神経学におけるフロンティア

はじめに

多巣性運動神経障害（MMN）は、1988年（1）に伝導ブロック（CB）を有する複数の運動神経に影響を与える純粋な運動神経障害として初めて記載された。 モーター CBはMMNの診断のための中心の電気生理学的な認刻極印である。 神経超音波は、末梢神経の形態学的特徴を供給することができる。 神経断面積（CSAs）における末梢神経または頸部根の多焦点拡大は、MMN（2-4）で報告されている。 Kerasnoudis et al. (5)化合物運動活動電位(CMAPs)と上腕の正中神経のCSAsとの間の相関を報告した(r=0.851,p<0.001)。 Beekman et al. (6)超音波検査研究は、純粋に臨床的根拠で予想以上に伝導異常と互換性のある神経CSAの増加を示したことがわかりました。 さらに，一部の部位はＣＢを伴わずに神経肥大を示した。 多焦点CBsはMMNの神経に沿って分布していた; しかし、これらの研究は、限られた形態学的情報を提供し、いくつかの所定のサイトを測定しました。 本研究では、神経に沿って連続走査を使用し、超音波に基づいて複数のサイトでCSAを測定することは、MMNの伝導ブロックと増加したCSAとの間のより正確な相関を可能にした。

方法

被験者

2014年12月から2018年5月の間に、12人のMMN患者がAanem(7)によって提案された基準に従って北京連合医科大学病院から連続的に募集された。 年齢（±1年）によって一致した健康なコントロール（HC）の同じ数は、コントロールとして登録されました。 すべての患者と健康なコントロールは、感覚検査と一緒に、手首、親指と指の屈曲、opponens pollicis、外転pollicis brevis、指の広がり、および内転筋pollicisの筋力テストを含む標準化された臨床 臨床検査，筋電図，神経超音波検査を同日に行った。 北京連合医科大学病院の倫理委員会は、私たちの研究プロトコルを承認し、すべての患者はヘルシンキの宣言に従ってインフォームドコンセントフォーム

神経伝導研究

運動神経伝導研究（NCSs）は、10mmディスク電極でCMAPsを記録しながら、経皮的最大上神経刺激を伴う両側正中神経および尺骨神経のすべ 標準セグメントは、正中神経は手首から肘および肘から腋窩、尺骨神経は手首から下肘および上肘から腋窩と定義された。 インチング技術（2cm単位で神経のコースに沿って刺激）は、同じセグメント全体で連続した超音波検査と一緒に、CBの正確なサイトを検出し、部分伝導ブロ 標準セグメントのCB診断とインチング技術は、AANEM（7）によって提案された基準に従って行われました。 真の伝導ブロックのみを含めるためには、遠位CMAPは1mVでなければならなかった。 皮膚温度が＜３ ８ ３ ３＞３ １℃のままであることを確実にするために室温を維持した。

超音波検査

超音波検査は、10MHz線形アレイ変換器（GE LOGIQ e、USA）を用いて、両側正中神経および尺骨神経の手首から腋窩までの神経追跡を介して行われた。 神経サイズの人工的な増加を排除するために、これらの測定にはズーム倍率の使用は許可されなかった。 初期設定は深さを含むすべての検査の間に一定した保たれた。 トランスデューサは、最小かつ最も明るい画像を得るために選択された角度で神経に対して垂直に保たれた。 各神経上の所定部位のＣｓａは，神経の高エコー縁のすぐ内側をトレースすることによって測定した。 当研究室からの以前の報告に従って、各神経について十の所定の部位を測定した（8）。 正中神経の場合、10のサイトには、手根管の出口（M1）、手首の折り目の中間点（M2）、手根管の入口（m3）、手首の折り目の近位4cm（M4）、手首の折り目と肘の間の中間（M5）、pronator teres（M6）、肘（M7）、肘の上4cm（M8）、肘の上8cm（M9）、腋窩（m10）が含まれていた。 尺骨神経の場合、10の部位には、手首（U1）、手首に近位の4cm（U2）、尺骨動脈からの出発点（U3）、尺骨屈筋手根の筋肉腹（U4）、肘骨トンネルの出口（U5）、肘骨トンネルの内側（U6）、肘骨トンネルの入口（U7）、肘骨トンネルの入口に近位の4cm（U8）、肘骨トンネルの入口に近位の8cm（u9）が含まれていた。）、および腋窩（u10）。 上記の部位を除いて、他の拡大部位でも測定を行った。 CSAの拡大は、私たちの研究室で規範的な値に参照された（正中神経では、前腕-肘セグメントは≥10mm2であり、肘-腋窩セグメントは≥9mm2であった;尺骨神経では、前腕と腕のセグメントの両方は≥6mm2であった）。 ＣＳＡ測定後，神経は再び連続的に追跡され，完全に記録された。 神経の拡大をもたらす一般的な圧縮神経障害は、研究から除外されていた。 超音波検査者は、患者の情報に盲目にされました。

統計

MMNのCsaは非正規分布を示した。 Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ−検定を用いて、ｍｍｎおよび健常対照、ならびにＣＢを有するセグメントとＣＢを有しないセグメントとの間の最大Ｃｓ Ａの差を比較した。 最大CSAは、標準セグメント全体の最大CSAとして定義されました。 すべての検定で、両側P値<0.05が統計的に有意であると考えられました。

結果

臨床的特徴

8人の男性と4人の女性が平均年齢43.7歳（範囲21-62、SD13.2）、12人の健康な対照（平均年齢43.6、範囲28-57、SD13.3、8人の男性）を本研究に含めた。 平均疾患持続時間は65であった。3（24-108）ヶ月。 平均身長は168（155–186）cm、平均体重は65.4（56.5-88）kgであった。 すべての患者は治療未経験であった。

断面積(CSA)

10部位におけるMMNおよびHCの中央値および尺骨神経のCSA値を表1および図1に示します。 ＣＳＡ拡大は健常対照と比較して多巣性であった。 正中神経では，ｃｓａ値が高いのは主に前腕セグメントと上腕セグメントに分布していた。 尺骨神経の下肘部位と上腕セグメントはより明白なＣＳＡ拡大を示した。 興味深いことに、手根管や立方トンネルなどの神経圧迫の一般的なサイトは、健康なコントロールと比較してMMN患者の一般的なCSAの増加を明らかにし

maxCSAとMedical Research Council Sum Score（Mrc）の相関

12人のMMN患者では、MMN患者の1人が仕事上の怪我で切断されたため、合計23の正中神経と23の尺骨神経が含まれていました。 神経の最大神経CSAとそれに対応する筋力との間の傾向は、以下の二つのタイプに分けられる（図2）：（1）CSAが増加し、MRCが減少した。 (2)CSAが増加し、MRCは明らかな変化を示さなかった。

CSAとCBの相関

運動NCSsでは、12の明確なCBと12の可能性のあるCB領域が中央神経と尺骨神経の標準セグメントにわたって検出されました。 超音波検査では、CSAの増加が36の部位で検出され、圧迫されやすいセグメントが除去された。 正中神経では、標準セグメントの最大CSAの中央値（P25、P75）は、CBのない人では10.3（8-12）mm2、CBのある人では21.22（8.5、38）mm2であった（Z=1.409、P=0.159）。 尺骨神経では、標準神経セグメントの最大CSAの中央値（P25、P75）は7.7であった（5。CBのないそれらのための8,7）mm2およびCBとのそれらのための6.25（5,8.25）mm2（Z=0.744、P=0.457）。

CBとcsaが増加した9つの標準セグメント（図3、ビデオ1）、CBと通常のCSAが増加した15セグメント（図4、ビデオ2）、CSAが増加したがCBがない27セグメント（図5、ビデオ3）があった。 部分伝導ブロックを用いた標準セグメント検出では伝導ブロックがほとんど確認されなかった五つのセグメントにわたってインチング技術と超音波による連続走査を行った。 インチング技術と超音波を組み合わせることにより、別の二つのセグメントは、同じサイトでCBsと増加したCSAを示し、3つのセグメントは、同じサイトでcbsが、正常なCSAを示した。

ディスカッション

電気生理学的研究は神経の生理学的特徴を反映し、超音波研究は神経の形態学的特徴を明らかにする。 ＭＭＮは運動神経のみが関与する運動Ｃ ｂとＣＳＡとの相関を探索するための理想的なモデルの一つであり，ＣＢは主な電気生理学的特徴である。 以前の研究は、CBとCSA（5、6、9）との間の相関を報告しているが、限られたサイトは、超音波下で神経連続スキャンせずに観察され、MMNの病変は、確率的に、常に

本研究では、神経全体に沿って連続走査を行い、異常部位のCSAを記録しました。 さらに、Ｃｓ Ａを、１ ０の所定の部位で測定した。 必要に応じてインチング技術を行った。 MMN患者のこのグループの疾患期間は長く、多様であり、超音波および電気生理学的特性に影響を与えている可能性があるが、我々はまだCSAとCBの間の関係の三つのモードを発見した：対応する神経CSA拡大を伴うCB（モード1）、対応する神経CSA拡大を伴わないCB（モード2）、および対応するCBなしの神経CSA拡大（モード3）。 その結果，ＣＢはｃｓａの増加と常に相関するとは限らない。

CBとCSAの間のこれらの異なる相関パターンの潜在的なメカニズムはまだ不明である。 さらに、神経拡大の背後にある真の対応する病理学的症状は明確には明らかにされていない。 神経の低エコーの拡大は、活性炎症およびタマネギ球根を反映し得るが、追加の高エコー原性束/血管周囲組織を伴う神経の拡大は軸索変性を反映し得る（10）。 つまり、軸索および髄鞘病変の両方が神経CSAの拡大につながる可能性があります（11）。 モード２に関しては、対応するＣＳ Ａ拡大のないＣＢを容易に理解することができる。 現時点では、MMNは、Ranvierのノードで電圧ゲートNa+チャネルに対する抗GM1抗体損傷に関連する免疫媒介性運動神経障害と考えられている（12、13）。 理論的には、抗GM1抗体は軸索に直接および補体依存性の損傷を引き起こし、伝導ブロックにつながりますが、明らかなミエリン変化はないかもし Taylor et al. 抗体攻撃がパラノーマルミエリンの成分に向けられる可能性があると仮定し、MMN軸索病理学的変化がミエリン病理よりも優勢であることを見出した（14）。 また、MMNにおける正常なCSAとCBに関連する我々の知見は、主神経CSAは影響を受けないままであるのに対し、単一の束のみが拡大されているという事実の結

モード1（CBとcsaの増加）に関して、mmnにおけるCSAの増加が磁気共鳴画像法（MRI）（16）および他の超音波（3）研究で報告されている。 MMN患者は、神経に沿って同じサイトで多巣性神経CSA拡大と伝導ブロックを持っていたことを我々の発見は、CBのサイトでは、損傷した電圧ゲートNa+チャネルだけでなく、脱髄、浮腫、およびタマネギ球形成（6、17）などのいくつかの病変があったことを示唆している可能性がある。 このモードは，ＣＢは異なるメカニズムによって引き起こされる可能性があり，ＭＭＮは症候群である可能性があることを示した。 MMNのすべての症例が抗GM1IgM抗体によって引き起こされるわけではなく、他の免疫プロセスも関与して脱髄/再髄鞘化および軸索変性/再生プロセス

モード3の機構にはさらなる探索が必要です。 MMNにおけるCBのない神経CSAの拡大、あるいは神経生理学的機能不全のない四肢も、他の報告（で発見された6、9、18）。 炎症性浸潤，浮腫，チャネル機能不全が早期にＲａｎｖｉｅｒの節で発生すると，イオンチャネルの脱分極しきい値は正常範囲にとどまり，塩刺激伝達の機能不全はまだ達しておらず，ＣＢは検出できないと仮定した。 MMN患者では、CBなしでCSAの増加が検出された場合、神経の形態学的変化も臨床的意義を有するはずである。 神経に沿った連続走査および形態学的変化を検出するためのより多くの部位での測定は、ＭＭＮの診断感度を高める可能性がある。

結論として、CBとCSAの間には三つの相関パターンが存在し、電気生理学的および形態学的変化はMMNで常に一貫していなかった。 超音波検査では、CBがなくても、MMNの神経に沿ったより多くの病変を検出することができました。 モーター NCSと超音波研究の組み合わせは、MMNの臨床診断のためのより多くの情報を提供することができます。

これは、単一のパラメータ比較、断面研究でした。 本研究におけるＭＭＮ患者の異なる疾患期間は、それらの様々な高さ、重量に加えて、神経ＣＳＡおよび神経伝導速度検出に影響を与える可能性がある。 さらに、我々は、運動神経CBが提示され、超音波上のCsaに関連する変化があったかどうかを観察しただけであり、CBとCSAの間の相関の異なるパターンの潜在的 最も重要なパラメータである神経CSAのみがこの研究に含まれていたので、より正確な研究を行うためには、エコー強度のようなより多くの指標が関与す

データ利用可能性に関する声明

記事内で公開されていないデータは利用可能であり、資格のある研究者からの要求に応じて共有されます。

倫理声明

北京連合医科大学病院の倫理委員会は、私たちの研究プロトコルを承認し、すべての患者はヘルシンキ宣言に従ってインフォームドコンセントフォームに署名しました。

著者の貢献

YL：電気生理学的および超音波研究、データの取得、統計分析、および原稿執筆。 JN:電気生理学的および超音波学的研究および統計分析。 LC：研究のコンセプトとデザインと原稿編集。 TL：データ収集と原稿編集。 QD：電気生理学的および超音波学的研究。 SWおよびYG：電気生理学的研究。 ML:調査の概念および設計、データ検討、原稿の編集、および重大な修正。

利益相反

MLは北京首都特別基金（Z171100001017220）からの支援を受けた。

残りの著者らは、この研究は利益相反の可能性があると解釈される可能性のある商業的または財政的関係がない場合に行われたと宣言している。

謝辞

我々は、北京首都特別基金(Z171100001017220)からの資金提供を感謝する。

補足資料

この記事の補足資料はオンラインで見つけることができます: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2019.01055/full#supplementary-material

ビデオ1. モード1: ＭＭＮの同じ部位での伝導ブロックとＣＳＡの拡大。

動画2. モード2:MMNの同じ場所の伝導のブロックそして正常なCSA。

動画3. モード3:対応する伝導のブロックのないCSAの拡大。

略語

MMN、多巣性運動神経障害、CB、運動神経伝導ブロック、CSA、断面積、NCS、運動神経伝導研究。