常染色体劣性先天性魚鱗癬/Actas Dermo-Sifiiográficas

はじめに

魚鱗癬の最新のコンセンサス分類は、皮膚症状のみを呈する非症候群型と、他の臓器にも症状を呈する症候群型の2つの主な形態を区別する（表1）。1非症候性形態のうち、4つのグループが同定されている：一般的な魚鱗癬、常染色体劣性先天性魚鱗癬（ARCIs）、ケラチノパシー魚鱗癬、および他のあまり一般的でない魚鱗癬。伝統的に、ARCIsのグループは、層状魚鱗癬（LI）と先天性魚鱗癬様紅皮症（CIE）の2つの障害に分けられていた。 新しい分類では、このグループにハーレクイン魚鱗癬（HI）が追加されました1ABCA12遺伝子の不活性化変異は、この障害の原因として同定されているため、2、3こんにちは、同じ遺伝子のナンセンス変異は、LI4またはCIE5、6表現型を生じさせる可能性がありますが。 ARCIsのグループに含まれる他のあまり一般的ではない変種は、自己治癒collodion baby（SHCB）、acral SHCB、および水着魚鱗癬である。7-9

ARCIsの疫学については、限られたデータのみが利用可能である。 米国では、出生時の有病率は、LIの人口1人あたり100 000人、CIEの人口1人あたり200 000人と推定されています。 他の研究では、人口200,000〜300,000人あたり1人のLIおよびCIEの複合有病率が報告されています。10,11ノルウェーのようないくつかの国では、推定された有病率は、創始者の突然変異のために大きい（1あたり91 000）。12集団における1つまたは複数の再発変異の発見は、変異が歴史のある時点で発生し、その後世代から世代に渡されたため（創始者変異）、または変異が見 スペインでは、ARCIの推定有病率は、一般人口の1あたり138 000であり、1歳未満の子供の1あたり61 700である。13スペインの特定の地域では、有病率はさらに高くなる可能性があります。 ガリシアの海岸では、例えば、創設者の効果のために、1あたり33 000の有病率が報告された。14

層状魚鱗癬と先天性魚鱗癬様紅皮症の特徴

もともとLIとCIEは異なる実体であると考えられていましたが、中間臨床症状を有する患者の報告があり、両方の状態は同じ遺伝子の変異によって引き起こされる可能性があります。15,16さらに、同じ変異を有する患者は、同じ家族内であっても、異なる表現型を発症する可能性がある。12,15

ほとんどの患者は、人生の最初の数週間の間に徐々に消失し、決定的な表現型に置き換えられるコロディオン膜に包まれて生まれています（Fig. 1A）。 低汗症，重度の熱不耐性，および爪ジストロフィーは，ＬＩおよびＣＩＥの両方で頻繁に観察される。LIを有する17-19人の患者は、通常、CIEを有する患者よりも重度の臨床症状を有する。 彼らは体全体の表面積をカバーする、多くの場合、暗い色の大きな板状の鱗を持っています。 紅皮症は存在しないか、または最小限である。 そのような患者は、通常、外反、および時には黄斑、関節および鼻軟骨の形成不全、特に頭皮の縁における瘢痕性脱毛症、および掌蹠皮症を有する（図１ ０Ａ）。 およびＣ）。 CIEは、紅皮症の存在および細かい白っぽいスケーリングによって特徴付けられる（図。 2). 一部の患者は、紅斑および一般化されたスケーリングをマークしている。 鱗は、特に脚の伸筋表面上で、大きくて暗い色にすることができる。 より少なく厳しいケースでは、紅斑は穏やかであり、スケーリングは良いです。

病理組織学

病理組織学的変化は診断を提供しない。 ＬＩでは，大規模なオルソケラトーシス性角化症が観察され，通常はＣＩＥと同様に二倍の拡張が認められる。 表皮はacanthoticで、時折乾癬そっくりの出現で取ります。 細胞増殖率は正常またはわずかに上昇している。CIEの17-19人の患者に焦点か広範なparakeratosis、正常なか厚くされた粒状の層およびより顕著なacanthosisを用いるより少なくマークされた角化症が、あります。 表皮の転換は高められます。17-19

超微細構造

分子、臨床、および超微細構造の所見との間に密接な相関はこれまでに見出されていないが、電子顕微鏡は、それにもかかわらず、魚鱗癬の他の形態を除外し、場合によっては遺伝子解析を導くために有用である可能性がある。 先天性魚鱗癬の四つのタイプが記載されている（表2）。

先天性魚鱗癬1型

先天性魚鱗癬1型は、魚鱗癬2型、3型、および4型の超微細構造マーカーがないことを特徴とする。 したがって、診断は通常、他のタイプが除外されている場合にのみ行われます。 最も頻繁な所見は、角質層中の脂質滴またはリングの存在である（図10）。 3A）。これらの脂質小滴は、すべての場合に存在しないため、この特定のタイプに一定の特徴または特異的ではなく、他のタイプの魚鱗癬に存在し得る。21,22臨床的に、ほとんどの患者はCIEの徴候と示します。12,20患者の三分の一は、TGM1遺伝子に変異を持っています。16この超微細構造型はまた、ALOX12b遺伝子の変異に関連して同定されている。23,24

先天性魚鱗癬2型

先天性魚鱗癬2型は、角質層にコレステロール裂があることが特徴である（図。 3B）。このような裂け目は、このタイプの魚鱗癬における一定の所見であり、同じ患者の異なる生検で検出することができる。12,25電子密度の高い凝集体はまた、不足しているTGase1活性を有する一部の患者における角質細胞上で観察されている。26-28臨床的には、ほとんどの患者はCIEの重度の症状を示す。12この超微細構造型は、TGM1遺伝子の変異と強く関連している。12,16

先天性魚鱗癬3型

先天性魚鱗癬3型は、顆粒層および/または角質層に層状膜構造を特徴とする。 これらの構造は、核に近い空の空間の周りにストリップ状に配置されています。22,29-31このタイプの臨床徴候は他に異なっています;魚鱗癬の手始めは可変的です、落屑および紅斑は斑状または一般化されるかもしれ、屈曲は特に影 NIPAL4遺伝子の突然変異は魚鱗癬のタイプ3の93%に責任があります。32

先天性魚鱗癬4型

特徴的に、先天性魚鱗癬4型では、顆粒層および角質層の一部の細胞が三層膜パッケージで満たされている。33これらの所見は、魚鱗癬の症候群の形態として現在考えられている状態である魚鱗癬未熟児症候群の病理学的所見である。34,35

分子研究

遺伝学的には、ARCIsは非常に異質である。 TGM1遺伝子はほとんどの症例に関連しているが、他の5つの遺伝子（ALOX12B、ALOXE3、NIPAL4、CYP4F22、ABCA12）の変異が報告されている。 Fischer et al.36はARCIを有する520家族を研究し、これらの遺伝子の少なくとも1つの78％の症例（TGM1が32％、NIPAL4が16％、ALOX12Bが12％、CYP4F22が8％、ALOXE3が5％、ABCA12が5％）で変異を同定した。 異なる起源のARCIを有する250人の患者の別の研究では、38％がTGM1変異を有し、6.8％がALOXE3変異を有し、6.8％がALOX12B変異を有していた。37ガリシアでは、tgm1、ALOX12B、ALOXE3、NIPAL4、およびCYP4F22遺伝子の変異を研究した家族の75％で同定したが、変異の分布は異なっていた。14TGM1遺伝子は68で変異した。症例の7％がALOXE3遺伝子がわずか1人の患者で変異していた。 私たちは、研究された他の3つの遺伝子のいずれにも変異を検出しませんでした。

TGM1

TGM1遺伝子は染色体14q11.2上に位置し、15個のエクソンを有する(GenBank NM-000359.2)。 これは、表皮に見られる3つのTGase酵素の1つであるTGase1酵素をコードしている。38この酵素は、インボルクリン、ロリクリン、プロリンリッチタンパク質などのいくつかのタンパク質のカルシウム依存性架橋を触媒することにより、角化エンベロープの形成に関与している。39,40それはまたの結合を触媒しますか？?-内層にタンパク質を有する角化エンベロープの外層にヒドロキシセセラミド。41,42TGM1変異を有する患者では、角化エンベロープが欠落しており、TGase1活性が低下または存在しない。43-47

この遺伝子がARCIのいくつかの症例の原因であると同定された1995年以来、48-50の異なる起源の患者で110以上の変異が報告されています。 TGM1の変異はARCIの最も一般的な原因である。36,37この突然変異は、米国の症例の55％およびノルウェーの症例の84％に見出されている。12,51最も頻繁な突然変異はcである。877-2A>Gであり、これはこれまでに報告された変異対立遺伝子の34％で見出されている。52米国やノルウェーなどの国でこの突然変異の頻度が高いのは、創設者効果によるものです。12,53二番目に頻繁な突然変異はp.Arg142Hisである。 これと同様の突然変異は、エジプト、ドイツ、フィンランド、および米国、15、49-51、54-56などの国で報告されており、これらはホットスポット変異であると思われる。57P.Arg307Trp変異は日本人集団で頻繁に起こる。5ガリシアでは、p.Arg760X、c.1223_1227delacacaおよびc.984+1G>TGM1の変異は、この遺伝子に変異を持つ家族の81.82％で同定され、創設者の効果を示唆している。14この仮説の確認は、ハプロタイプ研究によって得られた（まだ未発表の研究）。

TGM1変異はLI15のほとんどのケースに責任があります,27,44,46,56,58-63 そして、CIEの症例のわずかな割合のために。43,47,64,65このような変異はまた、SHCB、acral SHCB、および水着魚鱗癬などのARCIの他の形態を生じさせることができます。

多くの研究は、TGM1の変異と超微細構造または臨床所見との間に遺伝子型-表現型の関連を実証しようとしているが、これまでに有意な相関は観察されていない。15,16,53一般に、TGM1遺伝子に変異を有する患者は、そのような変異を有さない患者よりも深刻な影響を受ける。 スウェーデンとエストニアのARCI患者83人の研究では、ectropionとcollodion babyの存在はTGM1変異と関連していたが、この遺伝子に変異がない患者では紅斑の割合が高66別の研究では、スケーリングのタイプがTGM1変異のキャリアと非キャリアの主な違いであることが示されており、この遺伝子に変異を有するすべての患者はラメラスケーリングを有していたのに対し、TGM1変異を有さない患者の80％は細かいスケーリングを有していたことが判明した。さらに、切断突然変異は、ミスセンス突然変異よりも低汗症および発汗障害とより頻繁に関連することが見られている。51北アメリカの人口では、ある特定の臨床特徴の存在に基づくモデルはcollodionの赤ん坊として生まれ、目の無秩序および/または脱毛症を有する患者がTGM151

ALOXE3およびALOX12B

aloxe3およびALOX12b遺伝子は染色体17p13.1.67に位置し、表皮LOXs eLOX-3および12R-LOXをコードする15個のエクソンと同様の構造を有する。68,69それらが表皮の基底上層で主に発現されているという事実は、層状体の処理に関与して、表皮分化の進行段階におけるそれらの役割を支持する。24,70これらの酵素は、ヘポキシリン経路における隣接するステップに作用する（図24,70）。 4). 12R-LOXはアラキドン酸を12r-ヒドロキシエイコサテトラエン酸に変換し、eLOX-3はこの生成物をヘポキシリンA3ファミリーのエポキシアルコール異性体69,71に変換する。72ヘポキシリン生成物は不安定であり、細胞内で加水分解されて特定のトリヒドロキシ誘導体（トリオキシリン）になる。 ヘポキシリン経路の生成物の正確な役割は知られていないが、それらは角質層の細胞間脂質の形成に関与したり、ケラチノサイト分化を誘導するためのシグナルとして作用する可能性があると推測されている。

ALOX12bおよびALOXE3遺伝子は2002.73、74で最初に同定されたそれ以来、ALOX12B遺伝子23、24、37、75-77で30以上の変異、ALOXE3遺伝子37、74、75で約10が報告されている。 これらの変異は、Ａｒｃｉｓ３ ６、３ ７および７ ２の１ ４％〜１ ７％に関与する。SHCBsの2％。23,78,79これらの変異と表現型との原因となる関係は、これらの変異を有する患者において表皮LOXの触媒活性が完全に廃止されたことを実証すること81-83両方の遺伝子は、ARCI症例の同様の割合を担当しています。 しかし、ALOXE3遺伝子の異なる変異の範囲は、ホットスポットに対応するように見える2つの変異、P.Arg234Xおよびp.Pro630Leuの優位性のために限られている。37,74,75

ALOXE3およびALOX12b遺伝子に変異を有する患者は、通常、CIE表現型を示す。74,75,77スケーリングの重症度は軽度または中等度であり、スケールは白っぽいまたは明るい茶色を有する。 紅斑も存在する可能性がある。 患者の76%がcollodionの赤ん坊として生まれ、88%に発汗の無秩序があります。ALOX12b遺伝子の突然変異を有する37人の患者は、ALOXE3遺伝子の突然変異のキャリアと比較して、より限られた白っぽい落屑を示す。 これらの場合、鱗は茶色がかった付着性である。 紅斑、palmoplantar角化症およびpalmoplantar折目のaccentuationの存在はまたALOX12Bの突然変異と関連付けられます。37

Ichthyin/NIPAL4

ichthyin遺伝子としても知られているNIPAL4遺伝子は、染色体5q33に位置しています。 それは未知の機能のいくつかの膜貫通ドメインを持つタンパク質をコードする6つのエクソンを持っています。タンパク質産物は、ＬＯＸと同じ代謝経路に関与し、トリオキシリンＡ３およびＢ３またはヘポキシリン代謝経路の他の代謝産物の受容体として作用したがって、これは、層状体の形成または細胞外空間へのそれらの輸送に関与するであろう。これを支持する32は2つの観測である。 第一に、症例の93％において、この遺伝子の変異は、層状体の異常および顆粒層における伸長した核周囲膜の存在を特徴とする先天性魚鱗癬3型の超32第二に、NIPAL4は、層状体が存在する表皮の層granulosumで本質的に発現される。85

2004年にNIPAL4遺伝子が発見されて以来、地中海諸国（アルジェリア、トルコ、シリア）、84スカンジナビア諸国、32パキスタン、85フェロー諸島、32南米の患者で9つの変異が報告されている。84

この遺伝子に変異を有する患者の臨床スペクトルは、同じ家族のメンバーの間でさえ広い。 3.7%の32人から60%の84人がコロディオンの赤ちゃんとして生まれている。 コロジオン膜が消失すると、ほとんどの患者はCIEの症状を発症し、顔および胴の紅斑性基部に細かい白っぽい鱗屑、首、臀部および脚に大きな茶色の鱗84マークされた乾皮症、皮膚のひだに強調表示される一般化された茶色がかった網状角質増殖プラーク、および顔の色素異常が存在する可能性があります。32,85さらに、掌蹠膿疱症は、時折の指の拘縮および湾曲した指の爪とともに頻繁に発見される。 いくつかの研究は、LIのより典型的な所見を報告している。32,85アトピー性皮膚炎の徴候および症状の存在は、一部の患者で報告されているが、FLG遺伝子の変異はこれらの症例のいずれにおいても検出されなかった。85

CYP4F22

FLJ39501またはCYP4F22遺伝子は染色体19p13.12.86に位置し、12個のエクソン87を有し、p450シトクロム、ファミリー4、サブファミリー F、ポリペプチド2、ロイコトリエンB4-ω-ヒドロキシラーゼ(CYP4F2)のホモログをコードしている。 皮膚およびその反応の基質におけるFLJ39501の生成物によって触媒される反応は、その既知の同族体CYP4F2およびCYP4F3との類推によって推定され88CYP4F2およびCYP4F3がtrioxilin a3の20-hydroxy-(R)trioxilin A387への転換を触媒することによってhepoxilinの細道に加わり、この細道の最終生成物、20-carboxy-trioxilin A3が、皮で主生物学的89

これまでに、この遺伝子の8つの突然変異は、地中海諸国の12家族とイスラエル起源の1家族で報告されている。62

Lefèvreらによって報告された家族の中で。,87ほとんどの患者は、出生時にCIE表現型を持っていたし、これはその後LIに進行しました.患者は、通常、マークされた紅皮症で生まれました,任意のコロジオン膜 高齢になるにつれて，全身白っぽい灰色のスケーリングが発達し，これは骨周囲領域，臀部および体の下部により顕著であった。 手のひらと足裏の過直線性と頭皮の落屑は，ｐｉｔｙｒｉａｓｉｆｏｒｍ型の時に多かった。87別の家族では、影響を受けた3人のメンバーはcollidionの赤ん坊として生まれ、強いerythroderma、一般化された落屑、およびpalmoplantar keratodermaを開発しました。62

ABCA12

2003年にABCA12遺伝子が報告された責任あるLIとした染色体にマッピングされ2q34.4その後、この変異ではこの遺伝子にも責任こんにちは.2、3ABCA12は53のエクソンをコードし、また細胞膜を渡る複数の分子の輸送を促進している間アデノシン三リン酸塩を結合するABCの運送者の系列に属しＡＢＣ ａ亜科のメンバーは、すべて脂質輸送に関与している。91欠損ABCA12機能は、層状体における脂質輸送障害を引き起こし、したがって、角質層における細胞間脂質レベルの低下をもたらす。3超構造的研究では、ABCA12はグリコシルセラミドに関連するラメラ体に位置することが示されている。91ABCA12変異は、グリコシルセラミドの分布と輸送の障害とヒドロキシセラミド、細胞間空間における脂質障壁の主要なコンポーネントの一つの減少したレベルと関連付けられています。3,6,92,93これらの患者に発生する大規模な角化症は、不十分な脂質障壁に対する代償応答であり得る。94これはまた、角質細胞の落屑の欠如によるものであり、93これは、ラメラ体の障害に起因するcallicrein5およびカテプシンDなどの特定のプロテアーゼの輸送95のマウスモデルおよびin vitro研究は、ABCA12変異が表皮分化にも影響を及ぼすことを示唆している。95-97

これまでに、アフリカ、ヨーロッパ、パキスタン、日本のARCI患者におけるABCA12遺伝子に50以上の変異が報告されている。 最も頻繁な突然変異は、パキスタンおよびインドの集団で同定されたp.Val244Serfster28、2、98、99、およびP.Asn1380Ser、アフリカの家族で同定された4である。 どちらの場合も、これらは創業変異である可能性があります。

の範囲内でABCA12突然変異と関連の表現型と変異に伴う機能を全くのこんにちは的に発現している。2,3,98-102対照的に、LIおよびCIEでは、ほとんどの突然変異はミスセンスであり、タンパク質機能にあまり深刻な影響を及ぼさない。4-6,103LI表現型の根底にある変異は、最初のアデノシン三リン酸結合カセット領域に集中しているようです。4臨床的には、CIEおよびABCA12遺伝子の変異を有する患者は、この表現型を有する患者で通常観察されるものよりも幾分大きい中型のスケールを有する。

講談社Ichthyosis

こんにちはまたは講談社の胎児では、通常の致命的な形ichthyosis. 子供たちは通常、外皮全体を覆い、ハーレクインが着用した衣服を連想させる幾何学的パターンを形成する深い裂け目で区切られた広範な光沢のある角化性のプラークで時期尚早であり、それによって条件にその名前を与えている。 皮膚の圧迫感は、まぶたや唇の著しい外転、関節や鼻の軟骨の初歩的な発達、時には小頭症につながります。 頭皮の毛は保存されるかもしれないが、子供にまれにまつげか眉毛がありません。 手と足は腫れて浮腫性であり、しばしば手袋のような層で覆われています。 彼らは指の拘縮を持っている可能性があります。

このような患者の場合、新生児期に死亡するリスクは非常に高い。104肺換気が損なわれる;経表皮水損失は脱水、水力電気の不均衡および熱不安定の原因となり;伝染の危険は高められます。 顔の圧迫感とeclabiumは、吸引し、したがって、脱水の対応する悪化と、摂食を妨げます。 この状態の新生児はめったに数週間長く住んでいませんでした。 しかし、近年、長期生存の可能性は、本質的に全身性レチノイドの投与および集中的な新生児ケアの進歩のために、顕著に増加している。105最近の研究では、経口レチノイドで治療された患者の83％が未治療の患者の24％と比較して生存した。 死亡のほとんどは人生の最初の3日間に発生しましたが、生存者の多くではこの後まで治療が開始されませんでした。104これは、これらの初期の死亡の多くがレチノイド治療に関係なく発生したことを示唆している。

新生児期を生き延びた子供は、一般的に重度のCIEを発症する。106ABCA12遺伝子における突然変異の性質および位置、およびトランスポーター機能喪失の程度は、予後を決定することができる。3,92,107タンパク質活性のある程度を保存する患者は、最小限ではあるが、生存のより良いチャンスがあるかもしれません。 ホモ接合変異のキャリアは、より高い死亡率を有する。104

のメインと形態学的特徴こんにちはの存在は非常に厚く、コンパクトorthokeratotic皮膚角層. 毛包および汗管は、顕著な角質化プラグ107、108を有し、角質細胞における異常または不在の層状体、脂質封入体、または細胞小器官または核の残党を有し、超微細構造学的研究において細胞間脂質が存在しない。108,109の毛包してい濃度のkeratotic材料、診断機能のこんにちは使用のための出生前診断がつくのです。

日に突然変異の検出のABCA12遺伝子を患者こんにちは、限りなく100%に近いことを遺伝的に均質な状態です。

Collodion Baby and Self-healing Collodion Baby

Collodion babyは通常、時期尚早に生まれ、周産期の罹患率と死亡率が増加します。 出生時には、新生児はセロハンを思わせる光沢のある透明な膜で覆われている（図1）。 5). 赤ん坊に鼻および接合箇所の軟骨のectropion、eclabiumおよび形成不全があります。 吸引や肺換気が妨げられることがあり、経皮的な水分の喪失や感染のリスクが高まる。110,111

コロヂ赤ちゃんの発表のためのこんにちは、CIE. 常染色体優性LI、112、113シェーグレン-ラーション症候群、110三毛筋異栄養症、114若年性ゴーシェ病、110中性脂質貯蔵病、コンラディ-ヒュナーマン-ハップル症候群、ヘイズ-ウェルズ症候群、および外胚葉異形成115は、コロディオンの赤ちゃんとして時折存在することもある。 膜は新生児の10%から24%で、完全に正常な皮に方法を与えるために自発的に消えます。110,116過去には、これらの症例は新生児のLI、117として記載されていたが、SHCBとは呼ばれていない。118いくつかの著者は、これらの患者の多くは、小児期または成人として再検討したとき、特に腋窩および頸部において、乾燥症および細かい落屑などの魚鱗癬の軽度の徴候を有するため、自己改善性コロジオン魚鱗癬という用語を提案している。78

collodion babyの光学顕微鏡検査も超微細構造検査も特定のものではありません。 したがって、決定的な表現型が発達するまで皮膚生検を遅延させることが好ましい。

SHCB患者では、TGM1,7,119ALOXE3,78およびALOX12B23,78,79遺伝子の変異が同定されている。 ALOX12B変異が最も一般的である。 Shcbを持つ15スカンジナビアの患者のシリーズでは、67％がALOX12b遺伝子、25％がALOXE3遺伝子、および8.3％がTGM1遺伝子に変異を有していた。一部の患者では78個の変異が見出されなかったため、他の遺伝子も関与している可能性が高い。 これらの突然変異が子宮内の酵素活性を低下させるが、出生後には低下させないという推測があった。7静水圧が高い子宮では、水によるキレート化は、変異した酵素を不活性な立体配座に変換する。 出生後、圧力が低下すると、酵素はその活性形態に戻り、その活性は正常または最小限の影響を受けた表現型を維持するのに十分に増加する。7

Acral Self-healing Collodion Baby

collodion babyは全身に影響を及ぼしますが、acral領域に限定された症例が報告されています。 1952年、Finlay et al.120は、手と足だけに影響を与え、自己治癒の経過に従ったコロディオン膜の症例を報告した。 最近、acral SHCBの新しいケースはTGM1遺伝子の突然変異と関連付けて報告されました。酵素活性の部位依存的調節に関連する因子が作動している可能性があるが、なぜこれらの病変がａｃｒａｌ領域に限定されるのかは知られていない。8

水着魚鱗癬

水着魚鱗癬は、特異な分布を有する魚鱗癬の症例が以前に報告されていたが、2005年に独立したARCI変異体として最初に報告された。121-123これは、主に南アフリカ起源の患者で検出されています,9それはまた、ヨーロッパや地中海諸国からの個人で報告されているが、.124生れで、患者にスケーリングの特徴的な分布を残すために取除く一般化されたcollodionの膜があります。 胴体、腋窩、首、および頭皮を含む腕の近位領域は、一般的に影響を受け、顔面、四肢、および副腎領域の中央部分は通常は免れられる。9鱗は大きく、層状で、色は暗い。 より細かい落屑は、膝窩および前恥骨の化石で発生する可能性がある。124,125手の手のひらと足の裏には軽度のびまん性角化症がありますが、手と足の背中には関与がありません。

罹患した皮膚の病理組織学的研究では、不角化症を伴わない顕著な角化亢進、正常な顆粒層、軽度または中等度の表皮化症、および真皮上部に軽度のリンパ球浸潤を示した。9電子顕微鏡観察は、ほとんどの場合、先天性魚鱗癬2型と一致しています。 関与していない皮膚は異常な所見を示さない。124,125健康な皮膚では、TGase1活性はわずかに減少し、通常は細胞周囲領域に局在する。 関与する皮膚では、酵素活性は残存し、細胞質に異常に位置する。124

これまでに研究された水着魚鱗癬のすべての患者において、Tgm1遺伝子に変異が検出されている。119,124–126最も一般的な突然変異はp.Arg315Leuであり、これはほとんどの南アフリカの患者で同定されており、創設突然変異である可能性がある。 王子他124は、皮膚温度がこれらの症状の発症に役割を果たす可能性があることを示唆した。 デジタルサーモグラフィーを用いて、著者らは、体温と落屑との間に強い相関を示し、身体の最も暑い領域が最も影響を受けた領域であった。 Aufenvenne et al.127は、水着魚鱗癬の患者におけるTGase1活性の最適温度の低下を示した。 この減少は健康な対照または一般化されたＬＩ患者では観察されなかった。 最適温度は正常な酵素のための37°C変異させた酵素のための31°Cである。

治療

魚鱗癬の治療の主な目的は、過度の刺激を引き起こすことなくスケーリングを排除し、乾皮症を軽減することである（表3）。 治療を決定する前に、患者の年齢や性別、疾患の種類と重症度、病変の程度と部位などの側面を考慮する必要があります。128

スケールの浸ることおよび機械除去

毎日の浸ることは機械的にmoisturizerのスケールそして跡を除去するためにARCIの患者のために推薦される。 これは、患者が15-30分間水に浸漬されている場合に容易である分。 一部の著者は、ケラチンを変性させ、水をアルカリ性にするために重炭酸ナトリウムを浴に加えることを推奨しているので、鱗の除去を容易にする。添加することができる他の製品には、小麦澱粉、コーンスターチ、または米澱粉が含まれる。 入浴油は、細菌の増殖および体温調節の悪化のリスクを伴う閉塞につながる可能性があるため、適切ではありません。

局所治療

保湿剤および局所角質溶解剤は、通常、最初の治療選択肢である。 それらは皮膚のバリア機能を改善し、落屑を促進する。 一時的な掻痒、刺激、または刺すような感覚などの軽度の局所的な副作用が起こることがあります。

塩化ナトリウム、尿素、ビタミンEアセテート、グリセロール、ワセリンは保湿剤および潤滑剤として使用できます。 厚いスケーリングおよび顕著な角化亢進症を有する患者では、α-ヒドロキシ酸（乳酸およびグリコール酸）、130サリチル酸、N-アセチルシステイン、131-133尿素（>5％）、134およびプロピレングリコールなどの1つ以上の角質溶解剤を添加することができる。 ケラチノサイト分化の調節因子も使用される。 これらは項目レチノイド（tretinoin、adapalene、tazarotene）、135、136calcipotriol、137およびdexpanthenolを含んでいます。局所レチノイドは、しばしば刺激および小さく、非常に痛みを伴う亀裂を引き起こす。137さらに、それらが余りに広く使用されれば肥沃な女性の吸収そして催奇形性の危険があります。138角質溶解剤および保湿剤の有効性を高めるために、閉塞性ドレッシングは、治療に難治性の特定の領域に適用することができる。2つ以上の角質溶解剤または保湿剤を組み合わせることによっても、添加剤または相乗効果を達成することができる。140-142処置は各処置に応じて条件および皮の感受性および相違の非常に可変的な性質を与えられて各個人のために最大限に活用されるべきです。 最適化プロセスは、比較を可能にするために、身体の一方の側を他方の側とは異なる方法で処理することによって助けることができます。 新生児および小さい子供は活動的な物質なしで車と皮が非常に良く、敏感であり、ほとんどのkeratolyticsは容認されないので扱われるべきです。 さらに、尿素、サリチル酸、乳酸などの局所製品の経皮吸収のリスクが大きい。143-145

全身治療

口腔レチノイドは、鱗屑を除去し、過度の角化亢進を防ぐのに役立つ角質溶解作用を有する。 イソトレチノインと芳香族レチノイド（アシトレチンとエトレチネート）の両方がARCIsの治療に有効であることが証明されている。128,146,147 0.5から1mg/kg/dの線量のAcitretinはLI.148の患者の最も広く利用された薬剤、特にCIEの患者により完全な応答があり、より低い線量でかもしれません。

主な副作用は、粘膜皮膚障害、催奇形性、筋骨格系障害、および異常な脂質プロファイルおよびトランスアミナーゼ上昇である。149-152催奇形性に関しては、etretinateおよびacitretinの場合には、薬剤は妊娠の間に避け、患者は処置の中断の後の3年間妊娠するようになることを避けるべきです。151Isotretinoinにより短い半減期があり、1か月後に有機体から完全に除去され、従って妊娠するようになりたい女性の好まれた選択であるかもしれません。128

治療モニタリングには、治療開始前、治療開始後1ヶ月および3ヶ月ごとに、肝機能検査および脂質プロファイルを伴う実験室ワークアップを含 肥沃な女性では、治療を開始する2週間前に妊娠検査を行い、効果的な避妊措置を治療前4週間から3年後（アシトレチンの場合）まで使用すべきであ レチノイドで長期間の治療が必要な場合は、成長および骨の発達を監視する必要があります。 何人かの著者は年次検査に先行している処置の前に骨の調査を行うことを提案する。151最近のガイドラインでは、有害な影響の可能性があるため、定期的な放射線撮影を行うことは推奨されていません。152代わりに、非定型骨痛を有する患者では、選択的x線写真研究が推奨される。152

全身レチノイド治療の代わりに、レチノイン酸代謝遮断剤として知られる薬物の使用があり、これはレチノイン酸の内因性レベルを増加させる。 そのような薬剤の1つは、欧州医薬品庁および米国食品医薬品局によって、LI、CIE、およびHIの治療のための孤児の地位を与えられたliarozoleである。…………こんにちは、153-155この薬剤は臨床試験のacitretinより有効であるために示され、またよりよく容認され、よりよいpharmacokineticプロフィールがあります。154

その他の医療

エクトロピオン患者では、人工涙液や目の潤滑剤を塗布し、特に顔や頬の皮膚に潤いを与えることで、眼瞼の収縮を減らすことがで 外科的矯正は重度の症例では有効な選択肢ですが、これは通常数年後に繰り返さなければなりません。 水治療法は有利かもしれません。156人の患者は周囲温度が高いときhypohidrosisがそれと熱中症および動乱の危険を運ぶことを考えると激しい身体活動を避けるように助言されるべきです。 経口レチノイドは体温調節を改善することができる。157理学療法が重要なの防止の屈曲拘縮の場合のこんにちは. 耳-喉-鼻の専門家による外耳道の定期的な浄化は、鱗が蓄積するのを防ぐことができるので、難聴を防ぐことができます。

遺伝カウンセリングと出生前診断

患者が魚鱗癬と診断された場合、障害の性質、伝達様式、および家族における将来の症状のリスクを説明する適切な遺伝カウンセリングを提供すべきである。 出生前診断は、胎児が影響を受けているかどうかを示すことができ、そうであれば、家族の心理的準備を提供することができ、妊娠および出産中に予 治療が利用できない場合、両親には中絶の選択肢を与えることができます。 さらに、これらの条件のための遺伝子療法が将来利用できるようになれば、出生前の診断はこの療法の適用をできるだけ早く可能にする。

20年以上にわたり、胎児の皮膚の生検サンプルを採取し、光学顕微鏡、電子顕微鏡、または免疫組織化学によって検査することにより、出生前診断が行158,159この侵襲的処置は、妊娠の15週から23週の間の妊娠後期にのみ行うことができ、胎児を失うリスクは1％から3％に関連していた。160,161遺伝性皮膚疾患の分子メカニズムの同定は、遺伝的技術に基づいてはるかに早期の診断を可能にしている。102,162–164胎児DNAは、第15週と第20週の間に行われる羊水穿刺によって、または第10週と第12週の間に絨毛性絨毛サンプリングによって得られる。 これらの技術の胎児の損失の危険は0.5%と1%の間でよりより少しです。開発における他の非侵襲的方法は、母体循環中の胎児細胞ＤＮＡおよび遊離胎児ＤＮＡの分析、ならびに３次元超音波の使用である１ ６ ６。167,168

着床前遺伝子診断は、突然変異のない受精卵のみが子宮に移植されるような体外受精技術でも可能であり、それによってほとんどの場合、中絶の必要性を回避することができる。169

魚鱗癬の遺伝子治療のための将来の戦略

魚鱗癬の遺伝子診断において重要な進歩がなされているが、これらの疾患についても新しい戦略が追求されている。皮膚は、遺伝子導入療法のための最もアクセス可能な器官であり、従って、そのような技術は、最小限の侵襲性である。しかし、皮膚はまた、トランスジェニック産物の長期発現を好まない独特の免疫学的特徴を有する。172LIでは、ex vivo遺伝子導入のプロセスは、正常なTGM1発現を復元し、免疫抑制マウスの背面に移植された皮膚の表現型を修正するために管理しました。173,174最近では、表現型の培養表皮細胞からの患者こんにちはによる突然変異のABCA12遺伝子も回復しました。3

利益相反

著者らは、利益相反はないと宣言している。