難治性男性原発性絨毛癌に対する有望な治療選択肢:二つの症例の報告

はじめに

絨毛癌は、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)を分泌することができるまれな栄養膜性腫瘍である。 それは非妊娠性絨毛癌（原発性絨毛癌）および妊娠性絨毛癌として分類することができる。 原発性絨毛癌は非常に侵襲的であり、男性では非常にまれである。 それは、起源および原発部位（1,2）に基づいて、生殖腺絨毛癌および腺外絨毛癌にさらに細分することができる。 一般的に使用される化学療法レジメンは、EMA/CO（エトポシド、メトトレキサート、アクチノマイシンD、シクロホスファミドおよびビンクリスチン）およびTP（パクリタキセルおよびシスプラチン）であるが、進行した男性原発性絨毛癌は化学療法に感受性がなく、予後が悪く、全生存期間の中央値は約半年（3,4）である。 ここでは、遡及的に進行した男性原発性絨毛癌、単独で化学療法を受け、進行性疾患で死亡した人、化学療法と組み合わせてペンブロリズマブを受け、完 今日まで、ペンブロリズマブによる男性原発性絨毛癌の治療に成功したことは報告されていない。 我々は、化学療法への男性原発性絨毛癌の限られた応答だけでなく、腫瘍細胞上のプログラムされた死リガンド1（PD-L1）の高発現患者におけるペンブロリ ケアガイドライン（5）に従って以下の症例を提示する。

症例発表

患者1

26歳の男性が、2016年8月に咳と喀血のために中央南大学の第二翔也病院に20日以上入院した。 彼は特別な過去の医学的、家族的、または心理社会的な歴史を持っていませんでした。 身体検査では軽度の両側乳房腫脹と左精巣の萎縮を認めた。 血清腫瘍マーカー検出は、β-HCGが29.1mIU/mL（正常<3.0mIU/mL）であったことを示した。 胸部造影ｃ ｔでは，両肺に上縦隔前腫りゅうと多発性結節を認めた。 血清の性ホルモンの検査は低い小胞刺激ホルモン（0.05mIU/mL、正常な0.95-11.95mIU/mL）および黄体形成ホルモン（0.25mIU/mL、正常な1.14–8.75mIU/mL）のレベルおよび高いプロラクチン（63.74ng/mL、正常な3.46–19.40ng/mL）、エストラジオール（378.48pg/mL、正常な11.00–44.00pg/mL）、およびプロゲステロン（1.79ng/mL、正常0.10-0.20ng/mL）レベル。 彼は前縦隔塊のCTガイド経皮経胸腔吸引生検後に原発性縦隔絨毛癌と診断された（図1A、B）。 EMA/COによる第一選択化学療法の4サイクル後（1日目、アクチノマイシンD0.5mg、エトポシド100mg/m2およびメトトレキサート100mg/m2、200mg/m2以上12h;2日目、アクチノマイシンD0.5mg、エトポシド100mg/m2およびロイコボリン15mg四半期ごと（4用量、メトトレキサートの最初の投与後24時間）; 8日目、ビンクリスチン1mg/m2およびシクロホスファミド600mg/m2、2週間ごと）、咳および喀血の症状は軽減され、東部協同腫瘍学群スコアは1に減少し、プロラクチン、エストラジオール、およびプロゲステロンのレベルは正常に戻った。 化学療法中、患者は組換えヒト顆粒球刺激因子およびアプレピタントによる治療後に改善したグレード3骨髄抑制および重度の嘔吐を発症した。 しかし，頻繁な咳，喀血，血清β-ＨＣＧの増加および多発性脳metastasesにより，疾患はすぐに進行した。 彼はTPレジメンの2サイクル（1日目、パクリタキセル175mg/m2およびシスプラチン75mg/m2、3週間ごと）に応答しなかった。 血清β-ＨＣＧは上昇を続け，頭痛，めまい，おう吐などの頭蓋内高血圧症の症状が認められた。 その後、治療を中止し、2017年2月に全生存期間6.5ヶ月で死亡した。

図1前縦隔腫りゅうの病理学的および免疫組織化学的写真。 円形および紡錘状の悪性細胞、明らかな核小体および病理学的核分裂（A）（H&E、×100）; 免疫組織化学は、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（B）（×100）の陽性を見出した。

患者2

40歳の男性が、2016年9月に左首の腫瘤と腹痛のために1ヶ月間中央南大学の第二翔也病院に入院した。 患者はｃ型肝炎と右鼠径ヘルニアを有することが知られており、残りの医学的、家族的または心理社会的履歴は目立たなかった。 一ヶ月前、彼はオキシコドン/アセトアミノフェン（5mg/325mg、一日四回）によって緩和された繰り返し腹痛に苦しんだ。 身体検査では腹部圧痛と首に痛みのないしこりが認められた。 左頚部腫りゅう生検の病理学的検査により原発性頚部絨毛癌と診断された（図2A、B、C）。 血清腫瘍マーカー検査では、β-HCGレベルは39,097mIU/mLであり、18F-フルオロデオキシグルコース（FDG）-陽電子放出断層撮影-CT（PET-CT）（図3）は、全身のFDG取り込みが増加したリンパ節の拡大と、両肺のfdg取り込みが増加した複数の結節を示した（図3A、B、C、D）。 Ema/CO化学療法の3サイクルを受けた後(日1,アクチノマイシンD0.5mg,エトポシド100mg/m2およびメトトレキサート100mg/m2その後200mg/m2オーバー12h;日2,アクチノマイシンD0.5mg,エトポシド100mg/m2およびロイコボリン15mg四半期ごと(4用量,24メトトレキサートの最初の投与後の時間);日8,ビンクリスチン1mg/m2およびメトトレキサートの最初の投与後の時間);日8,ビンクリスチン1mg/m2およびメトトレキサートの最初の投与後の時間);日8,ビンクリスチン1mg/m2およびメトトレキサートの最初の投与後の時間;日8,ビンクリスチン1mg/m2およびメトトレキサートの最初の投与後の時間;日8,ビンクリスチン1mg/m2およびメトトレキサートの最初の投与後の時間)シクロホスファミド600MG/m2、2週間ごと）、患者の血清β-hcgは19,063miu/mlに減少していたが、強化されたctは、全身の複数の拡大したリンパ節および両肺の多 さらに、彼はまだ腹痛を経験していた。 その後、患者は3サイクルで2行目のTP（1日目、パクリタキセル175mg/m2およびシスプラチン75mg/m2、3週間ごと）を受けた。 CTは安定した疾患を明らかにし、彼の血清β-HCGは20,102mIU/mLに増加していた。 腹痛はまだ改善していなかった。 免疫組織化学は、腫瘍細胞上のPD-L1の発現レベルが40％であることを示した。 したがって、第三選択化学療法（1日目、ゲムシタビン2,000mg、フルオロウラシル600mgおよびロイコボリン600mg、フルオロウラシル3,500mg46時間以上の連続静脈内注入; 8日目、ゲムシタビン2,000mg、3週間ごと）とペンブロリズマブ（9日目、200mg、3週間ごと）を3サイクル投与した。 この治療後，患者の血清β-ＨＣＧは正常範囲内に減少し，腹痛は有意に改善した。 その後、さらに3サイクルを受け、PET-CTでは、全身の複数の拡大したリンパ節が消失し、複数の肺結節がFDG取り込みなしで有意に減少したことが示された（図3E、F、G、H）。 併用療法は十分に耐容され、患者はグレード2の骨髄抑制および軽度の悪心を発症し、甲状腺機能障害、筋炎および肺炎などのペンブロリズマブ関連の有害事象の証拠はなかった。 その後、患者に維持ペンブロリズマブ単独療法（200mg、3週間ごと）を投与した。 血清β-HCGをモニターし、追跡中に強化されたCTを定期的に実施し、36ヶ月間再発は観察されていない（図4）。 治療プロセスとアウトカムを含む二人の患者の明確なタイムラインを図5に示した。

図2左頸部腫瘤の病理学的および免疫組織化学的写真。 悪性細胞は、出血、細胞壊死、および血管癌塞栓（A）（H&E、×100）、免疫組織化学は、プログラムされた死リガンド1（B）（×100）、およびヒト絨毛性ゴナドトロピン（c）（×100）の陽性（40％）を

図3入院時のPET/CTは、全身のFDG取り込みが増加したリンパ節の拡大（SUVmax=20.6）と、fdg取り込みが増加した複数の結節（SUVmax=15）を示した。5）両方の肺（A、B、C、D）で。 化学療法と組み合わせたペンブロリズマブ後のPET/CTは、全身の複数の拡大したリンパ節が消失し、複数の肺結節がFDG取り込み（E、F、G、H）なしで有意に減少

図4治療中の血清β-HCGの傾向。 矢印は、ペンブロリズマブの開始を示します。 HCG、ヒト絨毛性ゴナドトロピン。

図5二人の患者のタイムライン。 HCG、ヒト絨毛性ゴナドトロピン;CT、コンピュータ断層撮影;EMA/CO、エトポシド;メトトレキサート;アクチノマイシンD; シクロホスファミドおよびビンクリスチン；TP、パクリタキセルおよびシスプラチン；G+F、ゲムシタビン；フルオロウラシルおよびロイコボリン；PD-L1、プログ

ディスカッション

原発性絨毛癌は、予後不良のまれで積極的な悪性腫瘍である。 それは通常、後腹膜、縦隔、および松果体領域を含む体の正中線に発生し、しばしば奇形腫、ジスゲルミノーマ、または精子細胞腫（6,7）などの他の悪性腫瘍成分 患者はしばしば血清β-HCGレベルを有意に増加させ、男性患者はしばしば乳房の女性化、精巣萎縮、および性欲の喪失を含む他の特定の徴候を有する（8）。 血行性転移は、通常、早期に起こり、肺が転移の最も一般的な部位である（9）。 男性の原発性絨毛癌は急速に進行し、全生存の中央値はわずか7.7ヶ月、1ヶ月の死亡率は23.8％（10）である。 血清β-HCGレベルは、診断、予後、および治療効果の良好な指標として使用することができる。 女性の絨毛癌は化学療法に敏感であり、EMA/COレジメンが最初の選択である（3）。 シスプラチン、エトポシド、およびブレオマイシンは、胚細胞腫瘍成分を有する患者に使用することができる（11）。 パクリタキセル、イソホスファミド、ホスホアデナミン、白金剤、およびエピルビシンは、第二選択療法（12,13）のために選択することができます。 現在、男性の原発性絨毛癌に対する標準的な化学療法レジメンはなく、女性の絨毛癌に共通する高強度化学療法レジメンが一般的に使用されている。 しかし、これら二つの症例で観察されるように、男性原発性絨毛癌は化学療法のみに鈍感である。 男性原発性絨毛癌では標的化可能なドライバー遺伝子がまだ同定されていないため、臨床医はベバシズマブまたはPD-1/PD-L1モノクローナル抗体と組

ペンブロリズマブは、強力で高度に選択的な完全ヒトIgg4抗PD-1免疫チェックポイント阻害剤であり、PD-1受容体とPD-L1/2との結合をブロッ 研究は、いくつかの進行した悪性腫瘍におけるその有効性を確認しており、PD-L1の発現は、有効性を予測するための重要なバイオマーカーと考えられて 研究は、pd-L1発現が胚性癌、精細胞腫、および他のタイプの腺外胚細胞腫瘍よりも絨毛癌において有意に高く、その発現の増加は予後不良と関連していることを示している(16)。 患者が生化学的完全反応を達成したペンブロリズマブで治療された女性絨毛癌の以前の報告があった（17）。 さらに、前臨床研究では、化学療法が腫瘍抗原を上方制御し、樹状細胞の成熟を誘導し、調節性T細胞を阻害することによって抗腫瘍免疫応答を増強することが示されており(18)、化学療法と組み合わせたペンブロリズマブが有望な選択肢である可能性が示唆されています。 しかし、男性原発性絨毛癌の罹患率は非常に低く、ペンブロリズマブ治療に最適な集団を選択するための大規模な臨床試験を行うことは困難である。 他の悪性腫瘍では、腫瘍細胞上のPD-L1の発現、腫瘍変異負担（TMB）および高マイクロサテライト不安定性（MSI-H）が、ペンブロリズマブの有効性を予測するた 第二の患者でＴＭＢとＭＳＩの状態が検出されなかったことは残念であり，これら二つの指標が男性原発性絨毛癌における予測有効性を有するかどうかは不明であった。 この稀な疾患については、最適な集団を選択するときにのみ他の悪性腫瘍を参照することができ、臨床医は、患者が腫瘍細胞上で陰性のPD-L1発現を ペンブロリズマブの劇的な効果は、一般的に副作用を伴うことに注意することも重要です。 第二の患者の耐性と安全性は一般的に良好であったにもかかわらず、ペンブロリズマブは心毒性、肺炎および神経毒性などの重度または致命的な免疫関連有害事象を引き起こす可能性があることが広く報告されており（20）、患者の転帰を改善するためには早期の認識と管理が重要である。 私たちの第二の患者におけるPD-L1発現は40％であり、ペンブロリズマブの投与を促した。 ペンブロリズマブと組み合わせた6サイクルの化学療法の後、患者は画像化および生化学的完全応答を達成した。 その後、ペンブロリズマブは維持療法に使用され、再発は発見されていない。 したがって、ペンブロリズマブは、難治性の男性原発性絨毛癌の新しい治療選択肢としての可能性をさらに実証している。

結論

現在、男性原発性絨毛癌に対する標準的な治療法はありません。 化学療法を併用したペンブロリズマブによる難治性男性原発性絨毛癌の治療に成功した。 これは、この疾患のための新しい治療選択肢であり、PD-L1の発現が重要であることを示唆している。 しかし、このまれな疾患の治療におけるペンブロリズマブの証拠を提供するために、さらなる調査が保証されている。

脚注

利益相反:すべての著者はICMJE統一開示フォームに記入しています(http://dx.doi.org/10.21037/tcr.2020.02.05で入手可能)。 著者には、宣言する利益相反はありません。

倫理的声明：著者は、作業のあらゆる部分の正確性または完全性に関連する質問が適切に調査され、解決されることを保証する上で、作業のすべての面 この原稿および付随する画像の出版のために、患者から書面によるインフォームドコンセントを得た。

オープンアクセス声明:これは、クリエイティブ-コモンズ表示-非営利-NoDerivs4.0国際ライセンス(CC BY-NC-ND4.0)に従って配布されたオープンアクセス記事であり、変更や編集は行われず、元の作品が適切に引用されていることを厳密に条件として、記事の非商業的複製および配布を許可しています(関連するDOIおよびライセンスを通じた正式な出版物へのリンクを含む)。 参照:https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/。

1. Seckl MJ,Fisher RA,Salerno G,et al. 絨毛癌および部分的なhydatidiformほくろ。 Lancet2000;356:36-9.
2. Jiang F,Xiang Y,Feng FZ,et al. 原発性絨毛癌を有する13人の男性の臨床分析および文献のレビュー。 OncoはTher2014;7:1135-41を目標としています。
3. Lu WG,Ye F,Shen YM,et al. 高リスク妊娠性栄養膜新生物のためのEMA-CO化学療法：54人の患者の臨床分析。 2008;18:357-62.
4. Amikura T,Aoki Y,Banzai C,et al. Ｅｍａ-Ｃ Ｏによる間質性肺疾患後，転移性絨毛癌はパクリタキセルとカルボプラチンで治療に成功した。 Gynecol Oncol2006;102:573-5。
5. Riley DS,Barber MS,Kienle GS,et al. ケア2013説明と精緻化：症例報告のためのガイドラインを報告します。 J Clin Epidemiol2017;89:218-35.
6. Jiang F,Yang X,Feng FZ,et al. 原発性絨毛癌を有する13人の男性の臨床分析および文献のレビュー。 OncoはTher2014;7:1135-41を目標としています。
7. Gaude GS,Patil P,Malur PR,et al. 原発性縦隔絨毛癌。 2013年2月、79歳の若さでJリーグに昇格した。
8. Vegh GL,Szigetvari I,Soltesz I,et al. 原発性肺絨毛癌：症例報告。 J Reprod Med2008;53:369-72.
9. Snoj Z.Kocijiancic,Skof E.原発性肺絨毛癌。 Ｒａｄｉｏｌ Ｏｎｃｏｌ２ ０ １ ６；５ １：１−７．
10. 横井K,田中N,古川K,et al. 空腸への転移を伴う雄性絨毛癌：症例報告と文献のレビュー。 J Nippon Med Sch2008;75:116-21.
11. Bokemeyer C,Kollmannsberger C,Meisner C,et al. 進行した生殖細胞腫瘍患者における標準用量PEB/VIP化学療法と比較した第一選択高用量化学療法：多変量およびマッチングペア分析。 J Clin Oncol1999;17:3450-6.
12. Kondagunta GV,Bacik J,Donadio A,et al. パクリタキセル，イホスファミド，シスプラチンの併用は，再発精巣生殖細胞腫よう患者に対する有効な第二選択療法である。 J Clin Oncol2005;23:6549-55.
13. Bedano PM,Brames MJ,Williams SD,et al. 難治性生殖細胞腫瘍におけるシスプラチンプラスエピルビシンサルベージ化学療法の第II相研究。 2006年（平成24年）にはJリーグの監督に就任している。:5403-7.
14. Robert C,Schachter J,Long GV,et al. 進行性黒色腫におけるペンブロリズマブ対イピリムマブ。 N Engl J Med2015;372:2521-32.
15. Herbst RS,Baas P,Kim DW,et al. 以前に治療されたPD-L1陽性進行非小細胞肺癌に対するペンブロリズマブ対ドセタキセル（KEYNOTE-010）：無作為化比較試験。 Lancet2016;387:1540-50.
16. Cierna Z,Mego M,Miskovska V,et al. 精巣生殖細胞腫瘍におけるプログラム死1受容体（PD-1）とそのリガンド1（PD-L1）の予後値。 2016年（平成27年）3月5日現在の世帯数と人口は以下の通りである。
17. Huang M,Pinto A,Castillo RP,et al. 化学抵抗性転移性絨毛癌の女性におけるペンブロリズマブに対する完全な血清学的反応。 J Clin Oncol2017;35:3172-4.
18. Santabarbara G,Maione P,Rossi A,et al. 進行した非小細胞肺癌の治療における新規免疫療法。 専門家Rev Clin Pharmacol2016;9:1571-81.
19. Gelsomino F,Lamberti G,Parisi C,et al. 小細胞肺癌における免疫療法の進化の風景：予測バイオマーカーに焦点を当てています。 癌治療Ｒｅｖ２ ０ １ ９；７ ９：１ ０ １ ８ ８ ７．
20. Wang DY,Salem JE,Cohen JV,et al. 免疫チェックポイント阻害剤に関連する致命的な毒性作用：系統的レビューとメタ分析。 2018年4月17日-2019年8月8日に放送された。