韓国の外来患者および入院患者の設定における小児コデイン処方
研究デザイン：コデイン処方と患者の特性を調べるために遡及的観察研究を行
方法：韓国健康保険審査評価サービス全国患者サンプルデータベースを使用しました。 研究参加者は、2011年から2016年の間に入院患者または外来患者としてコデインを処方された12歳未満の患者であった。 小児コデインの使用は、12歳未満の子供のために少なくとも一度は処方されたコデインとして定義された。 小児コデインユーザーの頻度と割合は、年齢層（0-2、3-6、または7-11歳）、性別、年、地域、診断、医療機関の種類、およびcoprescribed薬によって分析されました。 ロジスティック回帰分析は、小児コデインの使用に関連する特性を同定するために行われた。
結果：12歳未満のすべての患者のうち、518,895人（55.8％）と16,337人（1.7％）は、それぞれ外来患者と入院患者の設定でコデインで治療されました。 小児科コデイン処方のオッズは、外来患者の診療所で最も高かった（調整オッズ比、1.19;95％CI、1.16-1.21）および公立病院（調整OR、1.56、95％CI、1.28-1.91）および公立病院の入院患者（調整OR、8.38、95％CI、6.64-10.58）。
結論：コデインは、特にプライマリケアクリニックで、韓国の小児外来患者のために頻繁に処方されました。 子供のコデインの使用を限るための努力はコデイン関連の不利なでき事の発生を防ぐように要求されます。
2019;25(8):E224-E229離脱ポイント
- 韓国の12歳未満の患者の55.8%と1.7%は外来患者および入院患者の設定のコデインと、それぞれ扱われました。
- 小児は、診療所や公立病院の外来でコデインで治療される可能性が高かった。
- コデイン毒性事象の発生を防ぐためには、小児におけるコデインの使用を制限する努力が必要である。
コデインは、アヘン由来のオピオイドアルカロイドであり、1833年に初めて同定された。1コデインは、肝臓でシトクロムP-450 2D6(CYP2D6)によってモルヒネに変換され、中枢神経系のγ-オピオイド受容体に結合し、鎮痛効果を生じるプロドラッグである。2,3コデインは鎮痛剤および鎮咳剤として小児に長く使用されており、2000年代初頭にヨーロッパの小児および青年の間で最も頻繁に使用されたオピオイド薬であった4しかし、コデインの毒性は小児の死亡に関連している。5コデインの生命を脅かすか、または致命的な毒性はultrarapid CYP2D6metabolizersに帰因しました。6,7
安全上の懸念から、2012年に世界保健機関は、代謝率の違いに関連するリスクと12歳未満の子供の代謝が低いために不十分な薬理学的効果に基づ8その後、欧州医薬品庁、英国医薬品およびヘルスケア製品規制庁、およびカナダ保健省は、オピオイド毒性リスクに基づいて12歳未満の小児におけるコデインの使用を推奨し、薬物ラベリングの変更を示唆する安全性レターおよびガイドラインを発行した。9-11 2013年、FDAはコデイン含有製品のラベルにブラックボックス警告を追加し、2017年に禁忌に上昇した子供のためのコデインの術後使用を制限し、12歳未満の子供の痛みや咳を治療するためにコデインを使用すべきではないことを警告した。12他の国の取り組みに続いて、韓国の規制当局はまた、子供のコデイン使用のリスクについて警告するための安全書を発行し、2014年には12歳未満の子供にコデインが禁忌であるように薬物ラベルを変更した。13,14
コデインのような弱いオピオイドに関する警告が繰り返されているにもかかわらず、若年患者におけるコデインのオフラベル使用は持続するようであり、禁忌の問題に対処する必要性の緊急性を強調している。患者（例えば、年齢）および医療提供者（例えば、専門）の15,16の特徴は、米国の小児へのオピオイド鎮痛剤の使用およびオフラベル処方に影響を与えることが17,18米国では、救急部（ED）におけるコデイン処方は、患者の年齢および処方者の地理的領域と関連していた。小児コデインの使用の19オッズは、身体的健康状態が悪く、健康保険が付いている米国北東部以外の小児で高かった。20オーストラリアでは、コデインの使用は、より遠隔地であり、男性の割合が高い地域で高かった。21コデインの入院患者の使用は主に術後痛の管理のためであるが、通常は外来患者の設定で鎮咳薬として使用されるため、小児コデインの使用の特5したがって、本研究は、人口ベースの健康保険請求データを用いて、12歳未満の子供のためのコデイン処方のパターンを検討し、韓国の外来患者および入院患者の設定における小児コデイン処方に関連する特性を同定することを目的としている。 さらに、韓国におけるコデインのラベル変更後に処方慣行の変更が発生したかどうかを理解しようとしました。
方法
データ
コデインの処方パターンを、Health Insurance Review and Assessment Service National Patient Sample(HIRA-NPS)データを使用して分析しました。 HIRA-NPSデータベースの主な目的は、国民健康保険金請求データから患者訪問および処方データを収集することにより、研究者がアクセスできるように、韓国人 データは、個人情報をランダムな一意の識別子に置き換えることによって匿名化されます。 データベースには、患者の一般的な特性（年齢と性別）、医療サービス（入院患者と外来患者の手順と入院患者の処方）、診断（専門コード、診断コード、名前）、外来処方（ジェネリックコード、用量、処方日）、医療機関（種類、病床数、地域）に関する情報が含まれています。
HIRA-NPSデータベースには、国民健康保険制度の対象となるすべての患者の3％の層別ランダムサンプルに関する請求データが含まれています; 義務的な健康保険制度は、韓国のすべての住民の約98％をカバーしています。22性別と年齢によって階層化され、患者のサンプルは、ランダム抽出の前に32層（性別のための2と年齢のための16）の合計に分割されました。 サンプルデータには毎年異なる患者が選択され、患者サンプルは一年のサイクルにわたって請求データの蓄積によって開発されるため、毎年更新され 政府機関であるHIRAは、2009年から毎年データベースを構築し、維持しています。 このデータベースは、HIRAのウェブサイトを通じて有資格の研究者に公開されています。
研究参加者
研究参加者は、January1、2011、December31、2016の間に韓国で入院患者または外来患者としてケアを受けた12歳未満の患者であった。 研究薬は、アセトアミノフェンまたはイブプロフェンを有効成分として含む唯一の鎮痛剤および鎮咳剤としてのリン酸コデインを含む薬またはコデインの組み合わせ製品であり、払い戻し可能な薬として承認され、リストされている。 低強度のコデイン製品が店頭薬として販売されている米国および一部の欧州諸国とは異なり、コデイン含有製品はすべて韓国で処方薬のみとして販売されている。 術後とう痛の管理のためのコデインの投与量と使用の違いにより，コデインの入院処方を外来処方とは別に分析した。
測定値
小児患者は12歳未満の患者と定義した。 小児コデインの使用は、12歳未満の子供のためのコデインの処方として定義された。 コデインの処方を受けた小児患者の割合は、12歳未満のコデイン使用者の数を総小児患者の数で割ることによって計算された。 小児コデイン使用者の割合は、患者の設定（外来患者対入院患者）によって計算された。 小児コデイン使用の頻度と割合は、年齢層（0-2、3-6、および7-11歳）、年、地域、診断、医療機関の種類、およびcoprescribed薬によって分析されました。
コデインで治療された患者の四半期ごとの割合は、入院患者および12歳未満の外来患者についてプロットされた。 さらに、抗生物質で治療された患者の四半期ごとの割合をプロットし、季節性に従ってコデイン処方の割合と一致するかどうかを調べた。 小児患者および小児コデイン使用者の数は、年齢層、性別、地域、および臨床的専門性によって計算された。 小児患者は3つの年齢層（0-2、3-6、および7-11歳）に分けられた。 地域は、大都市、都市、または農村に分類されました。 政府が提供する行政地域の分類に基づいて、周辺の衛星都市を含む5つのメガシティを大都市圏として分類しました。 臨床専門分野は小児科と非小児科に分類された。 医療機関の種類は、第三病院、総合病院、診療所、公立病院に分かれていました。
統計分析
カテゴリデータに対してMantel-Haenszel β2検定を実施した。 多変量ロジスティック回帰は、各患者の設定（外来患者および入院患者）における小児コデイン処方に関連する特性を同定するために行われた。 独立変数は性別，地域，診断，医療機関の種類，共処方薬であった。 各変数について、95％CIを用いた調整オッズ比（OR）を計算した。 ３（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ；Ｃａｒｙ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ）を使用して行った。 この研究プロトコルは、成均館大学機関審査委員会（IRB No.2016-10-015）によって承認されました。
結果
2011年から2016年の間に、それぞれ929,358人と957,746人の12歳未満の患者が外来患者と入院患者で治療された（表1）。 これらの患者のうち、518,895人（55.8％）および16,337人（1.7％）の患者がこれらの設定でコデインユーザであった。 これらのユーザーの平均年齢は、それぞれ5.5歳と4.2歳でした。 2歳以下の乳児は、外来患者および入院患者の設定におけるすべての小児コデインユーザの22.7％および40.3％をそれぞれ占めていた。 外来患者の設定では、小児科のコデインのユーザーの51.1%は首都圏で扱われました。 小児コデイン使用者の最も頻繁な診断は、急性気管支炎（外来患者の83.4％および入院患者の91.0％）および急性上気道感染（それぞれ81.0％および88.6％）であった。 抗生物質は、それぞれ外来患者および入院患者の76.8％および73.7％で共処方された。 外来患者および入院患者の設定では、小児科のコデインのユーザーの82.9%および48.1%は医院で扱われました。
外来患者と入院患者の両方で、男の子は女の子と同じくらいコデインを処方される可能性が高かった（表2）。 外来患者での小児コデイン処方のオッズは、大都市圏よりも非大都市圏で高かった。 急性上気道感染症と診断された小児は、診断されていない小児よりもコデインを処方される可能性が1.62-2.22倍高かった。 小児外来患者は、第三病院よりも診療所（調整OR、1.19;95％CI、1.16-1.21）および公立病院（調整OR、1.56;95％CI、1.28-1.91）でコデインを受け取る可能性が高く、入院患者は公立病院（調整OR、8.38;95％CI、6.64-10）でコデインを受け取る可能性が高かった。58)三次病院でより。 小児コデイン処方のオッズは抗生物質の共処方で増加したが、両方の設定でオピオイド鎮痛薬の共処方で減少した。
コデインで治療された小児患者の割合は、時間的傾向にほとんど変化を示さなかった（図）。 抗生物質を処方した患者の割合は，コデインを処方した小児外来患者の割合とともに変動する傾向があった。 外来コデイン使用者の割合には季節性があるようです。
ディスカッション
人口ベースの国民健康保険請求データを分析することにより、12歳未満の患者の55.8％と1.7％が外来患者と入院患者の設定でそれぞれコデインで治療されていることが示された。 子供のためのコデイン処方の程度は、韓国では他の国よりも著しく高いようです。 2000年から2005年の間に、イギリスのプライマリケア提供者による12歳未満の子供のためのコデインの処方率は0.11人の1000人の年ごとの患者であったが、率は1であった。32歳の思春期の患者では12-17歳。4米国のEDの子供のためのコデインの規定率は3.3%3から7歳の患者のおよび4.5%8から12歳のそれらの老化させた患者のでした。19別の米国の調査はacetaminophenコデインの組合せがすべての入院させた患者間の最も頻繁に使用された薬剤間にあったが、12年より若い患者のために頻繁に使23
コデインは、韓国の外来患者の設定でプライマリケアクリニックで頻繁に処方されていたことを示しました。 コデインは、上気道感染症、急性気管支炎、および喘息の治療のために頻繁に処方された。 さらに、抗生物質を処方された子供は、処方されていない子供よりもコデインを処方される可能性が高かった。 外来患者におけるコデイン使用者の割合と抗生物質使用者の割合の同時変動は、コデインが上気道感染症の治療に使用されたことを明らかにした。 これらの結果から，コデインは鎮咳薬として使用されたことが示唆された。 気管支炎および喘息の有病率は咳の共通の徴候の子供間で高く、従って、コデインは鎮咳の代理店として子供で一般的です。24コデインは、小児の急性および慢性の咳に対して中枢神経系で作用する鎮咳薬として長い間推奨されてきた。25-27しかし、コデインは毒性の危険性のために乳児の肺炎による咳に使用すべきではないという証拠が存在する。28我々の知見および他の研究の知見は、医師が最近の証拠および国際的なガイドラインに基づいて外来患者の設定で子供のためのコデインを処方すべきであることを示唆している。
私たちの調査結果は、外来患者と入院患者の両方で、コデインを処方された小児患者の割合が2013年に2011年と2012年よりも低かったことを示しました。13 2014年にわずかに上昇した後、割合は2015年と2016年にさらに低いレベルに戻り、2014年のラベル変更の影響の可能性を示唆しています。 それにもかかわらず、12歳未満の子供のためのコデイン処方の程度は実質的なままであり、小児外来患者の約半分は、ラベル変更後の2015年と2016年にコデインで治療された。 これらの知見は、韓国での小児コデインの使用を減らすためのより多くの努力の必要性を強調している。 同様に、米国の小児科のアメリカアカデミーによる子供の間のコデインの使用の2006年の指針の解放以来、子供および青年のためのコデインの規定17年19対照的に、イタリアではコデインの処方率は約60％減少し、2歳未満の乳児におけるコデインの使用に対する安全レターが発行された後、2007年に減少した。29
ロジスティック回帰分析の結果、小児コデインの使用は、外来患者および入院患者の両方で第三病院よりも公立病院で大きくなる傾向があり、外来患者コデインの使用は診療所および第三病院で高い傾向があることが示された。 我々の調査結果はまた、小児外来患者が非メトロポリタンエリアよりも大都市圏でコデインで治療される可能性が高いことを示した。 これらの知見は、臨床診療の変化に対する介入の分野を強調している。 処方行動を改善するための努力は、小児患者の大多数が外来患者の設定でコデインで治療された診療所に向けられるべきである。 さらに、首都圏でのコデインの外来使用に焦点を当てるべきである。
強みと限界
本研究では、人口ベースの保険金請求データを用いて、韓国の12歳未満の小児におけるコデイン処方のパターンを分析しました。 韓国のコデインを含むすべての薬物は処方のみの薬物であり、これらの薬物の使用は本研究に使用されたHIRAデータベースに記録されている。 これにより、これらの薬物への子供の曝露を正確に測定することが可能になる。 それにもかかわらず、この研究には限界があります。 第一に、コデインで治療された小児患者の割合は2015年と2016年に減少する傾向があることを示しましたが、これらの知見は説明的なものに過ぎません。 第二に、コデインはEDにおいて非再発性薬物として処方されている可能性がある。 さらに、請求が支払人に提出されていないコデインの使用は、HIRAデータベースに捕捉されていないであろう。 12歳未満の子供が高齢の患者よりも頻繁にEDを訪問する場合、この研究は子供のためのコデイン処方の使用を過小評価している可能性があります。 第三に、外来でコデインを処方された小児患者の割合が高いことは、韓国における患者ケアの実際の実践のために注意して解釈すべきである。 注射可能な薬剤を受け取るすべての患者は入院患者として分類され、注射可能な使用は韓国で高いです。
これらの制限にもかかわらず、この研究は、コデインが2014年のラベル変更後であっても、特に外来患者の設定で、韓国で12歳未満の子供に広く処方されているという貴重な証拠を生み出した。 我々の知見は、コデインの小児使用をさらに制限するための様々な努力が開発され、実施されるべきであることを示唆している。 米国で有効であることが示されたそのような措置の1つは、処方者教育を含む臨床介入プログラムでした。30非オピオイド鎮痛薬の効果的な使用は、コデインなどのオピオイドの必要性を有意に減少させるか、または排除することさえできる。15医療提供者は、安全性および有効性に関する最近の証拠に基づいて、小児の代替疼痛管理について指導されるべきである。31我々の知見に基づいて、若い患者のコデインの処方を制限するためのこのような努力は、首都圏などの主要な処方源に到達するだけでなく、韓国の非metropolitan地域の総合病院や診療所も含まれるべきである。 一方、小児コデインの使用のリスクについて小児患者の両親に知らせることは、臨床実践に影響を与えるのにも役立ち得る。 さらに、全国レベルでは、小児集団におけるコデインの使用と害を体系的に監視し、鎮痛および鎮咳効果のために小児患者におけるコデインの禁忌を遵守するよう医療提供者に奨励する政策措置を開発することが重要である。
結論
コデインのリスク便益評価に基づく多くの国際および国内組織によって公開されたガイドラインでは、コデインは12歳未満の子供に処方すべきではないことが推奨されている。 この調査はコデインが頻繁に韓国のその年齢別グループのコデインの使用を制限するために取られる処置にもかかわらず12年より若い子供のために 小児は外来患者の設定で診療所や公立病院でコデインで治療される可能性が高かった。 コデインは外来患者の小児の鎮咳効果に使用されることを示唆した。 外来患者の設定の第一次心配医院の鎮咳の代理店としてコデインの使用を、特に限るためのそれ以上の努力は12年より若い子供間のコデインの毒性
謝辞
具体的な資金は付与されていませんでした。 キムさんとソン博士は原稿の最初の草案を書いて、共同の最初の著者として記載されています。 Bylineに記載されている各著者は、このバージョンの原稿の提出を見て承認し、原稿の全責任を負います。著者所属：成均館大学薬学部（DK、DY、JYS）、京畿道水原、韓国、公州国立大学、看護健康大学（IS）、公州、韓国。
資金源:なし。
著者の開示:著者は、この記事の主題と利益相反をもたらす事業体との関係または財政的利益を報告していません。
著者情報: コンセプトとデザイン（DK、JYS）、データの取得（DK、IS）、データの分析と解釈（DK、IS、DY）、原稿の起草（DK、IS）、重要な知的コンテンツのための原稿の重要な改訂（DY）、統計分析（DK、DY）、管理、技術、またはロジスティックサポート（JYS）、および監督（JYS）。
住所：韓国京畿道水原市長安区西武路2066成均館大学薬学部博士課程Ju-Young Shin。 電子メール:[email protected]
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