知られていないが一般的な先天性欠損症に関する新しい洞察:先天性横隔膜ヘルニア

Mar25,2015 12:午後00時

スコープラジオの研究についてのインタビューを聞く。

（ソルトレイクシティ）–先天性横隔膜ヘルニア（CDH）は筋ジストロフィーや嚢胞性線維症ほどよく知られていませんが、それらと同様に生命を脅かす先天性 2,500人の出生に1人で発生するCDHは、腸および肝臓を欠陥のある横隔膜を通って胸腔に突き出させ、そこで肺に干渉します。

多くの遺伝的変異がCDHに関連しているが、ユタ大学医学部の新しい研究は、遺伝的変異と横隔膜の欠陥を引き起こす生理学的機構との間のリンケージを実証した最初のものである。 この研究は、CDHおよび横隔膜の正常な発達を導く上での結合組織の重要な役割を指摘している。 これらの知見は、nature Geneticsに掲載されています。

このような研究は、胎児の発育にCDHがいつ、どのように発生するかを医師に伝えることができ、予防的治療の扉を開くことができます。 「これらの欠陥は、以前に考えられていたよりもはるかに早く起こることを学びました」と、ヒト遺伝学の准教授であり、研究の主任研究者であるGabrielle Kardon博士は 彼女は現在、CDHを予防する治療的介入はなく、横隔膜の外科的パッチを適用しても、CDHは”影響を受けた赤ちゃんの半分を静かに殺している”と強調し、この状態の50パーセントの死亡率を参照している。 彼女の研究室は、薬物が動物モデルの先天性欠損を防ぐことができるかどうかをテストする態勢を整えています。

この研究は発達的な質問から始まりました: 胚が成長するにつれて横隔膜はどのように構築されますか？ 横隔膜は唯一の必須骨格筋である。 それは呼吸に必要であり、肝臓と内臓を心臓と肺から分離する障壁として作用する。 成熟した横隔膜は、腱や骨に付着する結合組織に囲まれたドーム型の筋肉で構成されていることが知られていますが、横隔膜がどのように発達するか 研究者らは、マウスの異なる細胞集団を遺伝的にタグ付けし、細胞がどのように一緒になって横隔膜を作るかを視覚化するために使用される技術。 驚くべきことに、彼らは結合組織細胞が重要であることを発見しました：彼らは筋肉細胞に適切に組み立てる方法を伝える分子信号を送ります。

結合組織が横隔膜の正常な発達に重要である場合、それはCDHにも関与している可能性があります。 「CDHが遺伝的変異によるものであることを示唆する多くのデータがあります」とKardon氏は述べています。 「しかし、遺伝的変異と横隔膜欠損とを結ぶ線はありません。”チームは、マウスでは、横隔膜の結合組織細胞が遺伝子、Gata4を発現していることを見ました。 この同じ遺伝子の突然変異は、ヒトのCDHと強く相関している。 これは，結合組織内の遺伝的欠陥がＣＤＨの原因であることを示唆した。

彼らは、結合組織細胞のGata4遺伝子をサイレンシングし、これが発達にどのように影響するかを観察することによって仮説をテストした。 Gata4遺伝子が”ノックアウト”されたすべてのケースでは、マウスは、その横隔膜にヘルニアを開発しました。

しかし、ヘルニアはどのように形成されますか？ 驚くべきことに、ヘルニアは、想定されていたように、横隔膜の穴から発達しなかった。 結合組織のGata4なしで、筋肉は不完全に成長します–結合組織から完全に成っている集中させた領域を作成します。 成長している肝臓がこの弱点を押すと、横隔膜は最終的に道を譲り、肝臓は膨らみます。

彼らの遺伝学的研究は、生物工学者と共同で作られたコンピュータモデルによって支援され、CDHは結合組織の弱い領域がより強い筋肉組織に囲まれているときにのみ発症することを示している。 これらの結果は、筋肉発達の小さな欠陥がヘルニアにつながり、潜在的に根本的な問題をより親しみやすく修正することを示しています。 「CDHの動物モデルを使用して、私たちは治療法をテストし、CDH患者に希望を提供する優れた立場にあります」とKardon氏は言います。

横隔膜は哺乳類の生存にとって重要であるだけでなく、哺乳類にも特有のものです。 これは興味深い進化の問題を提示します。 「あなたは私たちの最も近い祖先を見て、何もありません」とKardonは言います。 “どのように我々は非常に迅速かつ完全に全体に表示され、に完全に依存している主要な構造を、持っていますか？「すべての哺乳類は完全に形成された筋肉の横隔膜を持っていますが、最近の祖先（鳥類や爬虫類）は結合組織から作られた中隔しか持っていません。 この研究は、これら2つの状態の間の移行構造が致命的なヘルニアを起こしやすいことを示唆しているため、横隔膜の急速な進化的発達の証拠を提

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この作業は、ユタ大学、March of Dimes、およびNIHの国立児童健康開発研究所によって可能になりました。

筋結合組織は横隔膜の発達を制御し、先天性横隔膜ヘルニアの原因となる。 A.Merrell,B.Ellis,Z.Fox,J.Lawson,J.Weiss,G. Kardon,Nature Genetics March25,2015

先天性横隔膜ヘルニアの詳細については、スコープラジオを聴く

• Congential横隔膜ヘルニアへの新しい洞察（Gabrielle Kardon,PhD）
• 先天性横隔膜ヘルニア：あなたの基本的なcdh診断（Stephen Fenton,Md）
• Cdhを有する胎児: “孤独な診断”（CHERUBS代表、Josh Hensley）
• CDHの親のためのサポート（CHERUBS代表、Josh Hensley)

ビデオ

ヘルニアのモデルは、結合組織を有するより薄く、弱い領域であるが、成長の圧力に応答して筋肉がヘルニアを示さず、肝臓の根底にある

先天性横隔膜ヘルニア（CDH）におけるヘルニアのモデル

CDHは1で2,500出生に発生する一般的な欠陥であり、50％の患者は関連する合併症で死亡する。 ユタ大学の研究は、CDHがどのように発生するかについての新しい情報を提供し、治療介入を研究するための道を開いています。