CIRT

CHICAGO,IL—慢性関節リウマチおよびその他の自己免疫疾患の治療に使用される非特異的抗炎症剤である低用量メトトレキサートは、以前のMIまたは多血管冠状動脈疾患の患者の心血管イベントを予防することができなかった。

米国心臓協会2018科学セッションで発表され、同時にニューイングランド-ジャーナル-オブ-メディシンに発表された心血管炎症軽減試験（CIRT）は、バックグラウンドスタチン療法を受けている患者の残存炎症リスクを治療するための安価な選択肢としてメトトレキサートを排除する可能性が高い。 実際には、メトトレキサートは、インターロイキン-1β、インターロイキン-6、またはC反応性タンパク質（CRP）レベル、炎症のすべてのマーカーに影響を与えませんでした。

この結果は、インターロイキン-1βを特異的に中和する完全ヒトモノクローナル抗体であるカナキヌマブによる治療を示した以前に発表されたCANTOS試験とは対照的であり、最適な医学療法に加えた場合の心血管イベントのリスクを減少させた。

両方の研究を主導したPaul Ridker、MD（Brigham and Women’s Hospital、Boston、MA）は、TCTMDに語った。 “当時、私たちはバットの二つのスイングを持っていることを望んでいました。 1つでは、非常に狭いスペクトルが抗炎症を標的としていました-それは明らかにCANTOSでした—しかし、生物学についての私たちの勘が正しいかどうかは、8、9年前には知りませんでした。 だから我々はまた、少なくとも関節リウマチのために、臨床的に有効であることがよく知られている一般的な、安価な、広スペクトルの抗炎症を使用して、バットスウィングを持っていたいと思っていました。”

RidkerはCANTOSを”概念実証”研究と見なし、CIRTを非常に有益な中立的研究とみなしています。 メトトレキサートで観察された利益がないため、研究者は将来の抗炎症薬開発のための適切な生物学的経路に家を建てることができます。

“低用量のメトトレキサート自体が効果的であれば良かったと思うが、イベントに影響を与えず、現在証明されている経路に全く影響を与えないことに 「残留炎症リスクについて話すとき、このインターロイキン-1βからインターロイキン-6経路の残留リスクについて話していることがわかりました。 それは非常に有用な情報です。”

Daniel Soffer,MD(Penn Medicine,Philadelphia,PA)は、いずれの研究にも関与していないが、CIRTのデータにもかかわらず、心血管疾患の残留リスクを低減するために炎症を標的とすることに”強気”である。

“私たちのモデルが完全に間違っていない限り—のモデル: アテローム性動脈硬化症は、私たちが考えていることの中核に炎症を持っています—私はそれが異なるツールを考え出し、それらを財政的に実行可能な治療法にすることだけの問題だと思います”とSoffer氏は述べています。 “私たちが前進するにつれて、臨床転帰を改善できると思います。 また、CRPまたは炎症を標的としながら、30mg/dLのLDLコレステロールレベルに患者を治療することを想像することができます。”

CIRTは無駄のために停止しました

cirtでは、研究者らは、低用量メトトレキサート（15-20mg）または一致するプラセボに2型糖尿病またはメタボリックシンドロームに加えて、以前のMIまたは多血管冠状動脈疾患を有する患者を無作為化しました。 試験は、2.3年の中央値の後に無益のためにデータと安全監視委員会によって停止され、その時点で4,786 6,158適格患者のランイン相を完了し、治療に無作為化された。 患者の平均年齢は66歳であり、19％が女性であり、22％が非白人またはヒスパニックであると同定された。 患者の60％以上が以前のMIとの試験のために修飾しました。

当初の主要エンドポイントでは、メトトレキサートの使用は、非出生MI、非出生脳卒中、または心血管死亡のリスクを軽減することができなかった（HR1.01;95%CI0.82-1.25）。 2018年1月、NHLBIと独立したパネルによるレビューに基づいて、主要評価項目は、緊急の血管再建につながった不安定狭心症の入院を含むように拡大され 拡張されたエンドポイントの目的は、より小さな全体的なサンプルサイズでより大きな統計的検出力を提供することでした。 しかし、エンドポイントを拡大した場合でも、試験は無益で停止した（HR0.96;95％CI0.79-1.16）。 二次エンドポイントのいずれにも治療効果はなかった。

メトトレキサートの有害事象は有意に多かったが、プラセボと比較して重篤な感染、胃腸障害、神経障害、出血のリスクに差はなかった。 メトトレキサートは非基底細胞皮膚癌の発生率が高いと関連していた。

「予期せぬことやひどく心配なことは何もなかったし、それはアテローム性動脈硬化症の分野における炎症抑制剤の将来にとって重要だと思う」とRidker 「あなたが正しい経路に当たった場合、それは臨床的に効果的であり、これらの経路の両方は、多くの人々が心配していた毒性のいずれも持っていません 私は炎症抑制剤の将来はかなり明るいと思います。対照的に、CANTOSが炎症性仮説のために針を前方に動かしたことを認めたSANJAY Kaul、MD（Cedars-Sinai Medical Center、LOS Angeles、CA）は、特に失望しているCIRTの結果を考慮すると、将来につい

「炎症性仮説を支持する実験的および前臨床的証拠がたくさんありますが、介入的証拠を見ると、私はCANTOSの前にデータの優位性が炎症性仮説を支持していないと言うでしょう」とKaulはTCTMDに語りました。 例えば、安定性、固体TIMI52、およびVISTA-16などのリポタンパク質関連ホスホリパーゼA2の阻害剤を試験する研究は、すべて臨床転帰の影響を及ぼさなかった。 さらに、長年にわたって出版された多数の調査はCox-2抑制剤、ステロイドとの害の証拠を示し、anakinra、小さい、段階II mrc-ILAの中心の調査でテストされるinterleukin-1受容器の

「我々は、炎症経路を抑制しようとすると、炎症が関与している可能性があることを示す実験的研究で示された結果を複製することができないことを示 「炎症性研究に密接に関与していない人として、私の見解では、バランスが取れていると、肯定的なデータよりも否定的なデータがあるということです。”

532人の患者の心血管イベントの二次予防のための抗炎症薬を試験した低用量コルヒチン（LoDoCo）研究は有望であったが、コルヒチンに対する胃腸不耐 コルヒチンは現在、安定した冠動脈疾患を有する患者のはるかに大きな研究で試験されており、KaulはLoDoCo2が炎症仮説がハングする”細い糸”であると考えている。

炎症患者の後を追う

TCTMDと話したRidkerは、抗炎症剤を試験した両方の試験にもかかわらず、CIRTとCANTOSは全く異なっていたことを指摘した。 最も重要なのは、CIRTには広範な炎症を有する患者は含まれていなかったことである。 実際、ベースラインの高感度CRPレベルは、メトトレキサートで治療された患者ではわずか1.53mg/Lでした。

Cirtの研究者の一人であるSUBODH Verma、MD（カナダのトロント大学）は、炎症仮説は実行可能であり、炎症がアテローム性動脈硬化症の発症に重要な役割を果たすことを示す血管生物学の研究によって支持されていると述べた。

「表面的には、人々はCIRTを見て、それが利益のために中立であると言うかもしれませんが、注意深く見ると、募集された患者の集団には残留炎症リスクが 「彼らは残留炎症、または炎症の証拠を持っていなかったので、抗炎症療法が機能することを期待するのは難しいです。 これは、炎症の証拠がある場合にのみ、患者を選択して無作為化することを義務付けたCANTOS研究とは対照的です。 CIRTは、炎症がない場合、メトトレキサートが機能しないことを基本的に示唆するための素晴らしい否定的なコントロールです。”

炎症の阻害剤を試験する将来の臨床試験では、炎症を有する患者を確実に募集するためにCRPまたは他のバイオマーカーを測定することが重要である、とVerma SofferはCIRTが心血管のでき事の防止のための低線量のメトトレキサートのテストにかなり終止符を打たないことを提案しました。

“研究をやり直すが、今回はCRPを包含基準の一部にするとすれば、メトトレキサートの潜在的な利益について完全に悲観的ではないだろう”とSofferは述べた。

TCTMDに対して、Ridkerは、CIRTとCANTOSが設計されたとき、抗炎症が創傷治癒を損なう恐れがあるため、炎症がより一般的であるACS患者とは対照的に、安定した心血管疾患を有する患者を意図的に選択したと説明した。 例えば、STEMI患者では、抗炎症剤は、理論的には創傷治癒を損ない、心筋破裂をもたらし、両方の試験を効果的に終了させる可能性がある。 彼らは、2型糖尿病または代謝症候群の患者を含めることによって、抗炎症療法の恩恵を受けることができる患者集団を捉えることを望んでいた。

今後、抗炎症剤

については、炎症仮説は防御可能であると考えているが、検証は”炎症に関与する分子の標的化が心血管リスクを減少させることを意「この最新の研究では、「私たちはより多くのヌル証拠を見ており、CIRTは私の視点を強化しています」と彼は観察しました。

今後、Kaul氏は、治療法の選択肢が費用が法外にならないようにする必要があると述べた。 まれな炎症性疾患を治療するために米国食品医薬品局（FDA）によって承認されたカナキヌマブは、月額$16,000の費用がかかります。 FDAは最近、カナキヌマブの心血管適応を拒否したが、ノバルティスは治療に応答した患者（治療中のCRPレベルが2mg/L未満の患者）の適応のみを求めた。

TCTMDに対して、リドカーは、カナキヌマブによって特異的に標的とされるインターロイキン-1βからインターロイキン-6経路は、CANTOSだけでなくメンデルのランダム化データによっても支持されていると述べた。 またインターロイキン6レベルが心血管の危険の予言であることを示す広範な生物的研究があります。

“同様に重要なのは、インターロイキン-1β阻害の上流と下流にすでに薬剤があることです”とRidker氏は述べています。 「あなたが上流に行くならば、あなたはNLP3インフラマソームにいて、NLP3阻害剤として開発中のいくつかの潜在的な経口的に利用可能な薬があります。 モノクローナル抗体とは異なり、これらの薬は比較的安価であるため、それはかなり刺激的です。「さらに、FDA承認のインターロイキン-6阻害剤があり、より高価ですが、潜在的な選択肢にもなります。

「我々は今、正しい目標が前進しているという非常に良い感覚を持っています」とRidker氏は述べています。 “それはの生物学的勝利だ、”リドカーは言った。