成人における便秘の管理のための臨床診療ガイドライン。 パート1:定義、病因および臨床症状|Gastroenterología y Hepatología(英語版)
はじめに
便秘は、多くの人々が苦しんでいる症状であり、多因子性の原因によってもたらされます。 それは通常、限られた時間のために発生し、深刻な問題ではありませんが、多くの人々は、彼らの生活の中でいくつかの点で便秘を経験しています。 長期的な便秘は、より頻繁に女性や高齢者に影響を与えます。 それは人々の幸福と生活の質に悪影響を及ぼす障害です。 これは、プライマリケアにおける医療相談のための一般的な理由であり、影響を受けた人口の割合が高い自己投薬によって治療される。 原因を知り、便秘を予防、診断、治療することは、影響を受けた人々の多くに利益をもたらすでしょう。
臨床上の決定が適切で効率的で安全であるためには、専門家は常に知識を更新する必要があります。 成人患者の慢性便秘の管理に関するこの臨床診療ガイドライン(CPG)は、プライマリおよび専門ケアの参加と協調し、学際的なアプローチを使用して、この障害の効率的な治療を設定します。
方法論
このCPGの準備には、関係する科学協会の専門家と方法論者が参加しました。 このガイドラインの作成にあたっては、CPGの生産者およびユーザーを支援するために設計され、その準備のための基準と考えられているツールであるGuidelines,Research and Evaluation for Europe(AGREE)(http://www.agreecollaboration.org/)の評価に言及されているすべての必須基準が考慮されている。
科学的エビデンスの分類と勧告の強さについては、勧告評価-開発-評価ワーキンググループ(グレードシステム)(http://www.gradeworkinggroup.org/)1-3(表1および2)のグレーディングを用いた。
各変数のエビデンスの質の評価。 等級システム。
エビデンスの質 | 研究デザイン | ifaを減少させる | ifaを増加させる |
---|---|---|---|
高い | rct | 研究の質の制限有意な(-1)または非常に有意な(-2) | 交絡、一貫性のある直接的な要因なしの強い関連、b(+1) |
中程度 | 有意な不一致(-1) | 非常に強い関連性、妥当性(非バイアス)および直接的な証拠に対する重大な脅威のないc(+2) | |
低 | 観察研究 | エビデンスが直接的であるかどうかについてのいくつかの(-1)または多くの(-2)不確実性 | 用量応答勾配(+1) |
非常に低い | 不足または不正確なデータ(-1) 通知バイアスの高い確率(-1) |
すべての可能性のある交絡因子が観測された効果を減少させた可能性があります(+1) |
RCT、無作為化臨床試験。
1: 一つのレベルを上または下に移動します(例えば 2:2つのレベル(例えば、高から低へ)を上下に移動する。
統計的に有意な相対リスク>2 (
統計的に有意な相対リスク>5 (
推奨事項の強さ。 等級システム。
患者 | 臨床医 | マネージャー/プランナー | |
---|---|---|---|
Strong | 大多数の人々が推奨処置に同意し、わずかな割合だけが推奨されない | ほとんどの患者が推奨される介入を受けるべきである | 勧告は、ほとん |
弱い | ほとんどの人は推奨されるアクションに同意しますが、かなりの数は | それは同意しません 異なる選択肢が異なる患者にとって適切であり、医療専門家は、各患者が自分の価値観や好みと最も一致する決定を下すのを助けなければならな |
ガイドの完全な草案が準備されると、様々な関連する専門分野の代表者であった外部の査読者がコメントや提案を提供しました。
定義
便秘は、排便が困難またはまれであり、排便中の過度の運動または不完全な避難感を伴うことが多いことを特徴とする。4ほとんどの場合、それは根本的な有機的原因を有さず、慢性特発性便秘(CIC)、慢性機能性便秘としても知られていると考えられています。 実際、CICは便秘を伴う過敏性腸症候群(IBS-C)といくつかの症状を共有していますが、IBS-Cでは診断を行うために腹痛/不快感が存在しなければなりません。5それでも、CICとIBS-Cを2つの異なる実体とみなし、それらを同じスペクトルのサブセクションとして含む著者もいる。4-6
ローマIII基準によれば、CICは表3に反映された条件のうち2つ以上の過去3ヶ月間の存在として定義されている。 症状は診断の少なくとも6ヶ月前に開始されている必要があり、下剤摂取後にのみ下痢があるべきであり、IBS基準は満たされるべきではない。5
機能性慢性便秘。 ローマIIIの基準。
1. 以下の2つ以上の存在
a.塊状または硬い便
b.排便中の緊張
c.肛門直腸閉塞/閉塞の感覚
d.不完全な避難の感覚
e.排便を容易にするための手動操縦
f.週に3回未満の排便
2. 緩い便は、下剤を使用せずに存在することはめったにありません
3. 過敏性腸症候群のための不十分な基準
a–eは過去3ヶ月間の排便+の25%以上であり、診断の少なくとも6ヶ月前に症状が発症した。
出典:Longstreth et al.5.
問題の大きさと有意性
CICは世界中の一般集団で非常に一般的であり、2つの系統的レビューで推定される平均有病率は14%(95%CI:12–17%)4〜16%(95%CI:0.7-79%)であ7スペインで実施された研究では、14-30%の有病率を明らかにする。8-10CICは女性でより流行しています4,7,10-12;その有病率は60歳の後に徐々に増加します。7CICは通常、長期的です。 最近の研究では、患者の68%が10年以上便秘していることが観察された。13
CICは、その蔓延だけでなく、個人的、社会的、雇用的、経済的影響のためにも大きな問題です。 その物理的および精神的な影響は、生活の質と個人の幸福に影響を与えます。11,12,14便秘の医療と治療のコストは非常に重要です。 私たちの環境で行われた研究の結果は、便秘は下剤の使用と医療訪問の両方に関連して、かなりの量の資源を消費することを示しています。15
危険因子
年齢と女性の性別に加えて、CICについて多くの病因学的要因が研究されており、その評価は主に制御されていない研究と短期介入によ
低繊維食は便秘に寄与すると考えられており、多くの医師は水分補給や運動の改善などの他のライフスタイルの変化とともに繊維摂取量の増 しかし、科学的証拠は矛盾している。7
いくつかの観察研究では、繊維の摂取が便秘の改善と関連していることが示されています16一方、他の研究ではそうではありません。17,18ある調査は繊維の取入口を減らすことが便秘および準の徴候を改善することを見つけました。18
観察研究(10,914人)の結果は、女性(OR=1.3;95%CI:1.0–1.6)と男性(OR=2.4;95%CI:1.5–3.9)の両方で、低水分摂取が便秘の予測因子であることを示しています。17
長期の身体的不活動は、健康なボランティアの消化活動を遅くします。19いくつかの研究では、中等度の身体活動が便秘の有病率の低下と関連していることが示されています16一方、逆に他の研究ではそうでないことが17,20
CICに関連するその他の危険因子は、教育的および社会経済的レベルが低く、7,21は過体重および肥満である。7便秘、不安、うつ病、ストレスの多い生活の出来事の家族歴も便秘を支持しています。7
便秘の原因
便秘は症状であり、それ自体が病気ではなく、複数の原因の結果である可能性があります。 二次的な慢性便秘は、広範囲の疾患22(表4)および/または薬物22(表5)と関連し得る。 二次的な原因が除外されると、結腸および肛門-直腸の一次機能障害の結果であるCICが考慮される。
慢性便秘に関連する疾患のリスト。
• 腸狭窄: ischaemic colitis, inflammatory bowel disease, post-surgical changes (flanges, adhesions) | |
• Idiopathic rectal ulcer | |
• Rectal intussusception | |
• Rectal prolapse | |
• Enterocele | |
• Rectocele | |
• Anal stenosis | |
• Pelvic floor weakness | |
Endocrine/metabolic | • Diabetes mellitus |
• Hypothyroidism | |
• Chronic renal failure | |
•高カルシウム血症 | |
• 高マグネシウム血症 | |
• 副甲状腺機能亢進症 | |
• 低カリウム血症 | |
• 低マグネシウム血症 | |
• 多発性内分泌腫瘍ⅱ | |
• 脱水 | |
• 重金属中毒 | |
• パンヒポピトゥイタリズム | |
• アディソン病 | |
• 褐色細胞腫 | |
• ポルフィリン症 | |
神経学 | • 脳血管疾患 |
• ネオプラシア(Neoplasia | |
• 自律神経障害 | |
• 脊髄疾患 | |
• 脊髄損傷 | |
• パーキンソン病 | |
• 多発性硬化症 | |
精神科-心理学 | •うつ病 |
• 摂食障害 | |
• 排便拒否 | |
筋変性疾患、コラーゲン症および血管炎 | *多発性筋炎 |
•皮膚筋炎 | |
• 強皮症 | |
• 全身性硬化症 | |
• 筋強直性ジストロフィー | |
• 全身性エリテマトーデス | |
• 家族性内臓ミオパチー | |
• アミロイドーシス |
lindberg e t a l.22.
慢性便秘に関連する薬物のリスト(要約リスト)。
Central nervous system | • Antiepileptics (carbamazepine, phenytoin, clonazepam, amantadine, etc.) |
• Antiparkinson drugs (bromocriptine, levodopa, biperiden, etc.) | |
• Anxiolytics and hypnotics (benzodiazepines, etc.) | |
• Antidepressants (tricyclics, selective serotonin reuptake inhibitors, etc.) | |
• Antipsychotics and neuroleptics (butyrophenones, phenothiazines, barbiturates, etc.) | |
Digestive system | • Antacids (containing aluminium, calcium) |
• Proton-pump inhibitors | |
• Anticholinergic antispasmodics (natural alkaloids and synthetic and semisynthetic derivatives with a tertiary and quaternary amine structure such as atropine, scopolamine, butylscopolamine, methylscopolamine, trimebutine, pinaverium, etc.) or musculotropic drugs (mebeverine, papaverine, etc.) | |
• Antiemetics (chlorpromazine, etc.) | |
• Supplements (salts of calcium, bismuth, iron, etc.) | |
• Antidiarrhoeal agents | |
Circulatory system | • Antihypertensives (beta-blockers, calcium-antagonists, clonidine, hydralazine, ganglion blockers, monoamine oxidase inhibitors, methyldopa, etc.) |
• Antiarrhythmics (quinidine and derivatives) | |
• Diuretics (furosemide) | |
• Hypolipidemics (cholestyramine, colestipol, statins, etc.) | |
Other | • Analgesics (non-steroidal anti-inflammatory drugs, opiates and derivatives, etc.) |
• Antihistamines against H1 receptors | |
• Antitussives (codeine, dextromethorphan, etc.) | |
• Metallic ions (aluminium, barium sulphate, bismuth, calcium, iron, etc.) | |
• Cytostatic agents |
Adapted from Lindberg et al.22.
原発性便秘の病態生理
便秘は、本質的に2つのメカニズムによって引き起こされる可能性があります23:(1)結腸の異なるセグメントを通る遅い通過と(2)排便障害。 これらの異常のどれも見られない患者の大きいグループがあるが何人かの患者では、両方のメカニズムはあるかもしれません。 これらの場合、便秘は、直腸感受性の変化、感受性の低下、または感受性の増加およびIBS-Cの一部の形成のいずれかに関連する。24
- 1)
低速結腸輸送(結腸慣性)。 これは、代謝障害または内分泌障害、全身性疾患または特定の薬物によって引き起こされ得る。 しかし、それはまた、cajalの間質性細胞の数の減少、またはこれらの患者の一部で観察されたコリン作動性刺激に対する応答の減少によって示唆されるよ26腸内容物が結腸内に長く残るにつれて、水および電解質の吸収が増加し、その結果、体積が減少し、便が硬化する。 その結果、便の量、排便の必要性の感覚、および排便時の便の排出の容易さはすべて減少する。 場合によっては、腸内容物の停滞が糞便腫の形成につながる可能性がある。 結腸の運輸の減速はまたanorectal biofeedbackとの処置の成功が結腸の運輸を正常にするという事実によって証明されるように排便の無秩序が原因であるかもし27
- 2)
排便障害。 排便の困難は、ヒルシュスプルング病または脊髄損傷などの神経学的異常、または直腸瘤、腸瘤、腸重積などの解剖学的変化に起因する可能性がある。 しかし、ほとんどの場合、機能的排便障害によって産生されると考えられる追放の難しさを正当化する構造的変化または神経学的病変の証拠はない。28機能的排便障害は、以下の条件の一つ以上に起因する可能性があります:
- a)
直腸感受性の低下。 直腸内の糞便の到着は、求心性神経経路を介して大脳皮質にインパルスを送る感覚受容体を刺激する。 これらは直腸の糞便の存在の頭脳に知らせ、排便する欲求を作り出します。 直腸の感受性の変化は、時には直腸の緊張の低下に関連して、原発性便秘を引き起こす可能性がある。23
- b)
排便時のシナジー障害または協調不良。 排便時には、腹壁および横隔膜の筋肉を収縮させることによって達成される腹圧の調整された増加、および会陰の低下および肛門管による直腸の角 3つのタイプの協調異常またはdyssynergic排便が記述されています29:タイプ(I)排便操縦中の肛門括約筋の逆説的な収縮に伴う適切な直腸圧の増加; タイプ(II)は直腸圧が弱くまたは不十分であり、タイプ(III)は直腸圧が上昇すると括約筋弛緩がない。 タイプIおよびIIIは排便に対する機能的障害を生じさせるが、タイプIIは推進力の障害をもたらす。 推進力の不足は不十分な腹部の出版物か損なわれた結腸の収縮の活動と関連付けられるかもしれません。 排便障害を産生するメカニズムを同定することの実用的な重要性は、排便障害の非常に効果的な治療であることが示されている肛門直腸バイオフィードバックによって矯正することができるようにすることである。30,31
- a)
正常な通過を伴う便秘は、結腸を通る糞便の輸送時間が正常であるにもかかわらず、便秘として定義される。
症状病歴
大多数の患者において、CICの診断は、病歴に記録された症状および/または徴候の記述および身体検査の所見に基づいている。 (1)慢性便秘の診断基準の遵守、(2)便秘の原因の決定、および(3)警報の兆候の検出の3つの側面を考慮する必要があります。 徴候および/または症状の詳細な評価は、結腸通過が遅いことによる便秘と機能的排便障害とを区別するのに役立つ可能性がある。
ローマIII基準5(表3)の遵守を評価するために、患者には、症状の発症および持続時間、便の形状および一貫性:ブリストルスケール32(図3)を使用することが推奨される。 1);避難の難しさ:患者は排便の間に、不完全な避難の感じ、妨害または肛門の妨害の感覚および/または糞便を排出するのに指の操縦を使用する必要性; 排便習慣の変化(便秘と下痢を交互にする)および腹痛;排便中の肛門痛、排便緊急性および/または糞便失禁の存在などの他の関連する側面。
糞便の評価のためのブリストルスケール。 イラスト付きビジュアルテーブル。
出典:ルイスとヒートン。32
可能性のある原因および要因を決定するために、患者は、食事および生活習慣、薬物乱用、投薬(下剤を含む)、排便習慣、病理学的病歴および疾患の病歴(産科)だけでなく、自分の職業。
警報の兆候があった場合は、便秘の有機的原因を排除するために追加のテストを行う必要があります33–35: 警告の徴候には、50歳以上の患者における持続的な通常の腸リズムの突然の変化(>6週間)、直腸出血または血便、鉄欠乏性貧血、体重減少、著しい腹痛、結腸直腸癌(CRC)または炎症性腸疾患の家族または個人の病歴および触知可能な腫瘤が含まれる。
身体検査
便秘の場合は、腹部検査、肛門周囲および直腸領域の目視検査、直腸指診を含む完全な身体検査を行う必要があります。 身体検査は、器質性疾患の徴候を探し、腫瘤、脱出、痔核、裂傷、直腸瘤、直腸内の糞便などの存在を評価するために行われる。
直腸指診では、安静時および排便中の両方の肛門括約筋の緊張、および直腸膨大部における糞便の存在を評価する。 最近の調査はデジタル直腸の検査に骨盤の床のdyssynergiaを検出する高い確率があることを示します。36,37
便秘の併存症および合併症
便秘と関連する胃腸および腸管外併存症との関連は十分に文書化されていない。38利用可能な証拠は、便秘の病因に関する関連研究および知識から推測される。 しかし、これらの研究の多くでは、いくつかの交絡因子があり、慢性便秘と他の機能性胃腸障害との間に重複がある。38,39
1980年から2007年の間に発表された研究のレビューでは、便秘と様々な関連する併存疾患、特に最も一般的な肛門直腸、結腸および泌尿器疾患との関連性が評価された。38,40-42最も普及した連合は次のとおりである:痔、肛門の割れ目、直腸の脱出およびstercoral潰瘍、faecal impaction、faecal不節制、megacolon、捻挫、憩室の病気、尿路感染症、夜尿症および尿失禁。 これらの条件の多数はまたJanuary2011とMarch2012.39の間に出版された調査を含んでいる最近の検討で識別されましたこの検討はまた他のextragastrointestinalのcomorbiditiesを評価します:過体重、肥満、不況、糖尿病および尿の無秩序。39
慢性便秘との様々な同時状態の有病率および関連に関するより広範な研究は、California Medicaid database43およびUS Health Plan database44を用いた遡及的コホート研究から来ている(表6)。 メディケイドデータベースの分析は、可能な検出バイアスを考慮に入れて、以前に公開された結果を部分的に変更します。38
胃腸併存症および便秘の合併症。
方法 | 主張の遡及的分析(米国保健計画)38 | 医療データベースレビュー |
カリフォルニア-メディケイド-プログラム(43) | ||
被験者 | 48,585(便秘あり) | 147,595(便秘あり)) |
97,170 (コントロール) | 142,086(逆流性食道炎を伴うコントロール)) |
合併症/併存疾患 | または(p値) | または(95%CI) |
---|---|---|
裂肛 | 5.04 | 2.47 (2.12–2.84) |
痔ろう | 1.72 (1.37–2.15) | |
痔核(直腸-肛門)<3327><945>根治性痔核(直腸-肛門)<3327><945>根治性痔核 | 1.36 (1.30–1.43) | |
潰瘍(直腸/肛門) | 4.76 | 2.11 (1.66–2.69) |
憩室病 | 2.1 | 1.04 (1-1.08) |
クローン病 | 0.3 | 0.96 (0.85–1.07) |
糞便のimpaction | 6.58 | 3.20 (2.83–3.62) |
便失禁 | ネ | 1.16 (0.99–1.35) |
痔核 | 4.19 | 1.24 (1.2–1.3) |
ヒルシュスプルング病 | ネ | 4.42 (2.46–7.92) |
過敏性腸症候群 | 4.2 | 1.12 (1.07–1.18) |
大腸がん | 4.6 | 1.16 (1.05–1.30) |
1.63 (1.9–2.9) | ||
腸閉塞 | 4.10 | – |
潰瘍性大腸炎 | 0.5 | 0.86 (1.27–2.10) |
腸捻転 | 10.34 | 1.36 (1.07–1.72) |
出典:Talley et al.38,Arora et al.およびMitra e t a l.44.
CI、信頼区間;GERD、胃食道逆流症;NE、評価されていない;または、オッズ比。
肛門直腸合併症痔
いくつかのレトロスペクティブコホート研究38、43(表6)および前向き研究は、慢性便秘と痔核との間の有意な関連を記載している。 静脈叢および肛門直腸動静脈吻合に及ぼす腹腔内圧の延長は,内痔核および/または外痔核のような局所循環障害を引き起こす可能性があることが示唆された。38
肛門裂傷
慢性便秘と肛門裂傷の出現との関係を支持する異なる遡及的分析がある38、43(表6)。 粘膜損傷は通常の排便ひずみ,局所虚血性関与およびいくつかのこう門括約筋機能不全の間に直腸管を通る硬い糞便の通過による外傷性作用によっ38
脱出
直腸脱は、肛門を通して直腸が突出することを特徴とする状態である。 Valsalvaの頻繁で、支えられた操縦を行うことは貢献の要因である場合もある。 結腸通過および運動障害の減速は、直腸脱の出現または悪化に関連している。 レトロスペクティブコホート研究43では、慢性便秘と直腸脱との間に有意な関連性が記載されていた(表6)。 系統的レビュー(12のケースシリーズ研究)は、便秘が脱出手術後に減少することを示しています。45
潰瘍
いくつかのレトロスペクティブコホート研究38、43は、慢性便秘と潰瘍との間に有意な関連性を記載している(表6)。 直腸潰瘍は珍しいですが、おそらく過小評価された合併症stercoral穿孔は、多くの場合、自発的、特発性または二次的として識別されるので。 穿孔は、直腸出血の軽度のエピソードとして臨床的に見過ごされるか、または非常に重度の予後を伴うstercoral腹膜炎を伴う感染または菌血症の場合には非常に複雑になることがある。38糞便の一定の存在による塊の直接的な効果による結腸および直腸の壁の持続的な圧力は、壁壊死を伴う慢性虚血性損傷をもたらし、stercoral結腸潰瘍を引
糞便圧入または糞便腫
慢性便秘における糞便圧入の病因および危険因子を評価するために設計された研究は限られているが、遡及的研究のデータは、慢性便秘の以前の診断を有する患者におけるリスクが高いことを示唆する点で一貫している。 実際、糞便の詰まりは、慢性便秘の最も頻繁な合併症の1つです。38,43この状態は、直腸膨大部に糞便が蓄積することによって引き起こされる(直腸および結腸の両方で発生する可能性があるが)、停滞の期間、結腸機能のいくらかの喪失および肛門直腸感受性は、水和の変化を伴って、腸内腔の圧迫および閉塞をもたらす糞便腫の発症につながる可能性がある。38
糞便失禁
いくつかの研究で、慢性便秘と糞便失禁との間に正の関連性が示されている,38,43,44,46,47 最も一般的に高齢者および制度化された患者で。 臨床的に言えば、糞便の不節制は直腸のampulla(流出のfaecal不節制)の妨害された腰掛けのまわりで緩いですか半緩い糞便の逆説的な漏出として明示します。
結腸合併症多様性疾患
慢性便秘と憩室疾患との間の離散的な関連を支持するいくつかの遡及的研究がある38、43、44(表6)。 しかし、慢性便秘の役割は不明のままであり、おそらく二つの非常に一般的なエンティティの共存を表しています38。 結腸通過時間の延長と糞便の少量は、腔内圧力の増加と関連しており、結腸壁の最も弱い点で憩室が形成される可能性があると考えられている。
巨大結腸
慢性巨大結腸は、難治性慢性便秘の進行期に続発するか、または原発性結腸疾患として存在する可能性がある。 特発性メガコロンを持つほとんどの成人は、慢性便秘の長い歴史を持っています。38以前の慢性便秘の場合のメガコロンの存在は、その不在時よりも5倍頻繁であったことが観察されている。38
捻転
S状結腸捻転は腸閉塞の一般的な原因である。 それは複数の原因を有し、長年の巨大結腸を有する患者においてより一般的である。 レトロスペクティブ研究は、慢性便秘の文脈において、捻転の存在が有意により頻繁であることを示している。38
結腸直腸癌
観察研究の系統的レビュー(28件の研究)は、便秘とCRCとの間に関連性はないと結論づけている。48含まれている8つの断面研究の結果は、大腸内視鏡検査の主な適応としての便秘の存在がCRCの低い有病率と関連していたことを示している(OR=0.56;95%CI:0.36-0.89)。 3つのコホート研究では、便秘患者でCRCの有意ではない減少が観察された(OR=0.80;95%CI:0.61-1.04)。 一方、17件の症例対照研究では、CRCにおける便秘の有病率は、CRCのない対照よりも有意に高かった(OR=1.68;95%CI:1.29–2.18)が、有意な異質性および可能性のあ
結腸外合併症
成人および小児のレトロスペクティブおよび前向き研究は、慢性便秘が尿路感染症、夜尿症および尿失禁の存在と病因学的関係を有38,49-52
その他の合併症
その他の間接的な合併症は、局所療法の副作用(直腸粘膜損傷、特に衰弱した患者では穿孔の危険性がある)、糞便腫の手動除去中の失神エピソード、または下剤の副作用など、治療アプローチ自体によって引き起こされる可能性がある。
結論
慢性便秘は、女性や高齢者に影響を与える傾向があり、複数の原因によって引き起こされる可能性のある非常に一般的な障害です。 機能性便秘は、一般的な症状として考えられるかもしれないが、直腸または結腸の両方の複数の合併症ならびに腸外合併症と関連している。 徹底的な病歴と身体検査は、個々の患者の便秘の可能性の高い原因を決定するための鍵となり、状態の正しい管理のためのガイドとして使用されます。
資金調達
資金源:この臨床診療ガイドラインは、Laboratorios Shireから外部資金を受けています。 スポンサーは、その開発のどの段階にも影響を与えていません。
利益相反
Jordi SerraはNorgineのコンサルタントであり、Almirall、Allergan、Cassen-Recordati、Zespriと協力しています。Sílvia DelgadoはShire(Resolor)とAlmirall(Constella)のコンサルタントでした。Enrique Rey:AlmirallとNorgine Iberiaからの会議と研究資金。Fermín Mearin、Laboratorios Almirallの顧問、Juanjo Mascort、Juan Ferrandiz、Mercè Marzo宣言する利益相反はありません。