褐色細胞腫の診断におけるクロニジン抑制試験の評価

褐色細胞腫の典型的な徴候および症状を有する大多数の患者において、血漿または尿中カテコールアミンおよびそれらの代謝産物の著しく増加したレベルの実証は、褐色細胞腫の存在を強く示唆する。 証拠は、重大なストレスを引き起こす可能性のある条件がない場合、血漿ノルアドレナリンと>11のアドレナリンがあることを示しています。82nmol l–1(2000ng l-1)褐色細胞腫の診断です。9、13褐色細胞腫を有する15人の患者のうち、この基準を満たしたが、褐色細胞腫を有さない41人の患者はそうではなかった。

生化学的検査があいまいな場合、カテコールアミンの境界線増加を有する患者と、根底にある褐色細胞腫を有する患者とを区別する必要がある。 追加のテストを使用する前に、偽陽性の結果の可能性のある原因を考慮する必要があり、これは私たちのコホートで完了しました。 ある特定の臨床条件は通常phaeochromocytomaで見られるレベルに血しょうおよび尿のカテコールアミンおよび代謝物質を両方増加するかもしれません。 これらには、急性クロニジン離脱、急性アルコール離脱、ヒドララジンまたはミノキシジルによる血管拡張療法、急性心筋虚血または梗塞、急性脳血管事故、コカイン乱用、アシドーシス、低血糖、ショックおよび重度のうっ血性心不全における低血圧が含まれる。8ダイエットはまた、偽陽性の結果に貢献することができます。 例えば、コーヒーに含まれるカテコールであるcaffeic acidは、血漿カテコールアミンのアッセイを妨害することが知られている。14この効果は、検査を受けている患者が一晩絶食したため、患者では排除されました。

褐色細胞腫の生化学的検査は、カテコールアミンおよびその代謝産物のレベルを上昇させることが知られている薬物の中止後、または生化学的分析を直接妨害することが理想的に行われるべきである。 従ってベータ遮断薬が自由なノルアドレナリンの新陳代謝を禁じることができ、偽陽性の結果を引き起こす一方抗鬱剤はクロニジンの抑制の効果を除去するアルファ2イミダゾールのautoreceptorの感受性を7変えます。15Eisenhofer et al.6は三環系抗うつ薬およびフェノキシベンザミンが血しょうおよび尿のノルアドレナリンの偽陽性の上昇の44-45%を占めたことが分りました。

基準2（血漿ノルアドレナリン+アドレナリン>2.96nmol l–1at3h）を適用したとき、二つの偽陽性の結果があった。 最初の患者では、この結果について明らかな説明はなかった。 彼は46歳の男性で、高血圧の2年の歴史が不十分な降圧剤で制御されていました。 胸部Ｘ線で右肺門腫りゅうを認め，サルコイドと判明した。 コンピュータ断層撮影は副腎腫瘤に対して陰性であり、10年のフォローアップ後、褐色細胞腫は診断されていない。 偽陽性の結果を有する第二の患者は、II型糖尿病、高血圧および発汗の長年の病歴を有する58歳の男性であった。 ノルアドレナリン再取り込み阻害剤であるレボキセチンをクロニジン抑制試験の前と最中に服用し続けていた。 彼はどの段階でもこのことを私たちに知らせていませんでした。 腹部ｃｔでは褐色細胞腫は認められなかった。 彼は糖尿病診療所で継続的なレビューを受けており、血圧は三つの降圧剤でよく制御されています。

腫瘍によって分泌されるカテコールアミンの種類がクロニジン検査の精度に影響を与える可能性があることに注意することが重要です。 診断が血しょうnoradrenalineのレベルにもっぱら基づいていれば主に分泌するアドレナリンである腫瘍は偽陰性の結果をもたらすかもしれません。 これは私たちのシリーズで確認されています。 アドレナリンとノルアドレナリンの両方を用いたブラボーの洗練された基準を適用すると、感度が増加する。 ただ一人の患者は、試験中にアドレナリンが測定されていなかった場合に見逃されている可能性があり、主にアドレナリン分泌腫瘍を持っていました。 同様に、ほとんどが悪性であるドーパミンだけを分泌する非常にまれな腫瘍があるそれらの患者はclonidineの抑制のテストから寄与しません。16血漿ドーパミンの有意な上昇のみがこれらの腫瘍を同定する。 主にノルアドレナリンの分泌ではない腫瘍は受継がれた遺伝の基礎とのそれらで共通です。 私たちのシリーズでは、ある患者はMEN-2Bを有し、別の患者は神経線維腫症を有していた。 これらの症例の両方において、腫瘍は主にノルアドレナリン分泌であった。

偽陰性の結果は、腫瘍が間欠的な分泌活性を有する場合、理論的には、様々な時点での血漿カテコールアミンの測定は、生化学的活性の異なる状態を参照す8私たちのシリーズは、これが大きな問題ではないことを示しています。 それがそのようになれば、問題はカテコールアミンの代謝物質、metanephrinesのレベルの測定によって克服されるかもしれません。 従ってこれらは腫瘍の細胞内の店から漏るカテコールアミンのカテコールOメチルトランスフェラーゼの行為によって絶えず作り出され、これにこのような状況のより信頼できるテストをするphaeochromocytomaの患者の常態の上の一貫した増加を示します。17、18、19、20しかし、代謝産物のレベルが正常の上限を超えているが、褐色細胞腫を確実に診断するのに十分に高くない偽陽性の結果の可能性がまだある。 アイゼンホーファー他このような場合、血漿メタネフリンの測定と組み合わせたクロニジン抑制試験は、真と偽陽性の結果を区別することができることを示している。 クロニジン検査を受けた褐色細胞腫を有する48人の患者のシリーズでは、16はクロニジン後のノルアドレナリンの正常なレベルまたは減少を有していた。 対照的に，血しょうノルエピネフリン値は全例で上昇したが，二人の患者では上昇した。 クロニジンのテストの間のメタネフリンを使用してそれ以上の調査は要求され、これは私達自身が引き受けているステップです。 現在、我々は、新しいシリーズで、基礎と3hポストクロニジン血漿カテコールアミンと血漿メタネフリンの測定の感度と特異性を比較しています。 この研究は、より適切なテストである新しいデータを提供する必要があります。

グロスマン他13はクロニジンの抑制テストおよびグルカゴンの挑発のテストを結合することの臨床実用性を査定しました。 グルカゴンとクロニジンの両方の検査が陰性である場合、褐色細胞腫の診断は非常に低いです。 しかし、グルカゴン検査は、その潜在的に危険な影響のために慎重に選択された患者で行われなければならない。グロスマンシリーズでは、クロニジン抑制試験は高感度（97％）であったが特異性は低かった（67％）が、グルカゴン試験は低感度（81％）であったが特異性は高かった（100％）。13クロニジン試験の特異性が低いことは、安静時カテコールアミン濃度が低い患者に対する試験のパフォーマンスに関連している可能性があり、その重要な研究は、褐色細胞腫に関連する遺伝子変異を有する患者のスクリーニングに最も関連している可能性がある。 多くの場合、これらの腫瘍は比較的静止している。

クロニジン抑制試験陽性のための三つの文献ベースの基準（表2）の分析では、基準2（血漿ノルアドレナリン+アドレナリン>2）を使用することが明確に示されている。96nmol l–1 3hクロニジン投与後またはベースライン血漿ノルアドレナリン+アドレナリン>11.82nmol l-1)93%の感度と95%の特異性と最高の診断精度を与えた。 この基準を用いた診断精度は、抗うつ薬の患者が分析から除去されていれば、100％の感度および98％の特異性をもたらす。

要約すると、私たちの地域内分泌センターでは、慎重に制御された条件下で、薬物投与後のノルアドレナリン+アドレナリンの絶対レベルに基づく基準を使用していることがわかりました3h per Bravo et al. クロニジン抑制試験は，臨床的に褐色細胞腫が疑われる患者および／または尿中カテコールアミン異常を有する患者の調査において安全かつ正確であった。 血漿代謝産物の測定を用いたクロニジン試験のさらなる研究が必要であり、これらと遊離カテコールアミンとの比較は貴重であろう。