活動性関節リウマチにおけるメトトレキサートと併用した漢方薬Juanbiピルの有効性:ランダム化比較試験のための研究プロトコル

研究デザイン

この研究は、2つの平行腕を有する多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験である(図1)。 1). この研究の目的は、MTXと組み合わせたJuanbiピルがアクティブなRAの管理に有効であるかどうかを評価することです。 合計で、中国上海のセンター、上海伝統中医学大学付属龍華病院、上海伝統中医学大学付属岳陽統合医療病院、上海光華統合中西洋医学病院から120人（腕あたり60人）を募集する。 標準プロトコル項目: 介入試験のための勧告（SPIRIT）2013チェックリストは、追加のファイル1に示されています。

プロジェクトの概要。 RA、関節リウマチ;MTX、メトトレキサート

研究参加者

参加者は、ポスターと病院の公式ウェブサイトの広告によって三つの病院（龍華病院、上海岳陽統合医療病院、上海光華統合漢方薬病院）から募集されます。 募集予定期間は12ヶ月です。 インフォームドコンセントは、無作為化の前にすべての参加者から取得されます。

参加資格

参加資格

以下の条件を満たす参加者が対象となります:

• 大人（aged18歳）とRA

• リウマチのアメリカの大学を満たします(ACR)/リウマチに対するヨーロッパリーグ(EULAR)RAのための基準, 2010

• 登録前12ヶ月以内に症状が現れた場合

• 登録時の活性疾患は、28-関節疾患活性スコア（DAS28）3.2より大きい、および10mgより大きい日用量で経口グルココルチコイドまたは任意の生物学的剤への前

• 有給または無給の雇用が、測定可能な仕事（e。g。、家族および家を気遣うこと)

除外基準

除外基準は次のとおりです:

• RAはアジュバント関節炎、ループス関節炎、または変形性関節症のような他の自己免疫疾患と、結合しました

• 異常なレバーおよび腎臓機能と結合されるRA

• 妊娠している、妊娠を計画している、または母乳育児をしている女性

• 治療のための出席を妨げる重度の慢性または急性疾患

• アルコールまたは薬物乱用

• インフォームドコンセントフォームを理解または署名できない

Juanbiのグループか偽薬のグループに無作為化されて下さい。 Juanbiグループの患者は、juanbi pill（4g/bag、1日2袋）とMTX（5mg/週）の両方を3ヶ月間受け取りますが、他のグループの患者はJuanbi pillプラセボ（4g/bag、1日2袋）とJuanbiグループと同 Juanbiの丸薬および偽薬は熱湯の200のmLで分解され、3か月間1日2回口頭で取られるべきです。 Juanbiの丸薬はJiangyin Tianjiang薬剤Co.によって製造され、包まれ、そして分類されます。 （株）エヌ-ティ-ティ, based on good manufacturing practice standard. The crude herbs, including Rhizoma Et Radix Notopterygii (Qiang Huo) 18 kg, Radix Angelicae Pubescentis (Du Huo) 18 kg, Radix Gentianae Macrophyllae (Qin Jiao) 18 kg, Caulis Piperis Kadsurae (Hai Feng Teng) 36 kg, Ramulus Mori (Sang Zhi) 54 kg, Radix Angelicae Sinensis (Dang Gui) 54 kg, Rhizoma Chuanxiong (Chuan Xiong) 12.6 kg, Olibanum (Ru Xiang) 25.2 kg, Radix Aucklandiae (Mu Xiang) 25.2 kg, Radix Glycyrrhizae (Gan Cao) 9 kg, and Ramulus Cinnamomi (Gui Zhi) 9 kg, were supplied in one batch from Haozhou Hongyu Chinese Herbal Medicine Co., Ltd. またはアンホイHuizhongzhouの中国の漢方薬Co. （株）エヌ-ティ-ティ すべてのハーブの試験結果は標準に合います。 すべてのハーブは、特別な涼しく乾燥した場所に保管されていました。 Juanbiの丸薬は次の通りなされます:(1)抽出:リストされているすべてのハーブは陶磁器の容器に置かれ、蒸留水の1000のLは1h.のためのハーブを浸軟させるために加えられます。そして、混合物は最初の抽出のための100°Cで1h沸騰し、合計の3つの抽出を得るために二度繰り返されます。 第三の抽出は、蒸留水のわずか500リットルを含み、わずか30分の沸騰時間を有するべきであることに注意してください。（2）濃度: ３つの抽出物を混合し、混合物を６ ０℃（６ ６ ０ｍｍＨｇ）で濃縮する。 混合物を噴霧乾燥して抽出粉末を生成し、これを粉砕し、メッシュサイズ80を通してスクリーニングする。 丸薬は袋ごとの量の4gで詰まり、およそ20°cおよび50%の湿気のクリーンルームで貯えられます。 Juanbiの丸薬偽薬は10%のJuanbiの丸薬および90%の苦い、乳糖の食用の本質、顔料（例えば、レモン黄色、カラメルの顔料、または日没の黄色）、および澱粉を含み、実際のJuanbiの Juanbiの丸薬および偽薬はすべて質の点検標準に合いました。

介入の期間は3ヶ月、フォローアップは9ヶ月です。 研究訪問は、ベースラインとで行われます2, 4, 8, 12, 24, そして52週。 すべての患者は、指定された時点から3日以内に訪問するように求められます。

ランダム化と割り当て

ランダム化は、信頼できる製薬メーカー（Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co.、株式会社）、Juanbiの丸薬および偽薬を両方提供する。 Excel（Office2016、Microsoft Corporation）を使用して乱数リストを生成し、参加者をJuanbi pillグループまたはプラセボグループのいずれかに1：1の比率でランダム化します。 参加者が募集されると、研究者は製薬メーカーに番号を提供し、製薬メーカーは乱数リストに従ってJuanbi pillまたはプラセボを参加者にランダムに投稿します。 提供された番号と対応する番号リストが記録され、製薬会社のロックされたキャビネットに保管されます。

Blinding

製薬会社のスタッフは試験に参加せず、研究者、医師、看護師、アウトカム測定操作者、統計学者、参加者は、すべての統計分析が終了するまで、試験が終了するまでグループ情報に盲目になります。

アウトカム測定

一次アウトカム測定

一次アウトカム測定は以下の通りである：(1)ベースラインと比較した治療の1、2、および3ヶ月後のACR50の; (2)治療の1、2、および3ヶ月の前後のDAS28の変化;および(3)van der Heijdeの二つのグループ間の差は、フォローアップの12ヶ月の前後に鋭いスコアを変更しました。

ACR50は、RA症状の変化を測定するスケールです。 ACR50は次を要求する:柔らかい接合箇所の計算の50%またはより大きい改善、膨張した接合箇所の計算の50%またはより大きい改善、および次の5つの測定: (1)0-100mmの視覚アナログスケール(VAS)を用いた患者の関節炎の痛みの評価、(2)VAS(0-10)を用いた患者の疾患活性のグローバル評価、(3)HAQ-DIを用いた患者の身体機能 ACR20およびACR70（それぞれ≤20%の改善および≤70%の改善として測定される）は柔らかい接合箇所の計算、膨張した接合箇所の計算、および他の5つの測定の3

ACR50およびACR70と比較して、ACR20はRA臨床試験で有効性のベンチマークとして受け入れられており、プラセボ対照と能動治療の患者を区別するための判別能力が高いが、ACR50は患者にとってより望ましいターゲットであり、ACR70に加えて有用な情報を提供するため、acr50を主要なアウトカム尺度として選択した。

DAS28はRA疾患活性および治療に対する応答の指標として広く使用されており、臨床試験ではdas28を使用して治療効果を評価しています。 DAS28の式は次のとおりです:

２ ８個の関節は、手および手首、肘、膝および肩の両側の１ ０個の近位指節間関節および１ ０個の近位指節間関節である。 GHはVAS（0-100mm）によって測定される忍耐強い一般的な健康である;”0″は最もよく、”100″は最も悪いである。

van der Heijde modified Sharp scoreは、10個の中手指節関節、8個の近位指節間関節、10個の中手指節関節、および2個の指節間関節における侵食および関節狭窄のx線評価である。 さらに，親指の二つの指節間関節，第一中手骨，とう骨，尺骨，台形および台形，舟状骨および左右の月状骨においても侵食が評価され，関節狭小化は第三，第四および第五手根手関節，多角-舟状関節，頭頂-舟状-月状関節および左右の放射性骨関節においても評価された。 手の最大侵食スコアは5であり、足では侵食の程度に応じて10である。 したがって、手の侵食の最大数は160であり、足では120である。 共同スペース狭小化の等級は次の通りあります:

• 1 = 焦点または疑わしい

• 2 = 大将、元の共同スペースの50%以下

• 3 = 大将、元の共同スペースまたは亜脱臼の50%以上

• 4 = 関節スペースが残っていない、脱臼、または強直症

したがって、関節空間狭小化の最大スコアは、手で120、足で48です。 Van der Heijde modified Sharpスコアは、侵食と関節空間の狭小化スコアの合計です。

ACR50およびDAS28は、ベースラインおよび治療の1、2、および3ヶ月後、および6ヶ月および12ヶ月のフォローアップ時に推定される。 Van der Heijde modified Sharpスコアは、ベースラインと12ヶ月後にのみ測定されます。

二次アウトカム対策

二次アウトカムは、ACR20/70、HAQ-DI、関節炎の痛みの患者評価、関節炎の患者グローバル評価、およびAISの変化率をベースラインから2週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、および6ヶ月および12ヶ月のフォローアップで比較することである。 ACR50およびDAS28のtベースラインから2週間、1ヶ月、2ヶ月、6ヶ月および12ヶ月のフォローアップへの変化率も二次アウトカム測定であり、36項目の短形式健康調査アンケート（SF-36）のベースラインから1ヶ月、2ヶ月、6ヶ月および12ヶ月へのスコアの変化も計算される。

HAQ-DIはACR20/50/70のサブスケールである。 それは生化学的な、物理的な測定の間で繋ぐ、病気の活動および患者の不能を査定するためにRAの臨床試験で広く利用されている完全に患者報告さ HAQ-DIはドレッシング、上昇、食べること、歩くこと、衛生学、範囲、グリップおよび通常の活動を含む機能活動の八つの次元を、測定する。 各項目は4度ごとに採点され、0から3まで採点されます。 スコア0は何の困難もないことを意味し、1はいくつかの困難を意味し、2は多くの困難を意味し、3は活動を行うことができないことを意味します。 HAQ-DIのスコアは、0-3の全体的なHAQ-DIスコアとして平均化された各項目の合計です。 8つの次元のうち少なくとも6つが回答された場合にのみ、スケールが有効です。 一般的に、HAQ-DIスコア0-1は軽度から中等度の難易度を表し、1-2は中等度から重度の障害を表し、2-3は重度から極端な障害を表します。 関節炎の苦痛の忍耐強い査定および関節炎の忍耐強い全体的な査定はACR20/50/70の2つのsubscalesで、0-100mmおよび0-10cmのVASによって、それぞれ測定されます。

RA患者は睡眠障害を有することが多く、疾患が重篤であるほど睡眠障害が重篤になる。 睡眠障害を定量化するために設計された自己評価心理測定器であるAISは、睡眠誘導、夜間の覚醒、最終覚醒、総睡眠時間、夜間の睡眠の質、夜間の幸福、日中の機能能力、日中の眠気などの八つの項目で構成されている。 各項目は0から3まで採点され、より高いスコアは睡眠の質が悪いことを表します。 スケールの最大値は24です。

SF-36は36の項目で構成され、身体機能、身体の痛み、一般的な健康認識、身体的役割機能、感情的役割機能、社会的役割機能、精神的健康である。 SF-36は、患者の健康に関する患者報告調査であり、RA患者の生活の質の評価に広く使用されています。 さらに、付随する投薬は二次的結果として記録される。

安全性評価

Juanbi pillは中国で何百年も使用されており、Juanbi pillのハーブは中華人民共和国薬局方（2015年版）の推奨量に従って安全です。 2015年から2016年にかけて、MTXとMTXを組み合わせたJuanbiピルの使用に対する予備実験は、3ヶ月の治療期間または3ヶ月のフォローアップ期間中に副作用を示さなかった。 Juanbi pillの安全性を評価するためには、主観的な説明や実験室試験（特に胃腸の不耐性、過敏性、腎臓や肝臓の損傷）を含む一連の措置を実施する必要がありま

各訪問時に、患者は試験期間中に悪影響があるかどうかを尋ねられます。 また、参加者の血液、尿、糞便、腎臓、肝機能の検査を行います。 有害事象が報告された場合、我々はすぐに参加者に適切な治療を提供する準備ができています。 重篤な有害事象の場合には緊急サービスが提供され、認定から24時間以内に機関審査委員会に報告する準備が整います。

参加者タイムライン

研究募集は2016年12月に開始され、2017年12月に終了する予定です。 すべての参加者の最終的なフォローアップは、31December2018に終了します。 参加者プロセスの概要を図１ ０に示す。 図1に示すように、入学および評価のスケジュールを図に示す。 2.

入学と評価のスケジュール。 ACR,American College of Rheumatology;DAS28,28-関節疾患活動スコア;HAQ-DI,健康評価アンケート-障害指数;Ais,アテネ不眠症スケール;SF-36,36-item Short-Form Health Survey;MTX,メトトレキサート

サンプルサイズの計算

私たちは、私たちの一次研究に従ってサンプルサイズを計算しました。 2015年から2016年にかけて、MTXと組み合わせたJuanbi pillの有効性について予備実験を行い、MTXと組み合わせたJuanbi pillを服用している患者は84.8％ACR50を達成したのに対し、MTX群の患者は55.5％ACR50応答を達成したことが分かった。 完全にランダムなデザインのレートの式によると:

ここで、n1およびn2は、それぞれJuanbiおよびプラセボ群の参加者数であり、ua/2=1である。96タイプ1の誤差が0.05の場合、両面検定でタイプIIの誤差が0.1の場合、u β=1.282：\(\overline{p}\)はp1とp2の平均です。 治療の違いを検出する際に90％のパワーと（両面）5％の有意水準を達成するためには、グループあたり約50人の参加者が必要であると推定されました。 したがって、最終的なサンプルサイズは、20％の脱落率を考慮して、合計120人の患者（各グループで60人）に設定されている。 3つのセンターから40人の参加者（治療群で20人、プラセボ群で20人）が募集されます。

統計分析

有効性および安全性分析は、intention-to-treatの原則に従って実施されます。 最後に繰り越された観測の方法は、欠損値の分析に適用されます。 すべての統計分析は、社会科学ソフトウェア（SPSS）（バージョン21.0）の統計パッケージを使用して実行されます。 P値<0.05は、統計的に有意な結果として定義されます。 平均および標準偏差は、人口統計学的および臨床転帰変数などの連続変数を記述するために使用され、パーセンテージは、レートなどのカテゴリ変数に使用さ 正規分布に従う連続変数は、Studentのt検定によって分析されます。

データ収集とモニタリング

これは、参加者が3ヶ月間研究薬を服用する必要がある12ヶ月の臨床試験であり、6ヶ月と12ヶ月のフォローアップ訪問、合計7回の評価訪問に参加しています。 参加者は、疾患活動性評価を7回（ベースラインおよび2週間、および1、2、3、6、および12ヶ月）、および6つの安全性評価（ベースラインおよび1、2、3、6、および12 伝統中国医学の上海大学と附属するLonghuaの病院は品質管理に責任があります。

品質管理

すべての丸薬は、Juanbiの丸薬および偽薬を含んで、チヤンインTianjiang薬剤Co.によって提供されます。 （株）エヌ-ティ-ティ また、製薬会社は、参加者のランダム化と三つのセンターへの割り当てを行います。 臨床試験を開始する前に、試験に関わる多施設の医師、看護師、アウトカム測定担当者が試験全体のプロセスを十分に理解していることを確認するた 臨床試験開始時には、(1)各センターが計画人数を募集していること、(2)募集されたすべての参加者が包含基準を完全に満たしており、除外基準を満たさないこと、(3)すべての参加者が臨床試験プロセスを完全に遵守しており、募集とフォローアップに必要に応じて症例報告書(CRF)が記入されていることを確認して、毎月三つのセンターを監督するように調査官を設定しました。 一方、私たちはすべての参加者に症例報告書を確認し、データ収集が臨床試験の過程で毎月電子CRFに記録されていることを確認します。