Cerebrotendinous xanthomatosisの患者の診断そしてフォローアップのコレスタノールのレベルの有用性|Neurología（英語版)

イントロダクション

Cerebrotendinous xanthomatosis(CTX,OMIM#213700)は、van Bogaertらによって記載されているミトコンドリア酵素ステロール27-ヒドロキシラーゼ(CYP27A1)1の欠損によって産生される劣性常染色体疾患である。2年後の1937年に死去した。

臨床的な観点からは、CTX患者は通常、幼児期以降の慢性下痢の既往がある。3人生の三十年では、彼らは両側の白内障と腱性黄色腫を持っています。 その後、神経学的症状が現れ、運動失調、麻痺、認知障害、精神障害、パーキンソン病、4多発性神経障害、5、6てんかんなど、これらは非常に変化し得る。1,3-5腱性黄色腫はこの病気の名前で現れますが、頻繁に欠けているため、診断を除外することはありません。7

CTXの主要な代謝欠陥は、ミトコンドリア酵素ステロール27-ヒドロキシラーゼをコードする遺伝子CY27A1の変異によるコレステロールからの胆汁酸の合成の変1,8,9CYP27A1の欠乏は、特にチェノデオキシコール酸（CDCA）の合成の減少と、7α-ヒドロキシ-4-コレステン-3-oneおよびその酸化生成物、コレスタノールのような中間生成物の増加をもたらす。 コレスタノールはまた、コレステロールの酸化から直接生成され、特にCTX患者の脳、肺、水晶体および腱のすべての組織に蓄積されるので、この実体の生化学3低レベルのコレスタノールはほ乳類のほとんどのティッシュにあり、吸収は、phytosterolsのそれと共に、人間で極端に低いです。

しかし、血漿中のコレスタノールのレベルの上昇は、原発性胆汁性肝硬変およびコレステロール恒常性の変化の結果としてcholestasis10,11の場合に見られる。 一方では、血しょうのコレステロール値およびCTXの患者のリポ蛋白質のプロフィールは通常正常または範囲の下にあります（リポ蛋白質のプロフィールは通常”反aterogenic”です）。3

頭蓋磁気共鳴画像法（MRI）は通常、歯状核および錐体路のレベルで高強度を示す。12いくつかの著者は、この疾患が中枢神経系に及ぼす影響を評価するために、DATSCANなどの機能検査の潜在的な有用性を説明している。13

胆汁酸の異常な合成を阻害するCDCAによる治療は、生化学的変化14を補正するのに有効であり、一部の著者によると、疾患の進行を遅くする。3この処置は通常hydroxymethylglutaryl共酵素A（HMG CoA）の還元酵素の抑制剤と関連付けられます。3

コレスタノールレベルは長年にわたってこの疾患の診断に使用されてきたが、その可能性のある予後値および疾患の経過を監視するための有用性はあまり研究されていない。 ここでは、この病気のコレスタノールレベルの有用性を評価するためにCTXとスペインの患者のレトロスペクティブ分析を提示します。

患者および方法

CTXを有する26人の患者（19家族から）の合計がレビューされた; 彼らはすべて、1995年から2008年の間に、Santiago de CompostelaのGalician Public Foundation For Genomic MedicineとMadridのRamón and Cajal病院で確認された分子診断を受けました。

彼らの主な人口統計学的詳細（性別、家族の起源、生年月日、症状の発症時の年齢、診断時の年齢、死亡時の年齢）はすべて、臨床情報（白内障、黄色腫、下痢、ピラミッド主義、運動失調、パーキンソン病、精神運動遅延、認知障害、精神障害、多発性神経障害、てんかん）、相補的検査（頭蓋CTスキャン、頭蓋MRI、脊髄MRI、遺伝学的研究、神経生理学的研究）、受け取った治療とその進行とともに記録された。….. 診断時に推定されたKurtzke15による拡張された障害状態スケール（EDSS）を通じて、これらの患者の障害の程度を評価することが可能であった。 本研究は神経科医によって行われており、下痢などの全身症状は記憶バイアスの影響を受けているため、最初の神経学的症状が報告された日の時点で発症年齢が確立されている。 幼児期に症状を発症し（例えば学校での後進性を有する）、正確な年齢を覚えていない患者では、発症年齢として12歳が割り当てられた。

診断された26人の患者のうち、本研究のために選択されたのは14例（男性5例、女性9例）のみであり、診断時にコレスタノールレベルの決定が行われた12家族のものであった。 この12の家族のうち、4人はガリシア地方から、4人はカスティーリャ・イ・レオンから、2人はアンダルシアから、1人はエストレマドゥーラから、1人はカスティーリャ・ラ・マンチャから来た。 唯一の5例（36％）で同定された同族性の存在であった。

コレスタノールの測定は、主にバルセロナの”Hospital Clínico”の臨床生化学研究所で行われた。 トリメチルシリル誘導体（bstfa1％/TMCS in pyridine Sigma）などの火炎検出器を取り付けたAgilent7890クロマトグラフでキャピラリーガスクロマトグラフィーを使用して分析した。 使用された列はDB1701（S&W）でした。 内部標準としてｅｐｉ-コプロスタノール（Ｓｉｇｍａ）を用いた。 コレスタノールの基準値（2から12.6μ mol/L）は、コレステロールの代謝の変化の影響を受けない1歳から60歳の間の個人に対応し、36から102μ mol/LのレベルはCTXの診断である。 さらに，患者のほとんどは総コレステロール，コレステロール画分およびトリグリセリドの分析を行っていた。

サンプルサイズが小さいため、Mann–Whitney Uテストを使用して、異なる臨床群間のコレスタノールレベルを比較しました。 Ｓｐｅａｒｍａｎ相関を用いて，異なる定量的変数に基づいてコレスタノールレベルを比較した。 統計的有意性は、常に両側有意性を使用して、p

0.05のために考慮されました。 SPSSプログラム(version15.0for Windows)(SPSS Inc)を統計分析に使用しましたresults

表1は、このシリーズに含まれる患者の主な人口統計学的、臨床的、遺伝的および生化学的データの詳細を、治療および進行とともに示しています。

CTXを有する14人の患者において、神経学的症状の発症の平均年齢は20歳（7から50の範囲）であった。 診断時の平均年齢は39歳（範囲：14-54）であったため、症状の発症と診断の間の平均遅延は19歳であった。 診断から本研究の実施までの期間に四人の患者が死亡していた。

最も頻繁に発生した指数症状は、学校での後進性（43％）、歩行変化（29％）およびてんかん発作（21％）であった。 運動失調（100％）、錐体障害（93％）および白内障（93％）が最も頻繁な症状であった（表2）。 患者の50％だけが黄色腫を有していた。 診断時に計算された平均EDSSは5.1（範囲：3.5–9）であり、重度の障害を表していた。

それぞれの場合の病原性変異と考えられる二つの配列決定変異体は、12の家族で同定された。 最も頻繁な突然変異はp.R395Cであり、これは対立遺伝子の25％（5家族）までで発見された。

見つかった平均コレスタノールレベルは106μ mol/L（範囲：56-238）であった（図。 1). 有意な負の関係（r=-0.64;p≤0。013）は、人々が病気に苦しんでいた時間とそのコレスタノールレベルの間に発見された、換言すれば、コレスタノールレベルは、病気が長く存在していたほど低かった（図013）。 2). 一方，血しょうコレスタノールと発症時，診断時または死亡時の年齢との間に有意な関係は認められなかった。 コレスタノール（116μ mol/L、SD65）の高いレベルは、男性（87μ mol/L、SD28）よりも女性の間で発見されたが、小さなサンプルサイズは、この差が統計的有意性を達成しなかっ 一方、研究の時点で死亡した患者群（63μ mol/L;範囲：56-82）で見つかったコレスタノールレベルは、同時にまだ生きている患者（123μ mol/L;範囲：63-238）（p≤0.01）よりも有意に低かったことは注目に値する（図）。 3A）。

図1.

診断上のコレスタノールレベル。

(0.08MB）。

図2.

病気の持続時間とコレスタノールのレベルとの関係。

(0.09MB）。

図3.

A:死亡した患者群および生存している患者群の診断におけるコレスタノールレベル。 B:黄色腫の有無にかかわらず患者のグループの診断のコレスタノールのレベル。

(0.1MB）。

より高いレベルのコレスタノール（147μ mol/L;SD60）は、腱性黄色腫を有する6人の患者の間で、74μ mol/L（SD23）に対して、そうでなかった8人の間よりも発見された（図。 3B)(p=0.01)。 14のうち一人の患者だけが白内障を持っていなかったし、コレスタノールの彼のレベルは57μ mol/Lであったが、白内障を持っていた他の11の平均は109μ mol/L（SE56）であったが、統計的有意性は達成されなかった。

神経学的症状に関しては、コレスタノールレベルを多発性神経障害の存在と関連付けることのみが可能であった。 神経障害のない3人の患者のうち、見つかったレベルは66μ mol/L（SD16）であったが、神経障害の9人は118μ mol/L（SD58）（p=0.052）のレベルを持っていた。 二つの症例では，症例履歴のレビューは多発性神経障害の存在を確認または排除するのに十分ではなかった。 この差は統計的有意性を達成しなかったが、多発性神経障害の存在は、コレスタノールの血清レベルが高い場合の傾向として見ることができる。 電子神経学で見られる神経障害のタイプに基づいてレベルに差は認められなかった。 統計的に有意な関係は、診断の瞬間にEDSSを介して測定されたコレスタノールレベルと障害の程度との間に見出されなかった（p=0.3）。

norは、誘発電位と脳波を用いて、コレスタノール濃度と放射線所見（頭蓋CTスキャンと頭蓋MRI、脊髄MRIの両方）との間に統計的に有意な関係が認められた。

脂質プロファイルに関しては、これはほとんどの場合正常であった。 唯一の患者では、トリグリセリドのレベルは少し高かった（175mg/dL;いいえ。:40-160mg/dL）、平均のトリグリセリドのレベルは92mg/dLです。 総コレステロールおよびLDLコレステロールは174mg/dLの平均とのすべてのケースで正常、であるために見つけられました（いいえ。: 120–220mg/dL）および92.6mg/dL（いいえ。:60-190mg/dL）、それぞれ。 ある患者は、HDLコレステロールの低レベルを提示した（24mg/dL;いいえ。：30-100mg/dL）、平均HDLコレステロール値は59mg/dLである。 コレスタノールのレベルとコレステロール，その画分およびトリグリセリドのレベルとの間に相関は認められなかった。

これら14人の患者のうち、1人（7.1％）はビタミンEのみ（非常に遅い診断、診断直後に死亡）、2人（14.3％）はCDCAのみ、8人（57.17％）はCDCAとスタチンの関連、3人（21.CDCAによる治療中のすべての患者は、標準用量（750mg）を受けたが、500mg（患者11-1）を受けた患者と1000mg（患者9-1）を受けた患者を除いて、標準用量（750mg）を受けた。

8人の患者（57％）では、治療開始後にコレスタノール濃度の少なくとも一つのさらなる測定が行われ、すべての症例で有意な減少が観察され、そのうちの3人（37.5％）でも正常レベルに戻ることが観察された。 観察された平均減少は91μ mol/L（範囲）であった: 29-193)の平均時間にわたって34ヶ月(範囲:7-94)(図. 4). 監視された8人の患者のコレスタノールレベルの有意な減少にもかかわらず、それらのうちの一つ（12.5％）のみが臨床的観点から安定化された。

図4.

CDCA治療導入後のコレスタノール濃度の変動。

(0.11MB）。

世界的には、治療にもかかわらず、シリーズの4人の患者のうち14人（28.6％）のみが安定した。 さらに、4人の患者（28.6％）は、診断されてから現在のレトロスペクティブ研究の開始までの期間に死亡しており、平均年齢は51歳（範囲：47-56）であった。

考察

本研究の目的は、コレスタノールの血漿レベルとCTXにおける臨床パラメータおよび予後の範囲との間の可能な関係を分析することであった。 この目的のために、我々は、疾患の遺伝的および生化学的診断を有する14人のスペイン人患者の症例履歴のレビューを通じて遡及的調査を行った。

脂質プロファイルはほとんどの患者で正常であった。 これは、以前に医学文献に発表されたものと一致し、コレステロールおよびその画分のレベルは、通常、CTX患者では正常または少し低いことを示唆してい3,16

見つかった平均コレスタノールレベルは106μ mol/Lであったため、研究したCTX患者のレベルはすべて上昇していた（正常値の上限値の5倍から20倍）。 高いコレスタノールのレベルはCTXに排他的ではないし、肝臓の病気、phytosterolaemia、甲状腺機能低下症およびタイプIIの家族性hyperlipoproteinaemiaで、例えば、観察することができます。CTX患者で検出された最小レベルほど低いことはありませんが、11,17中等度の上昇はまた、無症候性ヘテロ接合性キャリアで発見されました。18,19

黄色腫、白内障および多発性神経障害を有する患者の間で、より高いレベルのコレスタノールが発見された。 これらの結果は，循環中のコレスタノールの高レベルに関連する腱，水晶体および末梢神経系のレベルでのコレスタノールの蓄積を示唆している。

診断時にEDSSスケールで測定されたコレスタノールのレベルと障害の程度との間に有意な関係は見られなかったことは顕著である。 コレスタノールの高レベルがより悪い機能予後に関連していることはしばしば当然のことであるが、我々のシリーズの結果はこの解釈を支持しない。 それにもかかわらず、使用されたスケールは、運動症状と非運動症状の残りの部分に過度の重点を置き、したがって疾患の複雑さを過小評価するため、主な制限を示しています。

一部の著者は、患者の治療フォローアップのためにコレスタノールレベルのモニタリングを使用しています。20治療開始後に少なくとも一つの追加の決定が行われた私たちのシリーズの8人の患者では、減少は有意であり、レベルはそれらのうちの三つで正常に したがって、非常に高いレベルを提示するにもかかわらず、同じ用量のCDCA（標準用量は750mgであった）で有意な減少を達成することが可能であること レベルが常態に戻らない場合のCDCAの線量を高めることは議論の余地ポイントです: 生化学的改善は症候性改善と相関しなかった。 この患者は14歳で診断されており、現在22歳であるため、安定化を決定する主な要因は早期治療の機関であった可能性があります。

死亡した患者群では、まだ生きている患者と比較して有意に低いレベルのコレスタノールが発見された。 死亡した患者は、最大の遅延と診断された人であることを念頭に置いて; これは、病気の進行した段階では、おそらくコレスタノールのレベルの低下があることを示している可能性があります。 これは病気の手始めからの時間と血しょうレベル間に見つけられる否定的な相関関係と一致します:病気のより長い歴史の患者はコレスタノールの低レベルを示しました。

もう一つの可能な説明は、最も深刻な影響を受けた患者は、様々な組織（水晶体、腱、脳）に蓄積されたコレスタノールの量が多い患者であり、血液中を循環するコレスタノールのレベルが低いことであるということかもしれない。 我々のデータはまた、コレスタノールの血漿レベルと機能的予後との間に悪い相関を示している。 コレスタノールが特定の組織（例えば神経組織、より具体的には歯状核）に選択的に沈着する理由と、なぜ一部の患者がこの組織蓄積の影響を受けやすいのか、いくつかの剖検ベースの研究に記載されている不可逆的な脳病変（神経喪失、脂質結晶の蓄積）の原因はまだ不明である12、21、22。

その結果、CTX患者におけるコレスタノールの血漿レベルの有意性を解釈する際には注意が必要である。 上昇したレベルは診断を確立するのに非常に有用であるが、予後的価値はなく（すなわち、より高いレベルは必ずしも悪化した機能的状況に関連していない）、治療の臨床的有効性のモニタリングを可能にしない（レベルの正常化は常に臨床的安定化を伴うとは限らない）。 一方、それらは、ＣＤＣＡの投与量を調整するのに有用であり、また、治療上の適合性の検証に有用であり得る。

私たちの結果の評価にはいくつかの制限があります。 第一に、各患者のコレスタノール濃度が診断の瞬間に決定され、それぞれの場合に病気の自然経過および異なる年齢で異なる瞬間に対応するため、かな 第二に、私たちは病気の過程を通してこれらのレベルの自然な経過の曲線を知らない。 我々の知見は、症状の開始の点で最初の増加を示唆し、その後、疾患が発症するにつれて徐々に減少するが、研究の横断的設計はこの仮説を確認することを 最後に、小さなサンプルサイズ（疾患の罹患率が低いため）は、データの統計分析を制約する。 したがって、CTX患者の予後およびモニタリングのためのコレスタノールレベルの臨床的価値をより正確に文書化するためには、より広範なシリーズおよ

利益相反

著者には、宣言する利益相反はありません。