肥満のための特許取得済みCB1受容体拮抗薬の進歩

肥満は世界的な関心事になっており、真剣に対処する必要があります。 19億人以上の成人が太りすぎであると報告されており、6億5000万人以上が肥満であることが判明しています。 驚くべきことに、肥満と太りすぎは、体重不足の問題よりも多くの人々を殺します。 肥満の治療のための限られた薬理学的選択肢は、より多くの死亡の理由となり得る。

食事、運動、薬物および侵襲的手術の制御は、肥満の制御に使用される現在の戦略の一部である。 これらの戦略はすべて効果的ですが、それらのすべてがどちらか一方の問題に苦しんでいます。 最も最近のプロシージャは、’bariatric幹線塞栓術’fundusに血を供給する主要な動脈が妨げられるか他の制御方法の残りへ代わりであると考慮される。 これはペプチッドホルモン、空腹の感じを最終的に減らす視床下部で動作するグレリンの解放を減らすfundusへの血液供給を短く切ります。 新しい装置はまた部分的に胃を空けることによってボディへのカロリーの流れを妨げる機能を持っている設計されています。 胃バルーンの使用も承認されています。 これらの薬剤の有効性を改善するために、低用量のフェンテルミンおよび延長放出ロルカセリンを用いて新しい製剤が調製されている。 残念なことに、これらはすべて、肥満の慢性的な問題に対する一時的な解決策であることが証明されています。

現在、肥満の制御のために承認された薬物/製剤は5つだけです。 Orlistatは摂取された脂肪の吸収を減らすために知られている周辺に機能の膵臓のリパーゼの抑制剤ですが、胃腸副作用に苦しみます。 Qsymia®は食欲抑制剤のsympathomimeticアミンフェンテルミンおよび抗けいれん剤のtopiramateの組合せである。 コントライブ®は、ドーパミンとノルエピネフリン再取り込み阻害剤であるブプロピオンと、中毒の治療に使用されるオピオイド受容体拮抗薬であるナルトレキソンのもう一つの組み合わせです。 Lorcaserinは頭脳の食欲の制御中心の5HT-2cの受容器の刺激に責任がある選択的なセロトニン2c（5HT-2c）受容器のアゴニストです。 そして最後のものはリラグルチド、グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニストです。 これらの5つの薬物/製剤は目的のために承認されていますが、それらはそれほど効果的ではありません。 したがって、有効性および安全性プロファイルが改善された新規な抗肥満剤の発見のための努力がなされている。

サノフィ–アベンティス（フランス-パリ）がAcomplia®として開発した選択的CB1エンドカンナビノイド受容体拮抗薬であるリモナバントは、2006年に肥満治療のために欧州市場で初めて承認されたが、精神的副作用のため2年以内に撤回されなければならなかった。 8October2010,Abbott Laboratories(IL,USA)は、心血管イベントの有害なリスクの増加と低い有効性のために、米国市場からの二重セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤であるシブトラミンの撤退を発表した。

1: 肥満の治療のための標的

内因性カンナビノイド系は、代謝およびエネルギー恒常性の調節に関与している。 カンナビノイド1（CB1）およびカンナビノイド2（CB2）受容体は、Gタンパク質共役受容体のスーパーファミリーのメンバーである。 中枢CB1受容体は視床下部によく分布している。 Orexigenic/anorexigenic信号はそれにより最終的に食糧取入口を制御するエネルギーバランスおよび供給の行動を調整する中央CB1受容器によって調整されます。 CB1受容体は、腸、肝臓、肝細胞および白色脂肪組織のような末梢組織にも分布している。 CB1受容体はまた、様々な認知、運動、感情的および感覚的機能を制御し、神経伝達物質の放出を仲介する。 食事誘発肥満は、肝臓のCB1受容体の活性化によって開始される脂肪酸合成のために観察され、末梢のCB1受容体も肥満に関与していることを証

安全なCB1受容体拮抗薬の設計

精神的副作用によるリモナバントの離脱は、新規なリモナバント型CB1受容体拮抗薬の発見を含む研究プログラ 最近、この傾向は変わり、研究者は血頭脳の障壁を交差させる限られたかnil能力を持っているCB1受容器の反対者の開発に焦点を合わせ始めました。 有害な精神医学的影響を避けるために、化合物は、CNSに侵入できず、末梢組織のみに局在したままにするために、疎水性が低く、本質的に極性が高いように設計される必要がある。 JD5037、CB1Rの逆のアゴニストおよびam6545の中立反対者はこれらが周辺に限られ、中央副作用を持たないで肥満を減らす機能を保つので興味深い混合物 JD5037の慢性的な管理は減少した食糧取入口、体重およびadiposityのam6545より頭脳に入らないで有効であるためにあります。 これはJD5037にcardiometabolic危険を減らす理想的な反肥満の代理店をします。 極性表面積と疎水性は、主に血液脳関門を通る分子の受動的拡散を支配する。 <60Åの極性表面積を有する化合物は、血液脳関門を容易に貫通する可能性がある。 そこで、化合物がCNSの副作用を廃止するだけで周辺領域に限定されるように、より極性表面積を有する化合物を設計する努力がなされている。

特許CB1受容体拮抗薬

過去10年間に発見されたCB1受容体拮抗薬は、Jenrin Discovery(PA,USA)、Sanofi–Aventis、Solvay Pharmaceuticals、Green Cross Corporation(韓国)、田辺三菱製薬(日本)、Merck and Co. Astrazeneca AB（英国）、Merck Sharp&Dohme Corp.、7TM Pharma（デンマーク）、Eli Lilly and Company（米国）、Schering Corp.（米国ニュージャージー州）、コネチカット大学（米国CT）、Amorepacific Corporation（韓国ソウル）、AstraZeneca AB（英国）。 これらの基は、アゼチジン、アズレン、イミダゾール、イミダゾリン、モルホリン、ピペラジン、ピロール、ピラゾール、ピラゾリン、ピロリジン、ピリジン、ピリミジン、プリン、チオフェンおよびトリアゾール足場を有する特許化合物を有する。 各カテゴリーのいくつかの重要な化合物は、以下のセクションで強調表示されます。

米国に拠点を置くJenrin Discoveryは、末梢に制限されたCB1受容体拮抗薬を同定するための長年の研究プログラムを持っています。 当社は、特許WO2009/033125A1にピラゾールシリーズの化合物をカバーするCB1受容体拮抗薬、特許US2007/0259934A1にピラゾリン誘導体を含有する新規スルホンアミドおよwo2014018695a1,us8680131b2,us20140031404A1. 特許US20100041650A1およびUS8252791B2における新規プリン誘導体も請求されている。 置換されたアミノアゼチジンは、CNSの副作用が少ないかまたはnilを有する末梢作用するCB1受容体拮抗薬として特許US20110160179A1に請求されている。 Jenrin Discoveryはいくつかのプリン含有化合物の特許を取得しているが、Research Triangle Instituteの研究グループはWO2013/123335A1において、化合物Nを有する周縁制限ジフェニルプリン誘導体の特許を取得している。-(1-(8-(2-クロロフェニル)-9-(4-クロロフェニル)-9H-プリン-6-イル)ピペリジン-4-イル)-2-シクロヘキシルアセトアミドKi値0。特許取得済みのプリン誘導体の中で最も強力な化合物として、00193μ mおよび選択性（CB1/CB2）比1223。

以前はサノフィ–アベンティスとして知られていたフランスの多国籍製薬会社であるサノフィは、CB1受容体拮抗薬に関するJenrin Discoveryに次いで二番目に高い特許を持っている。 サノフィのチームは、1-({4-(2,4-ジクロロフェニル)-5–2-チエニル}カルボニル)-4-フェニルピペリジン-4-カルボキサミドを有する一連の新規チオフェン-2-カルボキサミド誘導体を特許US2011/0183960A1において、IC50値が0.5μ mの最も強力な化合物として主張している。 ピロール誘導体は、ＷＯ２ ０ ０ ９／１ ４ １ ５ ３ ２Ａ２、ＷＯ２ ０ ０ ９／１ ４ １ ５ ３ ３Ａ２、ＵＳ２ ０ １ １／０ １ ４ ４ １ ５ ７Ａ１、ＵＳ２ ０ １ １／０ １ ５ ２ ３ ２ ０Ａ１、ＵＳ８ ３ ８ ３ ６ ６ ６Ｂ２およびＵＳ８ ６ ８ ０ １ ０ ２Ｂ２において特許を取得した。 ピロール含有誘導体の中で最も活性な化合物である1–1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニル]-4-(4-フルオロベンジルアミノ)ピペリジン-4-カルボキサミドはIC50値0.5μ mを示した。 26August2010,Sanofi–Aventisは特許US2011/0053908A1を提出しました,3March2011に公開されました. この特許では、アゼチジン由来の4–2-トリフルオロメチルベンゾニトリルは0.002μ mのKi値で最高の活性を示した。

WO2012/030170A3およびUS2013/0158025A1の特許において、韓国のAmorepacific Corp.は、末梢作用CB1受容体拮抗薬としての新規ピラゾロピリミジン誘導体を主張している。 報告されたシリーズの中で、((S)-1-(3-(4-chlorophenyl)-7-(3-fluorophenyl)-2-(methoxymethyl)pyrazolopyrimidin-5-yl]pyrrolidin-2-yl)メタノールはIC50値0.004μ mを示した。 カンナビノイドＣＢ１中性アンタゴニストとしての４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドは、２つの異なる特許、ＷＯ２ ０ ０ ９／１ ２ ４ ９ ５ ０Ａ２およびＵＳ２ ０ １ １／０ ０ ２ ８ ５ １ ７Ａ１ 2007年、スウェーデンのアストラゼネカAB社は、CB1拮抗薬としてベンズイミダゾール誘導体をWO2007/145563A1で特許を取得した。AstraZeneca AB社は、ベンズイミダゾール誘導体をCB1拮抗薬として特許を取得した。 報告された一連の化合物の中で、1-（{2-tert-ブチル-1–1H-ベンズイミダゾール-5-イル}カルボニル）-N-シクロプロピルピペリジン-3-カルボキサミドは、0.01917μ mのKi値を有 Eli Lilly&Coからのグループ。 1,5-ジフェニルピロリジン-2-onesは、特許WO2008/070305A2、WO2009/131815A1、US2011/0034484A1、US8168659B2およびUS8420654b2において特許を取得している。 化合物（3R、5R)-3–5–1-(4-クロロ-フェニル)-ピロリジン-2-oneは0のKi値を有する最も高い活性を示した。00091μ mの選択性（CB1/CB2）比が15,000を超える。

韓国のバイオ医薬品会社GC Pharmaとして知られるGreen Cross Corporationは、WO2008/039023A1、US2008/0081812A1、WO2009/078498A1、WO2010/035915A、WO2008/039023A1、WO2008/0081812A1、WO2009/078498A1、WO2010/035915A、WO2008/039023A1、WO2008/039023A1、WO2008/0081812A1、WO2009/078498A1、WO2010/035915A、WO2010/035915A、およびUS8309584B2。 最も強力な化合物、2-(2-(2-chloropheyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-(methylsulfonyl)-2H-pyrazol-5-yl)-5-(1-trifluoromethylcyclobutyl)-1,3,4-チアジアゾールはIC50値0.87nMを示した。 2008年には、同じグループはまたパテントWO2008/105607A1のCB1受容器の反対者としてあるヘテロアリールのイミダゾールの派生物を特許を取りました。 1-((2-(2,4-Dichlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)-4-(5-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-1,2,4-triazole、イミダゾール環の第四位にオキサジアゾール環を有する最も強力な化合物は、IC50値が1を示した。114万円 もう一つの韓国人、ハンミファーム。 Co. 2014年にいくつかの新しい1,5-ジアリール-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミン誘導体の特許を取得しました。 特許WO2014/208939によれば、発明された化合物は、末梢組織に対して高い選択性を有するCB1受容体アンタゴニスト活性を示した。 化合物(2S)-1-(4-chlorophenyl)-N'((4-chlorophenyl)sulfonyl)-5-(2-thiophenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboximidamido)-3-メチルブタンアミドはIC50値3nMを示した。 ベルギーのJanssen Pharmaceutica NV（現在はJansson Research And Development、Johnson&Johnson Pharmaceutical Research and Developmentの一部として知られている）は、cb1受容体拮抗薬としてtetrahydro-lH-1,2,6-triaza-azulenesの特許を取得した。Johnson Pharmaceutical Research and Developmentは、johnson&Johnson Pharmaceutical Research and Developmentのjanssen Research and Developmentの一部である。 化合物(8E)-1-(2,4-dichloro-phenyl)-8-(4-fluoro-benzylidene)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-4,5,7,8-tetrahydro-1H-1,2,6-triaza-azulene-6-カルボン酸tert-ブチルエステルは52％の阻害を0.2μ mの濃度で示した。

の特許では、US2010/0029697A1およびUS2010/0063032A1、Merck and Co. (株)、置換ピリドピリミジン誘導体を記載したものである。 シリーズの中で最も強力な化合物、2-tert-ブチル-7-（2-クロロフェニル）-6-（4-クロロフェニル）-4-（4-フルオロフェニル）ピリドピリミジンはIC50値0.0006μ mを示した。 別の特許WO2008/094476A1では、置換ピラノピリジンが請求されている。 置換された3-アルキルアゼチジン誘導体はまた、特許US20070123505A1およびUS7906652B2において中心活性を示す特許を取得している。 化合物3-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル）メチル]ベンゾ-ニトリルは、IC50値1μ m未満100倍の選択性を示した。 2009年には、イギリスベースのVernalisの研究株式会社はまたEP1620395B1のアゼチジンのcarboxamideの派生物の特許を取りました。 シリーズでは、化合物3-N-(tert-butyl)アゼチジン-1-カルボキサミドは0.0006μ mのKi値を示した。 メルク-アンド-カンパニー(Merck and Co. (株) また、特許US2009/0247499A1においてカンナビノイド-l受容体変調剤としてスルホニル化ピペラジンを主張している。 最も強力な化合物4-(4-trifluoromethylphenyl-acetyl)-1-((3-cyclopropyl-5-trifluoromethyl-phenyl)sulfonyl)piperazineはIC50値0.00124μ mを提供した。 Merck Sharp&Dohme Corp.のチームです。 メルク&株式会社の子会社として営業している（旧称シェリング株式会社）。 (株)、特許EP2146997B1にいくつかの置換されたフロピリジンを主張している。 最も強力な化合物、N-(6-(2-chloro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl)-5-(4-chlorophenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furopyridine-3-yl)-2-ヒドロキシアセトアミドはIC50値が0.4nMであることが判明した。

Denmark-based biotech company7TMN Pharma A/Sは、WO2008/059207A1、US8173680B2、US2010/0292273A1、WO2008/074982A1およびUS8124634Bの特許において、ピラゾール足場を有するカンナビノイド受容体調節剤を末梢作用化合物とし その中で最も強力な化合物は1-（2,4-ジクロロフェニル）であった。)-5-(4-(4-cyanobut-1-ynyl)phenyl)-4-mercapto-N-(piperidin-1-yl)1h-pyrazole-3-carboxamide0.35nMのKi値22から480CB1受容体の範囲の選択率を持つ。 彼らのパテントの国民Tsing華大学からの2010年の研究者では、US20100144734A1は新しいcannabinoid-1受容器の反対者として1,2,3トリアゾールの派生物を要求しました。 2-(4,5-ビス(2,4-ジクロロフェニル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミドIC50値11.6nM CB1CB2上の重要な選択性を持つシリー

ベルギーを拠点とする企業グループであるソルベイ-ファーマシューティカルズBVは、特許EP1542678B1において、CB1受容体拮抗薬として1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド誘導体を主張している。 The same group has also claimed 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives in EP1713475B1, 3,4-diaryl-(1H)-pyrazole-1-carboxamide derivatives in WO2010/012797A2, (5R)-1,5-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamidine derivatives in US2011/0053983A1, as CB1 receptor antagonists. The most potent compound (4S,5S)-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-4-mercapto-N-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide among them showed the highest activity with an IC50 value of 7.52 nM. ソルベイ医薬品BVはまた、その特許、US7495108B2およびEP1725536B1、CB1拮抗活性を有するイミダゾリン誘導体を主張しています。 最も強力な化合物、1-（4-クロロフェニル）-2-（2,4-ジクロロフェニル）-N-シクロヘキシル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキサミドは、pa2値7.7を示した。

Schering Corp.は、CB1受容体拮抗薬として、二つの異なる特許、すなわちWO2008/130616A2およびUS2010/0197564A1および別の特許であるwo2009/005645A1におけるジアリールモルホリン誘導体 ジアリールモルホリン誘導体2-(5-(2,4-ジクロロフェニル)-4-(4-クロロフェニル)モルホリン-2-イル)-N-(ピリジン-3-スルホニル)エタンアミンは0.025μ m以下のKi値で最高の活性を示した。

田辺製薬株式会社 Ltd、特許WO2007/046548A1および田辺三菱製薬株式会社の特許US8188097B2、EP2520577A1、WO2008/004698A3、US2009/0258867A1およびEP2035427にはカンナビノイド受容体拮抗薬としてピラゾロピリミジン誘導体が開示されている。 報告されたシリーズの中で最も強力な化合物は、IC50値が0未満であった。01μ mのCB1/CB2選択率比が500以上。

University Of Aberdeen(Aberdeen,UK)の大学裁判所は、特許WO2012/117216A1において、カンナビノイド受容体アロステリック調節剤としてN-(アリールアルキル)-1H-インドール-2-スルホン酸アミドを開示した。 化合物N-((4′-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-1H-インドール-2-スルホンアミドIC50値0.001μ mを示した。

Board of Trustees of The University of Arkansas(AR,USA)の特許WO2013/106349A1において、中性CB1受容体拮抗薬として誘導体を含有するアミノアルキルインドールを主張している。 (1-ブチル-7-メトキシ-3(ナフタレン-1-イルメチル)-1H-インドールは15.4nMのKi値を示した。 アーカンソー大学およびカンザス大学（KS、米国）は、彼らの特許US2015/0266820A1で肥満の治療のための中性CB1受容体拮抗薬としていくつかのアミノアルキリ 特許ＷＯ２ ０ １ ２／１ ６ ０ ０ ０ ６Ａ１において、ＮＩＨおよびＭｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈは、いくつかのステロイド化合物をＣＢ１受容体拮抗薬として主張している。 17α-MethylpregnenoloneはCB1受容器の反対者としてpregnenoloneより有効であるために見つけられました。

米国、保健福祉省長官に代表される。 Ｂｅｔｈｅｓｄａは、２つの異なる特許、ＵＳ２ ０ １ ６／０ ２ ５ ７ ６ ５ ４Ａ１およびＷＯ２ ０ １ ７／１ ５ １ ８ ０ ２Ａ１において、置換４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミダミド誘導体の特許を取得した。 報告された一連の化合物の中で最も強力な誘導体は、2.7nMのKi値を示した。

2012年に、米国コネチカット大学の研究者は、CB1および/またはCB2カンナビノイド受容体調節活性を有するイミダゾール、チアゾール、オキサゾールおよびピラゾールなどのヘテロピロール類似体を特許US2012/0046280A1で主張した。 特許化合物は、末梢神経系のCB1受容体に優先的に作用し、および/または一酸化窒素ドナーとして作用する、中性拮抗薬として、CB1またはCB2受容体の選択性を有していた。

簡単に言えば、リモナバントから始まる安全な抗肥満剤としてのCB1受容体拮抗薬の旅を振り返ると、研究者は多数の特許出願につながる多種多様な複素環式足場を利用している。 ＣＮＳ透過を改変するために、得られた分子の極性表面積が増強され、試験化合物の血清〜脳濃度の改善につながった。 CB1/CB2選択率の比率はまた多数の総合されたテスト混合物のために改善されました。 残念なことに成功はCB1受容器の反対者のどれも市場に入らなかったが、それは私達がこの苦労の研究のフルーツを味わい、有効な反肥満の薬剤として周辺に機能するCB1受容器の反対者があるとき時間の問題であるので、今のところ研究者を逃れた。