肺線維症と肺気腫の組み合わせ：悪いと醜いすべて同じですか？

肺気腫は、タバコの喫煙に関連する慢性関節リウマチに関連する特発性肺線維症（IPF）および間質性肺疾患（ILD）の患者で非常に流行している。 肺線維症と肺気腫（ＣＰＦＥ）の組み合わせは，特徴的な臨床的，放射線学的，機能的および転帰の特徴に基づいて，症候群であることが示唆されている。 実際、CPFEを有する患者は、肺容積の相対的な保存および一酸化炭素（DLCO）に対する肺の拡散能力のより大きな減少からなる明確な機能プロファイルを再現 先駆的な研究では、Wells et al. IPFおよび肺気腫を有する患者は、ILDの程度を調整した後、IPF単独の被験者と比較して、肺容積が5〜10％高く、DLCOが≧15％低いことを示した。

症候群としてのCPFEの個別化は、診断、疾患進行のモニタリング、臨床研究、合併症のリスクに関する臨床的有用性を有することは確かである。 例えば、肺気腫を混合した網状組織がハニカム化を模倣する可能性があるため、胸部画像上のハニカム化を同定することは困難である。 IPFの進行の監視に使用される強制生命力の連続傾向はIPFの定期的な監視と試験の設計のための主要な含意があるCPFEでより少なく信頼できます。 CPFEの患者の半分まで陰気な予想のprecapillary肺の高血圧を、開発し、多数はまた肺癌から死にます。

しかし、CPFEが明確な実体を表しているかどうかについては、特にCPFEに特有の病原性（さらには両方の成分によって共有されるタバコ喫煙の危険因子）がまだ 肺気腫と線維症は、分子および細胞経路の数を共有し、短いテロメアを含む遺伝的形質が肺気腫と線維症の両方を開発するために喫煙者を素因 さらに，いくつかの特徴は症候群の特徴と思われ，ＩＰＦまたは肺気腫単独，特に厚い壁の大きな嚢胞では観察されない。 しかし、これはCPFE症候群が別個のエンティティであることを確立するのに十分ではなく、肺気腫と線維症（二つの喫煙関連条件）の偶然のクラスタリングは、まだ除外することはできません。

概念的には、ＣＰＦＥ症候群が別個の状態であり得るかどうかに対処するための１つの可能なアプローチは、その結果がＩＰＦ単独の結果と異なることを実証す しかし、CPFEの結果をIPFの結果と比較することは、いくつかの理由から非常に困難であることを明らかにした。 CPFEのいくつかのシリーズは、IPFと関連する肺気腫を有する患者のみを含めているが、他のものは、より広く潜在的に良好な予後を有する他の線維性ILDs（線維性非特異的間質性肺炎、落水性間質性肺炎、分類不可能な肺線維症）を含めている。 いくつかの例外を除いて、ほとんどの研究は線維症の程度を定量化していないため、ベースラインで様々な疾患重症度を有する患者群を比較している。 計算されたＩＰＦおよびＣＰＦＥの機能低下率は，消耗バイアス，すなわち生存した被験者における機能パラメータの平均変化の計算によっても影響された可能性がある。 これらの方法論的限界の結果として、これまでの研究は、CPFEがIPF単独よりも悪く、類似している、またはより良い予後を有する可能性があることを示唆している異なる研究で、大部分は決定的ではなく、不和であった。 この患者集団におけるCPFEの予後および死亡率の予測因子のより良い評価は、将来の試験の準備のために熱心に必要とされている。

この問題を再検討するために、Jacob et al. データベースからIPFを有する272人の連続した患者のレトロスペクティブコホートにおけるイメージング機能の非常に慎重な評価を実施している。 彼らは、最も近い5％に視覚的分析とキャリパーソフトウェアとコンピュータベースの分析の両方を使用して、ベースラインの高解像度コンピュータ断層撮影（HRCT） 全体的に、患者の39％がHRCTでいくらかの肺気腫を有し、予想されるように、これらはIPF単独の対応物よりもより保存された肺容積を有していた。

この重要な研究の主な結果は、肺気腫の存在または程度がベースラインの重症度の補正後の生存に影響を与えなかったことであった。 ＨＲＣＴ（線維症および肺気腫の全範囲）およびベースラインＤＬＣＯの全疾患範囲は実質肺破壊の全体的な重症度を反映して死亡率を予測したが，全体的なベースライン重症度を調整したときの肺気腫の存在は死亡率を予測しなかった。

この重要な結果は、CPFEを有する患者は、追加の疾患（肺気腫）を有するにもかかわらず、線維症単独の患者と同じ死亡リスクを経験することを意味するため、直感に反しているようである。 しかし、多変量解析では、肺気腫は、ベースラインDLCOを調整するのではなく、ベースラインILDの程度を調整するときに死亡率を独立して予測していました。 興味深いことに、肺気腫の程度はildの程度と負の相関があり、肺予備が損なわれ、肺関与の重症度が症状を生成する時点で患者が医師の診察を受けるため、線維症、肺気腫、またはその両方の組み合わせに関連する可能性があるため、以前の研究を再現していた。 以前に報告されたように、CPFEを有する患者は、一般的にIPFを有する患者よりも診断時に広範な線維症を有していなかった。 言い換えれば、CPFE患者は、ipf単独の患者と同様に悪い転帰を有していたが、一般的に線維症の程度は低く、CPFE患者はILDの同様の程度のIPF単独の患者よりも悪い転帰を有していた。

肺気腫が併存した場合、IPFは異なるペースで進行しなかったようであり、肺疾患の重症度は全体的な疾患の程度を調整した後、サブグループ間であまり異ならなかった。 しかし、この発見を解釈する際には注意が必要であり、他のコホートでの確認は保留されています。 どのような研究、特にレトロスペクティブ研究でも、品質は優れていますが、結果はデータセットと患者集団によって制限されます。

確かに、Jacobらによる研究の1つの注目すべき制限。 研究集団における肺気腫の比較的限られた範囲であり、結論はIPFおよびより重度の肺気腫を有する集団で異なっている可能性がある。 実質的に閉塞性換気欠損を有する患者はおらず、hrctでは11％（30人中272人）の患者のみが>15％の肺気腫程度を有していた（最近抽象的な形で報告されたしきい値、肺気腫の影響は肺容積の経時的に変化する）。 この低い割合は、少なくとも部分的には、肺実質の肺気腫または線維症への関与が、全体的な死亡率に明らかに同等の影響を及ぼしたことを説明するかもしれません。これは、臨床医の経験および線維症と肺気腫との間の疾患進行率の異なることを示す文献と幾分矛盾する。 想像上のケースを（過度に単純化した）例として見てみましょう。 5%ildの範囲および25%の肺気腫の範囲の患者A、および25%ILDの範囲および5%の肺気腫の患者B（私達が時々医院で見るそれらのような患者）が、病気の全体的な（累積）; 20％ILDおよび0％の肺気腫を有する患者C、および10％ILDおよび10％の肺気腫を有する患者D（研究に含まれる患者と同様）は、幾分同等の転帰を有する可能性があ 持ち帰りのメッセージとして、肺気腫の範囲が限られている患者の集団では、CPFEを有する患者は、一般的に広範な線維症を有するにもかかわらず、IPFを有するものと同じ予後を有し、それらの線維症は、IPF単独の被験者と同様の速度で進行する可能性があるが、より広範な肺気腫を有する被験者ではデータが堅牢ではない。

CPFEの予後を研究する上での大きな困難の一つは、疾患の重症度をどのように調整するかにあり、これは研究結果に劇的に影響を与えます。 Jacob et al. ベースラインDLCOまたはHRCTにおける疾患の総程度（肺気腫の程度およびILDの程度を合計することによって計算）のいずれかによって評価される、肺疾患の全 このような仮定は、肺気腫による機能障害が線維症による機能障害と同等であることを幾分示唆している、すなわち、任意の種類の実質破壊は、機序が何であれ、同様の結果をもたらす。 このアプローチでは、肺気腫は、線維症と肺気腫の両方の相加的効果を超えてIPFの予後に影響を与えませんでした。 しかしながら、この方法は、肺気腫が所与の程度の線維症の結果に影響を与えるかどうかの評価を可能にしない。 さらに、DLCOを疾患重症度の代理として調整することは、DLCOがすでに肺血管障害を考慮に入れているため、肺高血圧症のリスクに関する群間のさらなる差 DLCOは肺高血圧症の被験者および肺高血圧症を発症するリスクが高い人では低いため、DLCOを調整すると、定義上、肺高血圧症のリスクに差を示すこと 今後の研究では、同様の程度の肺線維症（同じグループによる以前の研究で使用された方法）について、合併した肺気腫の患者が新たに発症する肺高血圧症を発症するリスクが高いかどうかを評価することは興味深いだろう。

注目すべきは、キャリパーを用いたILD範囲の定量化は、死亡率予測におけるILD視覚スコアよりもわずかに強く、自動定量法がIPFにおける予後を予測する潜在的な役割を持っていることを示す最近の研究に加えていることである。 逆に、視覚スコアは、おそらく破壊的な肺気腫の自動測定値がハニカムによって混乱したため、肺気腫の定量化のためのキャリパースコアよりも明らかに優れていた。 HRCTの自動化された定量化は、CPFE患者のプライムタイムのためにまだ準備ができていません。

興味深いことに、著者らはまた、肺線維症の位置に関する肺気腫の分布が肺気腫の機能的効果を決定したかどうかを評価した。 彼らは、孤立した肺気腫（すなわち、線維症に遠い）は、より低いDLCOおよび移動係数と独立して関連しているが、強制生命力に影響を及ぼさないことを見出した。 対照的に、線維症の領域内に混合気腫は、おそらく線維症が遠位気道を開いて維持し、それらの崩壊を防止することを介して、保存された肺容積と関連していた。 したがって、明確な肺気腫表現型（図1）は、CPFEの肺機能に異なる影響を与え、肺容積およびガス移動に対する肺気腫の反対の影響を有する。

結論として、Jacob et al. 劇的に喫煙関連CPFE症候群とその決定要因の患者の予後の私たちの理解を向上させます。 重要なことに、肺線維症は、ＩＰＦ患者およびＩＰＦ肺気腫（ＣＰＦＥ）患者において同様の速度で進行する可能性があり、死亡の高いリスクと関連している。 臨床医に関連する一つの結果は、特に疾患行動が進行性線維症に対応する場合、ＩＰＦおよび関連する肺気腫を有する患者が治療を必要とすることである。 この分野での進展は、さらなる研究および治療試験の前提条件として、CPFEには国際的なコンセンサス定義が必要であることをさらに強調しています。