrhythmiasを含む死亡率の厳しい罹患率そして極度で高い率があり、多くの場合流産、妊娠した母の自発の中絶（12-14）。

サウジアラビアでは、不整脈関連遺伝子およびそれらを調節する遺伝子における様々なSnpの有病率についてもあまり研究が行われていない。 Splawski et al. (112)アフリカ系アメリカ人の不整脈に関連付けられているSCN5A遺伝子の一般的なS1103Y変異体を説明しました。 Y1103と呼ばれる変異対立遺伝子は、それによってアフリカ系（52、112）の人の心臓不整脈の確率を高める、チャネル活性化を加速するための責任があります。 K393Nは、米国のLQTS1患者で報告されたKCNQ1遺伝子の変異体であるが、アラブ集団では、この変異体を個人の2％で検出している（未公開データ）。 アラブ人のKCNQ1遺伝子のK393N変異体が、アフリカ系アメリカ人のS1103Y（SCN5A）変異体または日本人集団のD85N（KCNE1）変異体に匹敵するかどうかも調査に値する可能性がある（59）。

利益相反に関する声明

著者らは、本研究は、利益相反の可能性があると解釈される可能性のある商業的または財政的関係がない場合に行われた

謝辞

Arthur Wilde教授、Connie Bezzina教授、およびジャーナル”Heart”の出版社に、この原稿の図1を使用する許可を与えてくれたことに心から感謝しています。 (113).

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