心不全患者における低ナトリウム血症の管理

低ナトリウム血症の治療におけるVaptansの使用

AVP作用は、ペプチッドと体全体の細胞上に位置する一連の受容体との相互作用によって媒介される。 Vaptansはこれらの受容器とのAVPの相互作用を妨げるnonpeptidergic代理店です;それらはどの受容器のサブタイプに従って影響を与えるか分類されます。 先に述べたように、腎尿細管細胞上のV2受容体の活性化は、水に対する収集管透過性を増加させ、遊離水の再吸収をもたらす。35V1A受容体は、血管平滑筋細胞上に位置し、そこで血管運動緊張の増加を仲介する。 V1A受容体は、血小板および子宮筋層においても見出され、そこでそれらはそれぞれ凝集および子宮収縮を仲介する。 いくつかのＡＶＰ拮抗薬（例えば、コニバプタン）は、Ｖ１ａ受容体およびＶ２受容体の両方を遮断する一方、他のもの（例えば、トルバプタンおよびリキシバプタン）は、Ｖ２受容体に対して選択的である。

V2選択剤であるトルバプタンは、心不全および様々な原因による低ナトリウム血症患者において広範囲に研究されている。 最初の研究の1つは、254人の心不全患者のグループで行われ、30mgから60mgの毎日またはプラセボの範囲の用量でトルバプタンを無作為化した。研究されたすべての用量での36トルバプタンは、体重の有意な減少および心不全の徴候および症状の改善と関連していた。 すべての用量はまた、この研究における血清ナトリウムレベルの増加と関連していた。 低ナトリウム血症であった患者は、研究人口の28％を占め、これらの患者は血清ナトリウムの最大の増加を経験した。 注目すべきは、研究の1日目には早くも、トルバプタンの80％（プラセボの40％とは対照的に）患者が血清ナトリウムレベルの正常化を有していたという事実 これらの効果は、血圧または腎機能の有意な変化なしに起こり、見られた主な副作用は多尿、口渇、および渇きであった。 この研究に続いて、319人の患者（うち21人）のわずかに大きな集団を含むCHF試験でACTIVが行われました。3%はベースラインでhyponatremicでした）代償不全の心不全のために入院した人。17平均体重は、プラセボを投与した患者と比較して、トルバプタンで治療された患者で有意に減少した。 Tolvaptan扱われた患者はまたベースラインでhyponatremicだった患者で最も大きかった血清ナトリウムの増加を経験しました。 これらの変化は、研究の期間を通じて持続した。 事後分析では、イベントフリー生存率は、プラセボと比較してトルバプタンで治療された患者の組み合わせ群で長くなる傾向があったが、心不全の再入院または予定外の訪問の割合に差はなかった。 最初の研究と同様に、トルバプタンは耐容性が高く、口渇が主な副作用であった。 有意な血行力学的または腎効果はなかった。

心不全アウトカムにおけるバソプレシン拮抗作用の有効性トルバプタン（エベレスト）を用いた研究代償不全心不全のために入院した4133人の患者に、標準療法に加えてトルバプタン30mgまたはプラセボのいずれかを投与した。 この研究の短期的な目標は、治療開始後7日目（または退院時）に評価された患者の全体的な臨床的特徴および体重減少の複合エンドポイントに対する治療の効果を評価することであった。37エベレストの結果は、トルバプタンで治療された患者が複合一次エンドポイントにおいてより大きな改善を有することを示した。 この効果は、活性薬物による体重のより大きな減少によって駆動された。 全体的な臨床状態の変化は研究グループ間で異ならなかったが、トルバプタン治療患者は1日目に呼吸困難の有意に大きな改善を報告した。 1（エベレストの2つの成分試験の他ではない）では、浮腫の改善もあった。 1日目および退院時に、低ナトリウム血症（134mEq/L以下の血清ナトリウムとして定義される）を有するトルバプタン群は、低ナトリウム血症プラセボ治療患者よりも血清ナトリウムの有意に大きな増加を示した。 トルバプタンは良好な耐容性を示し，重篤な有害事象頻度は群間で類似しており，過剰な腎不全または低血圧はなかった。

エベレストに登録された患者は、平均して9人追跡された。全死因死亡率（優位性と非劣性の両方）およびCV死亡または心不全入院の二重の主要エンドポイントに対する治療の効果を評価するために、tolvaptanまたは38この結果は、トルバプタンとプラセボ治療患者との間で、一次または二次の罹患率および死亡転帰のいずれにも有意差を示さなかった。 ベースライン血清ナトリウムレベルが134mEq/L未満のエベレスト患者では、5.49mEq/L5.77MEQ/L（平均SD）の有意な増加があり、7日目または退院時には、トルバプタンでは1と比較して有意に増加した。プラセボ群では85mEq/L5.10mEq/Lであった。 この効果は1日目には早くも観察され、治療の40週間を通して維持された。 副作用は最小限であった。 全体的に、トルバプタンは喉の渇きと口の乾燥を増加させたが、主要な有害事象の頻度は2群で同様であった。

低ナトリウム血症1および2（SALT‐1およびSALT‐2）におけるトルバプタンの上昇レベルの研究を総称して命名された二つの並行多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験は、多様な原因の高カリウム血症およびeuvolemic低ナトリウム血症に対するトルバプタンの効果を検討した。39 2つの研究に含まれている448人の患者は、プラセボまたはトルバプタンのいずれかにランダムに割り当てられ、毎日15mgの用量（血清ナトリウム濃度に応じて30mg、必要に応じて60mgに増加する）で開始し、30日間にわたって続いた。 人口には、低ナトリウム血症の原因として慢性心不全を有する138人の患者（31％）が含まれ、残りの人口は、肝硬変または不適切な抗利尿ホルモン過剰分泌（SIADH）の症候群および低ナトリウム血症の他の原因を有する患者との間で分割された。 すべての患者の2つの主要な終点は、ベースラインから4日目への血清ナトリウム濃度の曲線下の平均日面積の変化およびベースラインから30日目への変化であった。 図3に示すように、血清ナトリウム濃度は、最初の4日間および治療の完全な30日間の後にプラセボ群よりもトルバプタン群で有意に増加した。 塩試験の計画された分析は、トルバプタンによる低ナトリウム血症の矯正は、特に顕著な低ナトリウム血症またはSIADHを有する患者において、自己報告された精神状態の有意な改善と関連していることを示した。 精神的健康スコアの改善は、トルバプタン群およびプラセボ群の血清の変化と正の相関を示し、治療中止後に逆転し、血清を上昇させることによって精神機能の低ナトリウム血症関連障害が有意に改善されることを示唆した。 トルバプタンの主な副作用には、渇きの増加、口の乾燥、排尿の増加が含まれていました。 Tolvaptanはeuvolemicおよびhypervolemic hyponatremiaの処置のための米国の食品医薬品局(FDA)によって承認されました。

フィギュア3

SALT‐1およびSALT‐2試験における患者訪問日に応じた平均血清ナトリウム濃度。 Schrier RW,Gheorghiade M,Berl T,et al. トルバプタン、低ナトリウム血症のための選択的な口頭バソプレシンV2受容器の反対者。 N Engl J Med. 2006;355:2099–2112. 版権2006年のマサチューセッツの医学の社会。 すべての権利を保有します。 アスタリスクは、トルバプタンとプラセボ治療患者との比較のためのP<0.001を示しています。 短剣は、トルバプタンとプラセボとの比較のためにP<0.01を示す。 Tolvaptanは30日目に中止されました。 円はtolvaptanを受け取っている患者を示し、正方形は偽薬を受け取っている患者を示す。 水平線は、血清ナトリウム濃度の正常範囲の下限を示す。 垂直線は、治療期間の終了を示す。 HNは低ナトリウム血症を示す。 略称: SALT‐1/SALT-2、低ナトリウム血症1および2におけるトルバプタンの上昇レベルの研究。

Lixivaptanは心不全の患者で調査されたもう一つの選択的なV2受容器の反対者です。40ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、上昇単回投与試験42軽度から中等度の心不全患者を有する利尿を必要とする患者は、プラセボまたは10mgから400mgの範囲のリキシバプタンの用量のいずれかを受けた。 10mgの線量を受け取った患者を除いて、lixivaptanは偽薬と比較される4時間の期間にわたる尿の容積の重要な、線量関連の増加を作り出しました。 24時間以上の尿量の増加は、プラセボよりもリキシバプタンで大きく、これらの増加は溶質のない水排泄の有意な増加を伴っていた。 リキシバプタンの高用量では，血清ナトリウムレベルは有意に増加した。 薬剤はこれらの患者で容認され、副作用は穏やかである傾向がありました。 NYHAクラスIII/IV心臓患者評価（バランス研究）におけるリキシバプタンに基づく低ナトリウム血症の治療は、リキシバプタンが容積過負荷で低ナトリウム血症を有する心不全患者における血清ナトリウムを増加させるための有効かつ安全な薬剤であるかどうかを評価するために設計された進行中の試験である。 バランス試験の二次エンドポイントには、全死因死亡率、CV効果、HF入院および体重の急性変化が含まれる。

組み合わせたV1AとV2受容体拮抗薬コニバプタンは、euvolemicおよびhypervolemic低ナトリウム血症の治療のためにFDAによって承認されています。 急性血行力学的効果は、142NYHAクラスIIIおよびIV心不全患者において研究された。 20mgまたは40mgのコニバプタンの投与は、静脈内投与後3時間から6時間間隔の間に肺動脈くさびおよび右心房圧を有意に減少させ、投与後の最初の4時間の間に用量依存的に尿出力を有意に増加させた。41別の研究では、心不全の悪化のために入院した170人の患者を、標準療法に加えて、コニバプタン（20mgの負荷用量に続いて24時間連続注入40、80、または120mg/日）またはプラセボによる治療にランダムに割り当てた。42で24時間conivaptanの各線量は1.0から1.5L.を平均する相違の偽薬より尿の出力をかなり高めました24、48、および72時間の血清ナトリウムの平均の増加は偽薬のグループと比較されたconivaptanのグループのそれぞれでかなり高かったです。 48時間で、コニバプタンは血清ナトリウムをプラセボよりも2.25mmol/Lから3.27mmol/L増加させた。 これらの入院心不全患者では，コニバプタンは良好な耐容性を示した。 静脈内投与されたこの薬物の注入部位反応は最も一般的な有害事象であり、薬物の投与はバイタルサイン、電解質障害、または心臓リズムの臨床的に重要な変化と関連していなかった。

血清ナトリウムレベルに対するコニバプタンの効果は、84人の入院患者において、115mEq/から129mEq/Lの間の血清ナトリウムとして定義された低ナトリウム血症または高ナトリウム血症を評価した43これらの患者は、プラセボまたはコニバプタンを30分、20mg負荷用量として投与し、続いて96時間40mg/日または80mg/日のいずれかの注入を受けた。 図4に示されている結果は、両方のコニバプタン用量が4日間の治療中にナトリウム時間曲線の下で非常に有意な増加と関連していたことを示 ベースラインから治療の終わりまで、血清ナトリウムは、プラセボで0.8 0.8mEq/L増加し、6.3 0.7mEq/Lおよび9.4 0.8mEq/Lと比較して、40mgおよび80mgのコニバプタンの用量で増加した。 Conivaptanは一般によく容認されましたが、注入部位反応はconivaptan40mg/日および80mg/日をそれぞれ与えられた患者の1（3％）および4（15％）の撤退につながった。

フィギュア4

(ａ）平均血清および（ｂ）平均血清変化（ＬＳ）は、ベースライン（時間０）および各測定時間における血清中のベースラインからの変化（ＬＳ）を意味する。 TバーはSEを示しています。 *P=0.025;≤P=0.034;‡P=0.002;P P=0.008;∥P<0.001。

vaptansの全面的な安全プロフィールはずっとよい。 喉の渇き、口の乾燥などを含む副作用のほとんどは軽微であり、これらの薬剤は一般に血圧および腎機能に最小限の影響しか及ぼさない。 さらに、トルバプタンの長期的な安全性と忍容性がエベレスト試験で実証されました。 低ナトリウム血症を治療するためのvaptansの使用に関する理論的な懸念は、>12mEq/Lの速度で24時間にわたって低ナトリウム血症を迅速に矯正すると、重度の神経学的結果を伴う脳構造の浸透圧脱髄を引き起こす可能性があることである。 感受性の高い患者（重度の栄養失調、アルコール依存症、または進行した肝疾患を含む）では、ナトリウムレベルをより低い速度で補正することが推奨され また、薬物は病院で開始され、治療中に血清ナトリウムが監視されることが推奨される。