静脈内クロニジン：重症児

のための有用で安全な鎮静剤は、重症児におけるクロニジンの静脈内注入の有用性と安全性を決定するために

を

メソッド

2013年から2014年にかけての単一センター観測研究。 サン-ジョアン-デウ病院のPICU。

結果

73人の患者が登録されました。 中央値年齢7.9ヶ月。 入院理由：呼吸不全（42.5％）および心臓手術後（30.1％）。 滞在期間の中央値:14日. 72人の患者が挿管された。 クロニジン使用の中央値日は4であった。 クロニジンを選択する理由:前の鎮静を改善するため。 重大な副作用は認められなかったが，無症候性徐脈が認められた。

結論

クロニジンは、重症の子供の鎮静のための良い選択肢であると思われます。

キーワード

クロニジン、鎮静、重症児

はじめに

小児集中治療室（PICU）に入院している重症児は、痛み、快適性、安全性のために鎮痛と鎮静を受けることが多い。 さらに鎮静の新しい目的は換気サポートに神経筋システムの作用の維持、換気装置への患者の同時性および患者の慰めおよび認識能力のバランスをとっている間最小になる循環副作用を早いうちに含んでいる。

オピオイドおよびベンゾジアゼピンが最も頻繁に投与されるが、これらの薬物の長期使用は、耐性および離脱、長期換気による呼吸駆動の抑制、便秘、

クロニジンはα-1とα-2の混合アドレナリン受容体アゴニストであり、α-2作用が優勢である。 それはnoradrenergic出力を減らし、それにより抑制的なニューロン、主に、γアミノ酪酸システムの発砲を促進する橋の遺伝子座のceruleusの後シナプスのアルファ2の受容器に不良部分によって仲介される鎮静効果をもたらします。 クロニジンは、背角および脊髄上の部位のα-2受容体に結合することによって鎮痛作用を有し、それによってP物質の放出を減少させる。 それはまた、交感神経系の活動を減少させることによって、末梢血管拡張および収縮期血圧、心拍数および心拍出量の減少を引き起こす。 クロニジンにNonadrenergicイミダゾリンの結合場所(NAIBS)と呼出される他の細胞部品のための類縁のさまざまな程度があります。 クロニジンの降圧効果は、I1受容体と呼ばれるNAIBの一つのタイプに対する親和性に多くを借りているようです。

クロニジンは脂溶性であるため、血液脳関門を貫通して視床下部および髄質に到達する。 それは、その作用の前に別の物質への変換を必要とせず、約20〜40％がタンパク質に結合する。 薬物の50％は肝臓で代謝され、8-18時間の半減期で尿中に排泄される不活性代謝産物に代謝される。

クロニジンは、心血管の安定性と薬物耐性と離脱の顕著な欠如を伴う用量依存的鎮静を提供することができる。 これらの属性は，クロニジンが重症児における有用な連続静脈内鎮静剤であることを示唆している。

小児科におけるクロニジンの使用は、過去10-15年間で増加している。 いくつかの研究では、小児麻酔における前投薬のためのクロニジンの有益な効果、出現の興奮の予防、局所麻酔の補足としての術後鎮痛の延長、術後嘔吐の発生率の減少、および出現せん妄の治療について記載されている。 Clonidineはまたアヘン剤の回収の処置、注意欠陥/活動亢進の無秩序、Touretteのシンドローム、精神分裂症およびKorsakoffシンドロームで使用することができます。

しかし、乳児およびPICUにおける静脈内鎮静剤および鎮痛剤としての使用に関する報告は十分に調査されていない。

この研究の最初の目的は、他の鎮静剤と一緒にクロニジン静脈内注入の使用を記述することでした。 クロニジンの副作用も我々の研究に登録され、これが第二の目的であった。

材料と方法

これは、重症患者におけるクロニジンの静脈内注入の有効性と安全性を調査するための単一センター、前向き、観察研究です。

本研究は、2013年1月から2014年12月まで、バルセロナ（スペイン）の第三医療病院（Hospital Sant Joan de Déu）の小児集中治療室で実施された。

PICUに入院したクロニジンの連続注入で治療されたすべての患者を含めました。 私たちは除外基準を持っていません。

収集されたデータには、性別、年齢、小児死亡リスク（PRISM）、入院理由、PICUでの滞在期間、機械的換気および異方性の日数、クロニジンの最大および最小用量、選択理由、離脱理由および付随する鎮静が含まれていた。

私たちのプロトコルによると、他の鎮静剤を離乳させ、離脱の予防として、7日間の挿管後に鎮静の補助としてクロニジン静脈内投与を開始します。 また、ミダゾラムの代わりに最初の選択肢として、またはミダゾラムが開始された後に患者が不安定であったときに、血行力学的に不安定な患者（10パーセンタイル未満の血圧と定義される）にも使用される。

この研究は地元の倫理委員会によって承認された。 すべての両親から書面によるインフォームドコンセントが得られた。

統計

カテゴリ変数はパーセンテージで表され、連続変数は25-75四分位範囲の中央値で表されました。 Studentのt検定またはWilcoxon検定を使用して、分布に応じて中央値を比較しました。 統計的有意性は、p

Results

クロニジンを停止する理由は、12人の患者（16.4％）の抜管前、52人の用量のゆっくりと減少および経口投与への変化（71.2％）、および5人の他の原因による患者の死（6.8％）であった。 4人の患者（5人の患者）では、5％）クロニジンは、治療を中止した後に解決洞徐脈（心臓速度が10パーセンタイル未満）のために停止した。 これらの患者には徐脈に苦しむ他の理由はない。

心臓リズムに対するクロニジンの重篤な悪影響はなかった。 クロニジンは低血圧を引き起こさず、その結果、目標血圧に到達するための追加の変力性の必要性が生じた。

ディスカッション

私たちがレビューした限りでは、本研究は重症児に焦点を当てた静脈内クロニジン投与の最大の前向き調査の一つです。 しかしながら、近年、α作動薬の使用に関する研究の増加が、最近の文献に掲載された系統的レビューに示されているように、見られている。 データは非常に異質であり、良好な結論を得ることを妨げます。

私たちの経験では、年齢や病理の広い範囲を持つ多数の小児患者にクロニジンを静脈内投与しました; しかし，入院の主な原因は呼吸不全と心臓手術後であった。

クロニジンは英国のPICUで鎮痛剤および鎮静剤として定期的に使用されています。 重症児における鎮静および鎮痛に関するコンセンサスガイドラインは、0.1-2mcg/kg/hの静脈内クロニジンの用量を推奨する。 使用した高用量で有意な有害事象は同定されなかったが、サンプルサイズが小さいため、高用量での安全性に関する結論を導き出すことができない。

クロニジンを使用した主な理由は、クリティカルケアの設定に記載されているように、以前の鎮静（80.8％）を改善することでした。 クロニジンに多面的なプロフィールがある:従って減らされた胸腔内圧力の現代ventilatory技術の使用を許可する呼吸ドライブのarousabilityそして保存と結合される鎮静および機械換気からのよりよい離乳。 Pichot,et al. また，酸素消費量の減少，腎機能の温存，蛋白代謝の低下，動脈インピーダンスの低下，左室機能の改善，外因性アミンに対する血管反応性の温存，心臓圧反射反応性の温存，血管運動圧反射活性の温存と圧力設定点の低下，組織潅流の改善について述べた。

離脱予防としてクロニジン静脈内投与も行った（11％）。 いくつかの研究では、有効な鎮痛剤であることが判明し、鎮静剤であり、0-24ヶ月齢のミダゾラムとフェンタニルで治療された乳児の心臓血管手術後の高血圧、頻脈および発熱のような禁断症状を減少させることによって、血行力学的安定性を確保した。

最も重要な研究はWolfらによって2014年に出版された。 およびＨｕｎｓｅｌｅｒ，ｅｔ ａ ｌ． これは、静脈内連続注入としてのクロニジンは、他の鎮静剤と組み合わせた良い選択肢であると結論した。 私たちの患者は、クロニジンに関連する他の鎮静剤をアヘン剤またはベンゾジアゼピンとして受け取り、これらの薬物の用量を有意に減少させた。

静脈内クロニジンの関連後の鎮静の減少は、アヘン、ベンゾジアゼピン、プロポフォール、レボメプロマジンにおいて特に有意であり、重要な副作用を有す この事実は私達が私達の患者の全体的な安全プロフィールを改善することを可能にするので特に関連しています。

Wolfらによって行われた最初の研究では。 彼らは、無作為化二重盲検試験でミダゾラムで治療された59人の患者と比較して、クロニジンで61人の患者を治療した。 彼らは、クロニジンはミダゾラムと比較してPICUの費用対効果の高い鎮静剤である可能性が高いと結論している。 リバウンド高血圧は重大な問題ではないようであったが，心拍数に対する影響のために，負荷および初期注入期に特定の心血管注意を払う必要があった。

Hünselerが実施した2回目の研究では、212人の新生児および2歳未満の乳児を無作為化および二重盲検試験に登録しました。 患者は、挿管後4日目にクロニジン（100）またはプラセボ（112）を受け、フェンタニルおよびミダゾラムは、鎮痛および鎮静の定義されたレベルを達成するため 著者らは、換気新生児におけるクロニジン（1mcg/kg/h）の連続注入は、実質的な副作用なしに鎮痛および鎮静のより深いレベルでフェンタニルおよびミダゾラムの需要を減少させたと結論している。 これらの研究によると、クロニジンは、我々の研究で観察されたように、鎮静剤の用量を減少させるための良い選択肢であると思われる。

Ambroseが実施した別の研究では、ミダゾラムと組み合わせたクロニジン静脈内投与は、心血管パフォーマンスに悪影響を与えることなく、換気された重症 患者の五十四は変力療法を必要とし、血液力学的安定性を確保することは、各患者に適している鎮静剤を決定する際に重要な事実であるため、重要です。 クロニジンの効果の1つは低血圧ですが、私たちの研究ではそれを観察していません。 おそらく、多くの患者が変力性治療を受けたという事実は、用量を有意に増加させる必要がないにもかかわらず、この効果を回避した。

Duffet,et al. 機械的に換気された子供の口頭clonidine（5mcg/kg）の効果を調査しました。 彼らは、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、パイロット試験で1ヶ月から18歳の子供を登録しました。 彼らは、クロニジンがこれらの患者の鎮静に対する良好な補助剤である可能性があると結論している。 投与経路は異なるが、我々の研究は静脈内注入に焦点を当てた。 長所と短所は似ているように見えます。

Lowery,et al. 鎮静および疼痛管理のための補助剤として、批判的に病気の新生児で約4ヶ月半の長期使用を報告している。

房室ブロックの出現は、クロニジンの副作用として繰り返し記載されている。 クロニジンは、副鼻腔の減速および結節伝導の抑制をもたらし、これはβ遮断薬投与後に観察されたものよりも重要ではない。 Ｐｒ間隔の延長は、ベースラインＰＲ間隔が長い場合により顕著である。

ドーソンは、洞性不整脈、徐脈（速度46拍/分）、第一度心臓ブロック、およびいくつかの非伝導性P波を有する10歳の少年のケーススタディを報告した。 1994年に、Chandranはクロニジンの比較的低い線量を取っている子供の異常なEKGの調査結果を記述しました。 しかし、Kofoed,et al. 心臓効果を評価する際の治療前EKGsの必要性と、薬物効果とは無関係の変動性から薬物誘発性の変化を分離することの難しさを実証した。 彼らの研究では、治療前データがない場合のクロニジンの心臓効果に起因する可能性のあるいくつかの異常と、薬物効果によるものではなく、時間の経過に伴うEKGsの測定の変動によるものであるいくつかの変動を観察した。

我々の研究では、心臓リズムに対するクロニジンの重篤な副作用は経験しておらず、四人の患者では洞徐脈後にクロニジンが停止したが、無症候性であり、治療を中止した後に解決した。 これらの患者は同じ年齢であり、徐脈に罹患していない患者よりも同様の用量のクロニジンを受けた。

呼吸抑制効果は、小児のクロニジン中毒19に記載されており、早産児、元早産児および新生児における尾部クロニジンに関連した無呼吸を記述するいくつかの症例報告に記載されている。

この研究にはいくつかの制限があります。 最初の1つは、私たちのデータは、統計的なパワーを欠いていた比較的小さなサンプルサイズで行われた単一の病院研究に基づいているということです。 私たちは、研究の時点で薬物の有効性を評価するために鎮静/離脱スコアを使用せず、医師の裁量のみを使用しました。 現在、これらのスコアの使用は、私たちのユニットで標準化されています。 第二に、私たちは私たちの病院でこの薬を持っていなかったので、クロニジンとデクスメデトミジンを比較しませんでした。 有効性または副作用の観点から、文献中のクロニジンとデクスメデトミジンとの比較はなく、各薬物と他の鎮静剤との比較のみである。 それは勉強する興味深い点かもしれません。 最後に、無作為化された研究ではなく、この薬剤の有効性を他の鎮静剤と比較していません。

補助鎮静剤としてのクロニジンのさらなる前向き研究が保証されており、患者の反応の解釈を混乱させる可能性のある変数を最小限に抑えるた

結論

連続静脈内注入におけるクロニジンは、鎮静剤または離脱症候群の治療に適した薬物である。 さらに、それはかなり重要な悪影響をもたらすことができる他の鎮静剤を減らします。 私たちの環境ではほとんど経験がありませんが、安全な薬のようです。

倫理的承認

この研究は地元の倫理委員会によって承認されました。 すべての両親から書面によるインフォームドコンセントが得られた。

財政支援

は必要ありません。

利益相反

いずれも宣言されていません。

1. Pichot C,Ghignone M,Quintin L(2012)Dexmedetomidine and clonidine:クリティカルケアの設定における第二選択鎮静剤から第一選択鎮静剤へ? J集中治療Med27:219-237.
2. Hunseler C,Balling G,Rohlig C,Blickheuser R,Trieschmann U,et al. (2014)換気された新生児および乳児におけるクロニジンの連続注入：無作為化比較試験。 Pediatrの批評の心配Med15:511-522。
3. Duffett M,Choong K,Foster J,Cheng J,Meade MO,et al. (2014)機械的に換気された子供の鎮静におけるクロニジン：パイロット無作為化試験。 J Crit Care29:758-763.
4. Basker S、Singh G、Jacob R（2009）小児科のクロニジン-レビュー。 インドのJ Anaesth53:270-280。
5. Ambrose C,Sale S,Howells R,Bevan C,Jenkins I,et al. （２ ０ ０ ０）重症小児における静脈内クロニジン注入：用量依存性鎮静効果および心血管安定性。 Br J Anaesth84:794-796.
6. Pickard A,Davies P,Birnie K,Beringer R(2014)小児の術後行動に対する術中α2-アドレナリン作動薬の効果の系統的レビューとメタ分析。 Br J Anaesth112:982-990.
7. Guyenet PG(1997)は、イミダゾリン結合部位によるクロニジンおよび関連薬物の降圧効果ですか？ Am J Physiol273:1580-1584.
8. Lowery R,Zuk J,Polaner DM(2005)批判的に病気の幼児におけるクロニジンの長期使用. 小児科15:694-698。
9. Malviya S、Voepel-Lewis T、Ramamurthi RJ、Burke C、Tait AR（2006）幼児における出現攪拌の予防のためのクロニジン：有効性および回復プロファイル。 16:554-559
10. Bergendahl H,Lönnqvist PA,Eksborg S(2006)clonidine in paediatric anaesthesia:文献のレビューと前投薬のためのベンゾジアゼピンとの比較. Acta Anaesthesiol Scand50:135-143.
11. Bergendahl H,Lonnqvist PA,Eksborg S(2005)クロニジン:小児の前投薬のためのベンゾジアゼピンの代替品。 18:608-613
12. Tryba M、Gehling M（2002）Clonidine-強力な鎮痛補助剤。 15:511-517
13. Blackburn L,Ottaway K,Anderson BJ(2014)扁桃腺切除後の鎮静に対するクロニジンの影響：将来の監査。 ペデアトル24:1268-1273。
14. Ｐｏｈｌ−Ｓｃｈｉｃｋｉｎｇｅｒ Ａ，Ｌｅｍｍｅｒ Ｊ，Ｈｕｂｌｅｒ Ｍ，Ａｌｅｘｉ−Ｍｅｓｋｉｓｈｖｉｌｉ Ｖ，Ｒｅｄｌｉｎ Ｍ，ｅｔ ａ ｌ． (2008)心臓血管手術後の乳児における静脈内クロニジン注入。 小児科18:217-222
15. Hayden JC,Breatnach C,Doherty DR,Healy M,Howlett MM,et al. (2016)小児クリティカルケアにおける鎮静のためのα2アゴニストの有効性：系統的レビュー。 PediatrクリティカルケアMed17:e66-e75.
16. Jenkins IA,Playfor SD,Bevan C,Davies G,Wolf AR(2007)小児集中治療における現在の英国の鎮静練習。 小児科17: 675-683.
17. Playfor S,Jenkins I,Boyles C,Choonara I,Davies G,et al. (2006)重症児における鎮静および鎮痛に関するコンセンサスガイドライン。 集中治療Med32:1125-1136.
18. Wolf A,McKay A,Spowart C,Heather Granville,Angela Boland,et al. (2014)重症小児における静脈内鎮静剤としてのクロニジンとミダゾラムの比較プロスペクティブ多施設無作為化、二重盲検、同等性研究：睡眠（小児集中治療鎮静法における安全性プロファイル、有効性および同等性）研究。 18:1-212.
19. Olsson JM,Pruitt AW(1983)小児におけるクロニジン摂取の管理. 103:646-650.
20. Anderson RJ,Hart GR,Crumpler CP,Lerman MJ(1981)Clonidine overdose:report of six cases and review of the literature. Ann Emerg Med10:107-112.
21. Kofoed L,Tadepalli G,Oesterheld JR,Awadallah S,Shapiro R(1999)Case series:clonidine has no systematic effects on PR or QTc intervals in children. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry38:1193-1196.
22. Maloney MJ,Schwam JS(1995)Clonidine and susden death. 小児科96:1176-1177.
23. Larsson PG、Eksborg S、Lonnqvist PA（2015）小児におけるクロニジンによる経口または静脈内前投薬後の手術室への到着時の徐脈の発生率。 Pediatr Anesth25:956-962.
24. Galante D(2005)ropivacaineおよびclonidineの尾部ブロックの後の早産の幼児の術前の無呼吸。 ペデアトル15:708-709。
25. Breschan C、Krumpholz R、Likar R、Kraschl R、Schalk HV（1999）は2microgの用量を服用することができます。kg（-1）尾部クロニジンは新生児の呼吸抑制を引き起こすか。 第9章81-83節を参照のこと。
26. Bouchut JC,Dubois R,Godard J(2001)早産児尾部麻酔におけるクロニジンは、術後無呼吸の原因となる可能性がある。 Reg Anesth痛みMed26:83-85.