慢性リンパ球性白血病における化学免疫療法の進化的役割
H&O CLL患者
NL伝統的に、化学免疫療法は、慢性リンパ球性白血病（CLL）の最前線および再発の両方の設定において標準的なアプローチであった。 化学免疫療法レジメンの一般的な例には、フルダラビン/シクロホスファミド/リツキシマブ（リツキサン、Genentech/Biogen; ＦＣＲ）およびベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ、Ｔｅｖａ）／リツキシマブ。 免疫療法成分は、通常、リツキシマブまたは他のモノクローナル抗体からなる。 治療のコースを完了した後、患者は再発性細胞減少症またはかさばる腺障害の発症のモニタリングを受ける。 最初の応答期間が5年から10年の長い期間続いた場合、再治療は元のレジメンで構成することができる。 寛解がわずか数ヶ月から数年続いた場合、異なる化学免疫療法プログラムが典型的に選択される。
化学免疫療法による治療の課題の一部は、患者の年齢および併存疾患を考慮する必要があることである。 患者がより積極的な化学免疫療法アプローチを許容できるかどうかを予測するのに役立つスコアリングシステムがありますが、治療の選択は、通常、患者の併存疾患に基づいて直感的な決定です。 CLLの年齢の患者として、それらは化学免疫療法による処置を複雑にすることができる腎臓の機能障害のようなより多くの併存疾患を、開発します。 高齢の患者、特に虚弱であるか、または腎機能が不良である患者は、FCRを許容する可能性は低い。 従って私達はこの患者集団の代わりとなる選択を常に捜して、よい選択はbendamustine/rituximab、chlorambucilベースの抗体の組合せ、または線量減らされたchemoimmunotherapyプログラムを含んでい
H&O CLLの最近の薬物承認は何ですか？
NLいくつかの新しい薬剤の最近の承認は、化学免疫療法から離れてシフトにつながっています。 イブルチニブ（Imbruvica,Pharmacyclics/Janssen）およびidelalisib（Zydelig,Gilead）は、B細胞受容体経路における特異的キナーゼを標的とする。 Venetoclax（Venclexta、AbbVie/Genentech）は、最近17p欠失を有する以前に治療された患者のために承認されたBCL-2阻害剤である。 これらの新規薬剤は、何らかの形態の化学免疫療法の初期経過後に再発する患者に頻繁に使用されている。 しかしIbrutinibはまた最前線の設定で承認されます。
H&o最前線での化学免疫療法と標的療法の選択にはどのような考慮事項がありますか？
NL化学免疫療法にはまだ適切な役割がありますが、それは減少しています。 例えば、より物理的に適合している患者は、FCRの候補である可能性がある。 ドイツのCLL研究グループCLL8試験（以前に未治療の慢性B細胞リンパ球性白血病の患者におけるリツキシマブの有無にかかわらず、フルダラビン/シクロホスファミド）は、フィジカルフィット患者における最前線の治療として、リツキシマブの有無にかかわらず、フルダラビン/シクロホスファミドを評価した。 5.9年のフォローアップの中央値では、中央無増悪生存率（PFS）は、フルダラビン/シクロホスファミドのための32.9ヶ月対FCRのための56.8ヶ月であった（P<。001). 全生存の中央値は、ＦＣＲアーム対８ ６では達成されなかった。フルダラビン/シクロホスファミドの腕のための0ヶ月。 この改善は、17p欠失を有する患者を除いて、すべての細胞遺伝学的サブグループにおいて維持された。MD Anderson Cancer CenterのThompsonらは最近、fcrの以前の試験で治療された患者のサブセットで長期寛解を示すデータを発表した。 免疫グロブリン重鎖可変（ＩＧＶＨ）変異を有する患者の間では，ＰＦＳにプラトーがあった。 12.8年でPFSを維持した患者の割合は、IGVH変異群で53.9％であったのに対し、IGVH非変異群で8.9％であった。 したがって、FCRの候補者であるこの特定の良好な予後プロファイルを有する患者を見ると、これらのデータが議論される。 私はこれらの患者に、彼らの病気の生物学が非常に有利であり、FCRがうまくいくはずであることを知らせます。 しかし、彼らの生物学は非常に優れており、イブルチニブのような経口剤が同様の長期的な結果をもたらす可能性があると主張することができる。 （これらの新規薬剤の長期的なデータが不足しているため、我々はまだ確かに知りません。）Fcrまたはベンダムスチン/リツキシマブなどの代替療法とイブルチニブなどの新規薬剤との治療に関する決定は、患者の好みおよび他の要因に基づ 考慮事項には、短期療法（6ヶ月間のFCR）対長期または慢性経口療法（すなわち、新規薬剤による治療）の使用が含まれる。 さらに、慢性の口頭療法の潜在的な経済的な含意は何人かの患者のための障壁であるかもしれません。
H&O17p削除の意義は何ですか？
NL17p(p53)欠失などの予後マーカーが低い患者は、化学免疫療法で非常に短い応答期間を有することを学んだ。 しかし、17p欠失を有する患者は、イブルチニブ、イデラリシブ、および他の新規経口剤によく反応する。 これらの患者は、従来の化学免疫療法と比較して、これらの新規薬剤で治療した場合、はるかに長い応答期間および改善されたPFSを達成する。 これらの療法が17p削除の患者の間で転帰を改善したことを示すデータはこの設定のibrutinibの最初の承認を、またvenetoclaxの最近の承認に導きました。 したがって、まだ治療されていない17p欠失を有する患者は、化学免疫療法の上に、イブルチニブなどの新規薬剤を受けるべきである。 彼らがすでに化学免疫療法で治療を受けてから再発した場合、ibrutinib、idelalisibおよびrituximab、またはvenetoclaxなどの新規レジメンを受けることができます。
H&o再発性疾患の患者をどのように治療するかについて知られていることは何ですか？
nl再発した設定では、治療の選択は、患者の最初の治療経過、彼または彼女が経験した副作用の種類、忍容性、および応答期間に基づいて行われます。 再発のほとんどの患者は多数のchemoimmunotherapy養生法とそれがずっとずっと心配の標準であるので前部の上で扱われました。 これらの患者は再発を増加させる。 それらのために、それは新しい代理店を利用する自然な適合です。
より小さなグループの患者は、新規治療法の一つで先行治療を受けており、それに不寛容であったか、または再発した疾患を発症しました。 患者が前に新規薬剤で治療され、その後再発する場合、選択肢には化学免疫療法または別の新規薬剤が含まれる。 第二の新規薬剤が第一の薬剤と同じ経路を標的とする場合、患者は、Matoらからの新たなデータによって示唆されるように、より短いものではあるが、応答を達成することができる。 異なる標的を有する第２の新規治療法を使用することが好ましい場合がある。 患者が新規薬剤で再発した後のサルベージ化学免疫療法の有用性に関するデータはまだ欠けている。
先行段階で新規薬剤を評価する臨床試験は、近い将来に治療をシーケンスするための最良の方法についての洞察を提供する必要があります。 新しい経口阻害剤による第一選択治療の後に化学免疫療法を行うことはできますか？ 我々は逆の経験を持っています：化学免疫療法による最初の治療に続いて経口阻害剤があり、これはうまくいくようです。 しかし、患者がこれらの新規薬剤のいくつかを前もって受け取っているので、サルベージ療法を必要とするとどうなりますか？ 新しい薬と化学免疫療法レジメンをシーケンスする適切な方法はありますか？ すべての患者が同じレジメンで順番に治療される臨床研究が必要になるため、答えを見つけることは困難です。 現在、人口は様々な治療歴を持っています。
新しい治療法が最前線の治療に移行するにつれて、再発した疾患における化学免疫療法の役割が大きくなる可能性があります。 例外はまだ開発中の新しい目標とされた療法の臨床試験に登録する患者であるかもしれません。 しかし、地域社会では、患者が新規薬剤で治療され、これらの薬剤に不寛容であるか、または再発し、進行性疾患を発症する場合、多くの医師は、患者が複数の併存疾患を有する高齢で虚弱である場合、ベンダムスチン/リツキシマブまたはモノクローナル抗体などの化学免疫療法レジメンを処方する可能性が高い。
H&Oいくつかの新しい研究分野は何ですか？
Nlいくつかの試験では、新規薬剤（イブルチニブやベネトクラックスなど）を相互に、または他の化学免疫療法またはモノクローナル抗体と組み合わせています。 研究者は、新しい薬剤を化学免疫療法と安全に組み合わせることが可能かどうか、およびこれらの治療法をどのように最適に配列するかを臨床試験 いくつかの試験では、最小残存疾患（MRD）の役割と、MRD陰性を達成した患者が経口療法で治療を切り捨てることができるかどうかも評価されます（これらの さらに、キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法の役割は引き続き検討されます。 また、既に承認されている新規治療法のいくつかの第二世代製剤があり、副作用プロファイルを改善することを目的としている。 最後に、既存の治療法のどれもまだ治癒的ではないので、開発中の新しい治療法が常にあります。
ディスクロージャー
ラマンナ博士の施設は、Gilead、AbbVie、Genentech、Infinity、およびProNai Therapeuticsから研究資金を受けています。 ラマンナ博士は、Gilead、AbbVie、Pharmacycclics/Janssen、Celgeneの諮問委員会に参加しています。Janssen博士は次のように述べています。
推奨される測定値
Bachow SH,Lamanna N.upfront設定における慢性リンパ球性白血病の治療のための進化する戦略。 Curr Hematol Malig Rep.2016;11(1):61-70.
Fischer K,Bahlo J,Fink AM,et al. 以前に未治療のCLL患者におけるFCR化学免疫療法後の長期寛解：CLL8試験の結果を更新した。 血だ 2016;127(2):208-215.
Furman RR,Sharman JP,Coutre SE,et al. 再発した慢性リンパ球性白血病におけるイデラリシブおよびリツキシマブ。 N Engl J Med. 2014;370(11):997-1007.
lamanna N.慢性リンパ球性白血病の治療における新しい経口低分子。 がんだ 2015;121(12):1917-1926.
Lamanna N.以前に未治療の慢性リンパ球性白血病に対する最適な第一選択療法：キナーゼ阻害剤の場合。 ウィリストン-パーク（Williston Park）とも呼ばれる。 2015;29(6):443, 445.
Mato AR,Nabhan C,Barr PM,et al. シーケンシャルキナーゼ阻害剤療法で治療されたCLL患者の結果：現実の世界の経験。 血だ 土井:10.1182/血-2016-05-716977…..
O’Brien SM,Lamanna N,Kipps TJ,et al. 慢性リンパ球性白血病を有するナイーブ高齢患者におけるイデラリシブとリツキシマブの第2相試験。 血だ 2015;126(25):2686-2694.
Stilgenbauer S,Schnaiter A,Paschka P,et al. 慢性リンパ球性白血病における遺伝子変異と治療成績：CLL8試験の結果。 血だ 2014;123(21):3247-3254.
Tam CS,O’Brien S,Wierda W,et al. 慢性リンパ球性白血病の初期治療としてのフルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブレジメンの長期的な結果。 血だ 2008;112(4):975-980.
Thompson PA,Tam CS,O’Brien SM,et al. フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブ治療は、IGHV変異慢性リンパ球性白血病における長期無病生存を達成する。 血だ 2016;127(3):303-309.
