湿疹のための漢方薬ネットワークの特定：全国の処方データベースからの影響
要約
湿疹は、患者の生活の質に深刻な影響を与える可能性がある非常に流行している皮膚科疾患である。 漢方薬（CHM）は、複雑な病因のために湿疹のために一般的に組み合わせて使用されています。 本研究では、全国のデータベースを用いて湿疹の治療のためのCHMネットワークを同定することを目的とした。 2011年の間に、湿疹のために作られた381,282CHM処方（ICD-9-CM692。ｘ）は台湾の国民健康保険研究データベース（ＮＨＩＲＤ）から得られ，協会ルールマイニングとソーシャルネットワーク分析を用いて分析した。 661利用可能なChmの中で、44の重要な組み合わせが同定された。 ＣＨＭネットワークの中で，伝統的な漢方薬（ＴＣＭ）パターンを有する七つのクラスターが認められた。 最も大きいCHMの集りが風湿気熱パターンを扱うのに使用され、Xiao-Feng-San（すべての規定の24.1%）は反発火、antioxidationおよびantiallergic効果のこの集りの中心でした。 Lonicera japonica(11.すべての処方の0％）Forsythia suspense（すべての処方の17.0％）が最も一般的に使用されるCHMの組み合わせであり、抗菌効果が見出される熱パターンを治療するためのコ CHMネットワーク分析は、TCMの医師または研究者が臨床診療またはさらなる研究の候補者を選択するのに役立ちます。
1. はじめに
湿疹は、特にアジア諸国で流行している慢性炎症性皮膚科疾患であり、有病率と財政負担が増加しています。 他の併存疾患と非常に関連していることに加えて、湿疹は、皮膚のかゆみ、紅斑、掻痒、および排出の頻繁な再発を特徴とし、したがって、患者の生活の質に重 湿疹のための明確な治療法はありませんが、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド、皮膚軟化剤、さらには免疫調節剤は、多くの場合、症状を制御するため コルチコステロイドはth2支配的な免疫応答によって引き起こされるeczemaのための最も重要で、最も有効な処置の1つです。 但し、eczemaの再発徴候は出血、immunosuppression、幸福感および内分泌の機能障害を容易にもたらすことができるangioectasiaおよび皮の萎縮を含む副作用を、引き起こすことがで 現在の治療の不十分さのために、長期的な合併症なしに湿疹を治療するための最適な治療戦略を見つけることは依然として緊急の問題である。
伝統的な中国医学（TCM）は、副作用が少ない良好な有効性が認識されているため、台湾で最も一般的に使用される代替薬の一つです。 近年、漢方薬（CHM）、鍼治療、マッサージを含むTCMのコストと使用の増加が報告されています。 湿疹の治療に関しては、CHMはTCMの他のモダリティよりもはるかに一般的に使用されています。 CHMの使用の高い有病率にもかかわらず、eczemaのためのCHMの規定の構成は不明確であり、そのような調査は欠けています。 これらの処方を分析することは、特に日常診療で使用されるCHMが古典的なTCMと異なる場合に、chmが湿疹の治療および臨床試験およびベンチ研究の適 さらに、システマティックレビューのメタアナリシスで報告されたCHMの高い異質性は、臨床診療で使用されるCHM処方に関する情報の欠如に関連してい
CHMネットワークは、Chm間の関係のグラフィカルなデモンストレーションを通じて、CHM処方の理論的根拠を理解するのに役立ちます。 ネットワーク分析は、処方がどのように行われているかを理解しようとするときに特に重要です,TCMの医師は頻繁に利用可能なCHMsの何百もの一つの処方に五から六CHMsを組み合わせているので、. CHMsの選択は同じ規定の他のCHMsの特徴に主に、4つのqiおよび5つの味のような、依存しています。 草の組のようなChmの組間の特定の関係は、CHMの規定の主要部分であり、こうして洗練されたCHMネットワークは形作ることができます。 加えて、有効性および活性成分に関するさらなる研究は、ＣＨＭネットワークに基づいて促進され得る。
本研究は、全国の処方データベースを分析することにより、一般的に使用されるCHMsと組み合わせで構成される湿疹の治療のためのCHMネットワークを同定す これらの知見は、CHM製剤の理論的根拠を知る上で有用であるだけでなく、候補者を選択する際のさらなる研究にも有益である。
2. 材料および方法
2.1. データソース
台湾の国民健康保険研究データベース（NHIRD）から得られた断面CHM処方データセットを本研究で使用した。 国民健康保険（NHI）プログラムは、1995年に台湾で設立され、現在99％以上の23万人の人口のための包括的な医療を提供しています。 性別、生年月日、訪問と介入の理由（投薬、頻度、期間を含む）、医師が注文した検査、処方箋、費用など、NHIの償還に必要なすべての情報は、デジタル化され、NHIRDに保存さ 患者の識別番号はNHIRDで暗号化されているため、個人の真の身元を追跡することはできません。 各訪問の理由を確認するために、国際疾病分類、第九改訂、臨床修正（ICD-9-CM）コードを使用して、最大三つの診断が記録されます。 さらに、最初の診断コードは、各訪問の主な理由である必要があります。 訪問の理由としてのICD-9-CMコーディングの信頼性が証明されており、NHIRD自体は処方分析からのコア治療やTCMを受けている患者の特性の分析を含む多 さらに、CHMの利用は台湾で独特です。 CHMと西洋医学（WM）の両方の払い戻しは均等に行われるため、患者は偏見のない治療法を自由に選択することができます。 NHIの高いカバレッジのために、処方を用いた分析の結果は、一般的なコンセンサスとして見ることができ、したがって、潜在的な選択または紹介バイアス
2.2. 研究対象
湿疹のためのTCM治療のために行われた訪問を特定するために、湿疹の単一の診断（ICD-9-CMコード：692。ｘ）を使用した。 湿疹は、皮膚の掻痒、紅斑、腫脹、および顕著な掻痒を伴う苔癬化を含む、持続的な皮膚学的症状の範囲からなる。 692以外の最初のICD-9-CMコードでの訪問。第二または第三の診断におけるxまたは他のICD-9-CMコードは、併存疾患によって引き起こされる処方上の潜在的な交絡バイアスを最小限に抑えるた
2.3. 中国の漢方薬の規定のデータセット
2011年のeczemaのためのCHMの規定のすべての訪問はCHMの規定のデータセットを組み立てるのに使用されました。 ハーブフォーミュラ（HF）とシングルハーブ（SH）は、台湾のNHIによって払い戻されるCHMの唯一の種類です。 Angelica sinensis（Dang Gui）のようなSHは、tcm materia medicaに記録されたハーブ、動物の部分、鉱物を含み、Xiao-Feng-San（XFS）のようなHFは、tcmの古典に従って一定の割合でいくつかのSHで構成されている。 HFとSHは濃縮粉末状に加工され、TCM医師は治療目標を達成するために複数のHFまたはSHを1つの処方に自由に組み合わせることができます。
2.4. 統計分析
大規模な処方データセットに対するソーシャルネットワーク分析（SNA）との関連ルールマイニング（ARM）を適用することは、以前に報告したように、CHMネットワー ARMは、一般的に使用されるChmとその組み合わせを識別するために使用され、CHMネットワークは、SNAにCHMの組み合わせを組み込むことによって確立できます。 ARMは、最も一般的に使用されるデータマイニング技術の一つであり、CHMsの組み合わせ、WM薬のcoprescriptions、疾患の併存疾患、およびTCM症候群などの研究ターゲット間の関 ARMモデルでは、一般的に使用されるCHMsとCHMの組み合わせを調べるために、二つの決定的な要因、支持係数と信頼係数が使用されています。 支持因子は個々のCHMの有病率を表し、信頼因子はChm間の接続の強さを表す。 CHMのより高い支持率は、CHMがより一般的に使用されることを意味し、2つのChm間のより高いレベルの信頼率は、関係がより近いことを意味する。 詳細なアルゴリズムは以前の研究で説明した。 蕁麻疹に対するCHMの分析における我々の経験によれば、支持因子および信頼因子の閾値は、それぞれ1％および30％に設定された。
Chm間の関係は、階層クラスタ法を用いて洗練されたCHMネットワークを提示するための強力な分析法であるSNAによって示されています。 モジュール性、次数、および中心性を含むいくつかの測定値を使用して、CHMネットワークを特徴付ける。 次数は、特定のCHMへの接続の頻度を表し、モジュール性はCHMクラスタリングの適合性を表します。 最高のモジュール性が獲得されると、より密接な関係を持つChmは、可能な限り遠い異なるクラスタの関係を持つ一つのクラスタとして分類されます。 詳細なアルゴリズムは以前の研究で報告された。 CHMの組合せパターンのこの写実的な提示はeczemaを含むさまざまな病気の処理に於いてのCHMの役割を、理解して有用である。 この研究では，”ａｒｕｌｅ”パッケージを用いたオープンソースソフトウェア”Ｒ”を用いて重要なＣＨＭの組み合わせを得，ｃｈｍネットワークを可視化した。
3. 結果
381,282chm処方132,971 2011年に湿疹患者のために作られました。 CHMユーザーのほとんどは女性（62.6％）であり、そのほとんどは21歳から30歳の間であり、3分の2以上が成人であった（表1）。 SHおよびHFを含む合計661CHMsが使用され、平均約5.8CHMsの平均が処方あたり平均して使用された。 一つの処方では複数のChmが一般的に使用されており、処方の90％以上が少なくとも二つのChmで構成されていました（図1）。
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CHM処方データセットで湿疹を治療するために使用される661の利用可能なChmのうち、最も一般的に使用される上位10のChm（SHおよびHFを含む）を表2および3 XFSは最も一般的に使用されていたHF（24。1％）、次いで清商方鳳唐（14.9％）、西安方方鳳明陰（12.5％）、黄連傑杜唐（10.9％）が続いた（表2）。 すべてのSHの中で、Forsythia suspensa（Lian Qiao）が最も一般的に使用され（17.0％）、Coix lacryma-jobi（Yi Yi Ren）とTaraxacum mongolicum（Pu Gong Ying）が続き、それぞれ12.7％と12.1％を占めています（表3）。 TCMの医師は、通常、HFをSHよりも3〜4倍高い用量で、HFについては約4gm/日、SHについては1〜1.5gm/日で処方した（表2および3）。
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この研究では四十から四の重要なCHMの組み合わせを調査し、そのうちの最も一般的なトップ10は表4に記載されています。 Lonicera japonica（Jin Yin Hua）とForsythia suspensa（Lian Qiao）が最も一般的な組み合わせであり（すべての処方の5.0％）、XfsとDictamnus dasycarpus（Bai Xian Pi）が密接に続きました（すべての処方の4.8％）（表4）。 XFSは4つの組合せから10で使用されたのでeczemaの処理に於いての重要な役割があるようであった。 さらに、chmsのすべての重要な組み合わせがSNAによってクラスター化されたときに、湿疹の治療におけるその役割の重要性が明確に示された。
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図2に示すように、すべてのCHMの組み合わせを分析することにより、湿疹を治療するためのChmネットワークに七つのクラスターが見つかりました。 各クラスターは、各CHMの特性をネットワークに適用するときに示されるように、優勢なTCM症候群を有していた; 例えば、風の湿気と熱症候群のCHMsは、主にクラスター1にグループ化されていました（図2）。 同じクラスター内のchmは強い相互接続を持っていたが、いくつかのクラスターは、例えば、クラスター1（風-湿気-熱症候群）とクラスター6（風症候群）とクラスター2（熱毒素症候群）とクラスター4（血液熱）、5（熱毒素）、または6（風）と組み合わせて使用された。 XFSはCHMネットワークで最大のクラスターの中心にありました(図2)。
CHMの薬理学的メカニズムは、その後、PubMed検索でアクセスされ、表5に要約されている（最終アクセス日：2014/6/30）。 一般的に使用されているＣｈｍの中には，抗酸化，抗炎症，抗アレルギー効果が頻繁に見られた。 しかし、xfsは伝えられるところによると、すべての効果を持っている唯一のCHMでした。 興味深いことに、Huang-Lian-Jie-Du-Tang、Forsythia suspensa（Lian Qiao）、およびLonicera japonica（Jin Yin Hua）を含むいくつかのChmで抗菌効果が報告されました。
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4. ディスカッション
私たちの知る限りでは、これは湿疹の治療のためのCHMネットワークを調査する最初の全国的な研究です。 本研究では、ほとんどのCHMユーザーは成人女性であり、これは湿疹の発生のピーク年齢が18〜29歳であると報告された以前の報告と互換性がある。 TCMの医師は、一般的に処方あたり5.8CHMsの平均で複数のCHMsを処方し、この研究では3CHMs以上を含む処方の90％以上を処方した（図1）。 この結果は、蕁麻疹に関する以前の研究（処方あたり平均5.46CHMs）と同様であり、これは蕁麻疹と湿疹の両方が複雑な病因を伴う疾患であるという事実に関連している可能性がある。
本研究では、一般的に使用されているchmsとその関係を含む湿疹を治療するためのCHMネットワークを提案し、このネットワークは、複雑なCHM治療モデル、”TCMパター 「TCMパターン」またはzhengは、TCM理論による患者の症状の簡潔な要約であり、ChmはTCMパターンに対して処方される。 患者の徴候の変化が原因で、複数のTCMパターンは単一の病気のために識別されるかもしれ各患者で異なった範囲にあるかもしれません。 これらの組み合わせたTCMパターンに対処するために、TCM医師は通常、一つの処方で特定のパターンを目的としたいくつかのChmを使用し、したがって、CHM薬理ネッ したがって、CHMの組み合わせとCHMネットワークの構築を調査することは、一つの個々のCHMのみを研究するよりも重要です。 この目標を達成するために、SNAを使用して、本研究ではCHMネットワークをグラフィカルに実証しました。 クラスタを探索するために使用される決定的なパラメータであるモジュール性は、クラスタ内接続が強く、クラスタ間接続が弱いCHMsの各クラスタをもたらし、CHMsを規定するときにこのプロセスは同様である。 TCMの医師は通常、メインのTCMパターンのChmのグループを選択し、マイナーなTCMパターンや症状のために他のChmを追加します。 このため、SNAは多くの疾患のCHMネットワークを分析するために使用されてきました。
湿疹のための提案されたCHMネットワークは、図2にグラフィカルに示されており、利用可能なChmの膨大な数の湿疹患者の中で特定のTCMパターンのChmを選択する際にTCM医師にとって貴重な参考となる可能性がある。 ＣＨＭの特性をＣＨＭネットワークに適用すると，各患者のＴＣＭパターンに関する情報が元のデータセットに提供されなかったにもかかわらず，ＴＣＭパターン-ＣＨＭ関係が見られた。 風-湿気-熱パターンのＣＨＭは最大のクラスタを構成したが，熱パターンはほぼすべてのクラスタに存在した。 湿気-熱パターンは、皮膚のかゆみ、紅斑、局所熱、排出、および再発の腫脹を特徴とし、通常は慢性炎症性皮膚科学的プロセスによって引き起こされる。 これらの症状は湿疹の診断的特徴であり、このパターンの高い有病率は台湾の湿潤気候に関連している可能性がある。 さらに、風パターンは皮膚科学的な徴候の急速な動きそして速い変更によって特徴付けられ、また一般にeczemaの患者の間で見つけられる全身のまわりで回 その結果、風、湿気および熱の組合せはeczemaの患者間のTCMパターンの大半を構成し、従って特定のCHMsはこれらのパターンのさまざまな組合せのために使用され
XFSは、クラスター1（風-湿気-熱パターン）の中核であり、他の多くのChmが湿疹を効果的に治療するためにXFSと組み合わされたため、すべてのChmの湿疹を治療するために最も重要なCHMであることが判明した（表4）。 XFSは何百年もの間CHMとしてかゆみ、紅斑および排出の膨張の皮膚病変のための風の湿気そして熱を排出するのに使用されアトピー性皮膚炎の処理の さらに、XFSは、湿疹に使用される他のChmと比較して、湿疹の治療において、より広範な抗炎症、抗アレルギー、および抗酸化効果を有することが報告されて Th1およびTh2細胞の不均衡の調整によって、XFSは患者の構成を訂正し、徴候を取り除くかもしれない血清IL-4およびインターフェロンのガンマのレベ 薬理学的機構およびTCMパターンの両方に対するこの広い範囲の作用が、xfsが湿疹の治療において最も重要なCHMである理由である可能性がある。
XFSと組み合わせた他のChmの加法的効果も注目に値する。 TCMの医者は通常主要なパターンの有効性を高めるか、または他のマイナーなTCMパターンをカバーするのにXFSの他のChmを使用し多数Chmのこれらの組合せはCHM XFS、Kochia scoparia（Di Fu Zi）、およびDictamnus dasycarpus（Bai Xian Pi）の組合せは集り1の主要なコンポーネントであり、Kochia scoparia（Di Fu Zi）およびDictamnus dasycarpus（Bai Xian Pi）の付加は反発火および抗アレルギーの効果を高めること さらに、Lonicera japonica（Jin Yin Hua）は通常Forsythia suspensa（Lian Qiao）と結合され、eczemaの熱パターンを扱うために集り2の中心を形作ります。 この組み合わせは、病原性の風を追放するために使用されるよく知られているCHMペアであるクラスター6、Schizonepeta tenuifolia（Jing Jie）およびSaposhnikovia divaricata（Fang Feng）でも一般的に使用され この組合せは主要な熱パターンおよびマイナーな風パターンと患者を扱うことに対する効果を結合したかもしれません。 特に組み合わせて使用される場合、Schizonepeta tenuifolia（Jing Jie）とSaposhnikovia divaricata（Fang Feng）の不明な薬理学的メカニズムは、Lonicera japonica（Jin Yin Hua）とForsythia suspensa（Lian Qiao）がすでに湿疹の病因のほぼすべてをカバーしているので、将来の研究
抗菌効果は、CHMネットワークにおけるもう一つの興味深い発見であり、ほぼすべてのクラスターが抗菌効果を有するCHMを有していた。 熱パターンを扱う機能の多くのCHMsはHuang-Lian-Jie-Du-Tang、Forsythiaのsuspensa（Lian Qiao）、Loniceraのjaponica（ジンYin華）、Coixのlacryma-jobi（Yi Yi Ren）およびDictamnusのdasycarpus（Bai Xian Pi）のような有効な抗菌効果を、もたらします。 この発見は、初期の報告でのみ提案されている湿疹の再発における微生物感染の重要な役割を意味する;しかし、そのような感染症は、薬物耐性の懸念 それにもかかわらず、CHMの使用は自然免疫を強化し、微生物感染を制御し、微生物を直接根絶するための代替方法を提供する可能性がある。 例えば、Ｈｕａｎｇ−Ｌｉａｎｇ−Ｊｉｅ−Ｄｕ−Ｔａｎｇは、マクロファージの貪食能力を増加させることが報告されており、Ｃｏｉｘ ｌａｃｒｙｍａ−ｊｏｂｉ（Ｙｉ Ｙｉ Ｒｅｎ）は、末梢細胞傷害性Ｔ細胞およびＮＫ細胞の数を増加させる その結果，これらの抗菌性Ｃｈｍを従来の治療と組み合わせることは，難治性湿疹を制御するための潜在的な治療法である可能性がある。
5. 結論
この研究は、湿疹の治療のためのCHMネットワークを提案する最初の薬物疫学的研究です。 ネットワークの可視化によって、対応するTCMパターンのための中心CHMsおよびCHMの組合せおよびCHMの公式の後ろの理論的根拠ははっきり見ることができる。 本研究の結果は、台湾のTCM医師の間でコンセンサスとみなすことができ、したがって、tcm医師と研究者の両方が臨床診療や将来の研究に適した候補者を選
倫理的承認
この研究プロトコルが承認され、台湾台北市のチャン-グン記念財団（no.101-2290b）の機関審査委員会によって認証が免除された。
利益相反
著者らは、この論文の出版に関して利益相反はないと宣言している。
謝辞
この作業は、台湾の長庚記念病院（CMRPG3B0761）からの助成金によって支援されました。 Chen Hsing-YuとLin Yi-Hsuanは共著者です。
