Claudinファミリーのタンパク質とがん:概要

概要

タイトジャンクションは、傍細胞透過性を調節し、上皮細胞の極性に重要である頂端細胞-細胞接着である。 タイトジャンクションの分子アーキテクチャは広範囲に研究されており，蛋白質のクローディンファミリーがタイトジャンクションの不可欠な構成要素であることが確認されている。 細胞-細胞接着の喪失は、細胞の形質転換および転移性の可能性の獲得の中心である; しかし、ヒト癌の発症を含む一連の病態生理学的事象において、タンパク質のクローディンファミリーが果たす役割は、今では理解され始めているに過ぎ いくつかのクローディンマウスノックアウトモデルが生成されており、観察された表現型の多様性は明らかに様々な臓器における組織の完全性の維持 クローディン調節のメカニズムと正常な生理および疾患におけるそれらの正確な役割は解明されているが、多くの研究が行われることが残っている。 このレビューでは、クローディンと癌におけるそれらの潜在的な含意に関する概念的な枠組みを議論してきました。 我々は、今後数年間は、おそらく順番に、標的療法のための新しいアプローチを提供することができ、腫瘍形成の調節におけるクローディンの潜在的な役割の私たちの理解のブームを目撃することを予測しています。

1. はじめに

正常な上皮表現型の維持に関与する様々な遺伝子の遺伝子変異が、正常な上皮生理学の規制緩和の主な原因として進んでいるが、遺伝的変異は様々な環境刺激と相関していることは十分に確立されている。 さらに、様々な環境発癌物質への直接暴露は、新生物を誘導する最ももっともらしい源の一つと考えられている。 一般に、哺乳動物の体は、その吸収行動において非常に選択的であり、それは体が露出されている分子のサイズおよび電荷によって調節される。 タイトジャンクションは、その細胞の位置のために、最も頂端細胞-細胞接着は、この選択のために責任があり、TJ特性の任意の定性的または定量的な規制緩和は、潜在的に異常な細胞生理学で、その結果、維持された正常な平衡を変更することができます。 また、受容体とそれぞれのリガンドの差動分布による成長因子受容体活性化の正常な調節は、不規則なタイトジャンクションのために妥協するこ 堅い接続点の障壁機能の中断および透磁率の特性の変更は腎臓の無秩序、炎症性腸疾患、肺水腫、下痢および黄疸のようないくつかの病理学的条件と 上皮細胞の正常な機能には適切な細胞-細胞および細胞-細胞外マトリックス相互作用が不可欠であり、E-カドヘリン、-カテニン、1-inetgrinなどの様々な細胞接着タンパク質は、正常な細胞-細胞または細胞-ECM接着が失われると、正常な細胞接着機能とは異なる機能を果たすことが知られている。 細胞外環境と細胞内シグナル伝達経路と細胞骨格との結合を介して腫ようプロセスにおいて中心的な役割を果たす可能性があるタイトジャンクションを形成するタンパク質についても同様の仮説が仮定された。 この点で、タイトジャンクション蛋白質であるZO-1は、細胞増殖を増加させ、分化を減少させることが示されているY-box転写因子ZONABと結合する。 最近、シンプレクチン、さらに別の転写因子は、クローディン-2とZONABのアップレギュレーションを介して結腸癌細胞の腫瘍形成性を増加させることが示され 重要なことに、ZO-1およびZONABは、分化および偏光上皮細胞におけるタイトな接合部に局在し、増殖または脱分化細胞における細胞質/核に移動する。 本稿では、癌におけるタンパク質のクローディン家族と腫瘍の成長と進行と特定のクローディン家族の発現の間の潜在的な原因と効果の関連付けに特

2. タイトジャンクションと腫瘍形成

タイトジャンクション（TJs）は、上皮および内皮細胞における最も頂端の細胞間接合である。 タイトジャンクションのために定義された二つの主要な機能は、その障壁機能を介して傍細胞透過性の調節とフェンス機能を介して細胞極性の維 極性、コンパートメント、およびバリア機能のこれらの考慮事項は、生物医学の魅力的な開発の基盤です。 従って堅い接続点の塀機能は維持の細胞の極性で助け、側面膜のそれらが付いている先端の膜の分子の混合を防ぐ。 科学研究のあらゆる分野には、新しい概念が形を取って受け入れられることを目撃することができる特定の時間があります。 上皮性新生物の発達における上皮バリア破壊の関与は、この概念の”ルーツ”が長年さかのぼることに言及することは重要であるが、現在、受容と重要性を得ているような概念である。 癌細胞生物学に深く関与しているタイトジャンクションの機能は、上皮傍細胞透過性および細胞極性の喪失である。

上皮バリア破壊の概念は、腫瘍性成長および発達において重要な考慮事項を有する三つの相互に相互に関連する要素を含む：(i)細胞極性の結果、機能的成長因子受容体は、通常、間質液および血流に面した基底側細胞表面に位置する。(ii)成長因子タンパク質（これらの受容体のリガンド）は、上皮組織内の管腔液中で非常に高濃度で区画化されることが多い。; そして、（iii）新生物の過程の初期に、比較的大きな溶質が上皮障壁を通過し、通常はその動きを制限するような”歪み”がTJsで起こり、”病変漏れ”と呼ばれる現象「例えば、結腸直腸癌では、上皮透過性と相関しているクローディン−２の発現が増加する一方で、ＴＥＲの増加と相関しているクローディン−１または７の発現が 従って、概念は成長因子と受容器間の自然な障壁の故障に続く始められた(premalignant)細胞の細胞分裂の連続的な刺激のために率直な癌腫に成長する可能性を高めることができるpremalignant腫瘍性ティッシュのtjの中断が開発しました。

研究により、上皮タイトジャンクションは動的構造であり、上皮組織リモデリング、創傷修復、炎症、および腫瘍への変換中に変調を受けることが示され 異常なTJ機能と上皮性腫瘍の発生の関連は、上皮癌のTJ構造の変化を示す以前の研究によって示唆されている。 上皮細胞株を用いたin vitro研究では、単分子層は、K-rasなどの癌遺伝子によって、またはホルボールエステル腫瘍プロモーターによって多層ポリープのような構造に変換することができることを示した。 上皮多層化は、tj透過性の増加、プロテインキナーゼC-の活性化およびTJタンパク質のリン酸化と関連していた。

3. クローディン: Tight Junction Integral proteins

Tight junctionは複雑な細胞実体であり、特にそれらを構成するタンパク質の正確な知識の欠如と、これらのタンパク質に関連する真の機能特性を決定するためのin vivoまたはin vitroモデルの確立に関連する困難さのために、常に過小評価されている。 APC、PTEN、またはPar-3、aPKCなどの細胞極性タンパク質などの腫瘍抑制因子を含む多様な生物学的機能を持つ複数のタンパク質は、タイトな接合位置に局在しているが、生化学的および免疫局在化の研究で225kDaタンパク質zonula occludens-1（Z0-1）がtjに排他的に関連付けられている最初のポリペプチドとして同定されたのは1980年代後半になってからであった。 ZO-2およびZO-3は、ZO-1に非常に関連しており、後に同定された。 しかし、遺伝子操作の研究は、tjに関連付けられているが、タンパク質のZOファミリーは、TJ積分タンパク質ではないことを示唆した。 光および電子顕微鏡による免疫局在化は、さらに、すべての三つの既知のZo（ZO-1、ZO-2、およびZO-3）は、原形質膜のすぐ近くにtjsの細胞質表面に排他的に位置し、原形質膜には位置していないことを明らかにした。 それ以来、tjに関連するいくつかのインテグラル膜タンパク質が近年同定されており、その中には、オクルジン、接合接着分子(JAM)、少なくとも24個のメンバーからなるクローディンファミリーが含まれています(図1)。 Ｊａｍｓは免疫グロブリン（Ｉ ｇ）様の単一スパン膜貫通分子であり，媒介性非依存性接着である。 それらは、偏光上皮および内皮細胞だけでなく、すべての系統の造血細胞においても、TjsおよびAJsに集中している。 これらのタンパク質は、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成して、隣接する細胞間の対鎖を生成し、それによって異なる上皮組織の特徴的な透過性特性を決定することができる。 四つの膜貫通ドメインを持つオクルジンは、最初のTJ特異的インテグラル膜タンパク質として同定された。 しかし、オクルジン欠損内臓内胚葉細胞はまだとしてまだ正体不明のTJ特異的インテグラル膜タンパク質の存在を指して、TJ鎖のよく発達したネッ

フィギュア1

上皮細胞とparacellular輸送間の堅い接続点の位置の概略的な提示。 下の部分は、タイトな接合ストランドとその主要成分の相互作用を表します。

オクルジンを識別するために採用され、同じ肝臓画分を使用して、ショ糖ステップ勾配によって、単一の22kDaバンドは、推定新規TJ積分タンパク質とし ペプチド配列決定は、その後claudin1と2と命名されたこのバンドの二つのタンパク質を明らかにした。 Claudinという名前は、閉じることを意味するラテン語の”claudere”に由来しています。 今、claudin-1および-2の最初の発見以来の多数の調査の結果は、蛋白質のclaudinの家族が堅い接続点の背骨を形作る主要な必要な膜蛋白質であることを確立し Claudinファミリーは、明確な組織および開発特異的な分布パターンを示す24の既知の膜貫通タンパク質で構成されています。 それらは上皮細胞および内皮細胞の両方で検出され、オクルジンおよび/またはジャムとの複合体を形成する。 クローディンは20-27kDaタンパク質をコードし、4つの膜貫通ドメイン、2つの細胞外ループ、1つ目のループが2つ目のループよりも有意に長く、短いカルボキシルの細胞内テール(図2)を有しています(図2)。 この尾の最後のアミノ酸は、ファミリー内で高度に保存されており、PDZ結合モチーフを構成する：クローディン1-9および17S/TYV、クローディン10および15AYV、クローディン11AHV、クローディン12HTT、クローディン13LDV、クローディン14、18および20DYV、クローディン16TRV、およびクローディン19DRV。 これらのモチーフを介して、クローディンは、タンパク質ZO-1、ZO-2、ZO-3、PATJおよびMUPP1を含むTJ PDZに連結される。 調節タンパク質Rab3B、Rab13、PTENのような腫瘍抑制因子、ZONABのような転写因子、およびHuash1を含む他の細胞質および核タンパク質の数はまた、タイトジャンクション複合体と直接または間接的に相互作用することが示されている。 これらの相互作用は，溶質の傍細胞流に対する障壁として作用することに加えて，タイトジャンクションが増殖および腫瘍抑制などの他の細胞機能の調節に重要な役割を果たすことを示唆している。 例えば、CLDN14の突然変異はnonsyndromic劣性難聴の原因となり、突然変異されたCLDN16遺伝子は遺伝性のhypomagnesemiaと関連付けられました。 Claudin11（別名Occludin Sertoli蛋白質）を欠いているマウスは睾丸のoligodendrocytesそしてSertoliの細胞のミエリンシートのtjの繊維の不在を示しました。 彼らは、男性の無菌性だけでなく、中枢神経系の遅延軸索伝導率を示しています。 ただし、癌のclaudinsと関連している調査のブームからの出現の細部は人間癌のそしてティッシュの特定の方法の広い範囲のclaudinの家族を関係しました。

フィギュア2

claudinsの構造の模式図。 クローディンは、ドメイン1から4（TMD-1、TMD-2、TMD-3、およびTMD-4）を有する膜貫通タンパク質であり、細胞外ループは治療のための有望な標的を表す。 クローディンの-COOH末端には、シグナル伝達に重要な翻訳後修飾を受けるPDZ結合ドメインが含まれています。

4. Claudins and Cancer

彼らの発見以来、様々な癌におけるclaudinsの状態に関する文献は絶えず拡大しており、細胞変換中にタイトな接合部が失われるため、腫瘍形成中にclaudinsの発現が減少するという一般的な考えとは対照的に、claudinsの発現は組織特異的に変化するようである。 Tan et al. クローディン-1の発現および分布は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ2活性化を介して膵臓癌細胞における細胞解離状態と関連していること 対照的に、claudin-7は浸潤性乳管癌、頭頸部癌および転移性乳癌で減少することが見出されている。 一方、クローディン-3および-4は、膵管腺癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌および乳癌を含む様々な癌で頻繁に上昇し、肝細胞癌および腎癌はクローディン-4および-5の低レベルを発現した。 一方、クローディン-2の低い発現は、乳房および前立腺癌でも見られたが、正常な子宮頸部扁平上皮では検出できなかったクローディン-1およびクローディン-7の発現は、子宮頸部新生物で増加した。 興味深いことに、最近の研究では、特定のクローディン特にクローディン-1とクローディン-4の発現が転移中に増加し、その発現の遺伝的阻害は、組織特異的な方法でも癌細胞の転移能力に大きな影響を及ぼすことが示されている。 表1では、異なる癌タイプにおけるclaudinファミリーメンバーの発現の状態をまとめました。 直感的には、クローディン発現の減少がtj機能の低下につながる可能性があり、したがって、新生物は理解するのは簡単ですが、クローディン発現の増加が新生物の進行にどのように寄与するかは、ここや他の人によって説明されているように、あまり明確ではありません。 一つのもっともらしいメカニズムは、特定のクロージンのアップレギュレーションまたは異常な組織発現が直接TJの構造と機能を変更することによって新生物に貢献している可能性があることです。 さらに、クローディンはまた、細胞シグナル伝達経路に影響を与える可能性があると仮定されている。 クローディンタンパク質は、カルボキシル末端のZO-1への結合ドメインを介したシグナル伝達経路に関与している可能性が高い。 細胞-細胞接着タンパク質は、正常な膜局在から変位したときに細胞形質転換に重要な役割を果たすことが知られており、発癌分子として役立つ可能性がある。 最もよく研究されている分子は-カテニンであり、正常な細胞局在で発現されたときに細胞-細胞接着分子として機能するが、-カテニンは発癌性になる。 同様の機能的不均一性は、しかし、さらなる研究は、このような概念をサポートするために必要とされるクローディンのために仮定することができます。

この点で、我々は最近、結腸癌細胞における変化したクローディン-1発現の生物学的意義を実証している。 クローディン-1発現の増加は、ヒト原発性結腸癌および転移サンプルおよび原発性および転移性腫瘍に由来する細胞株において、正常な対応物と比較して観察された。 我々の研究の重要な発見は、特に肝転移病変のサブセットの間で、結腸癌サンプルの重要なサブセットにおけるクローディン-1の核局在化であった。 いくつかの細胞接合タンパク質（-カテニン、ZO-1、ZO-2）の核局在は、発癌性変換および細胞増殖と相関することが知られている。 上記のように、-カテニンは、上皮細胞の形質転換につながる細胞接着（膜局在）とシグナル伝達（細胞質および核）において、よく特徴付けられた二重の役 さらに、もはや原形質膜に局在しないTJタンパク質ZO-1の変異体は、Madin-Darbyイヌ腎臓I細胞の劇的な上皮間葉転換（EMT）を誘導する。 同様に、大腸癌細胞株におけるクローディン-1発現の遺伝的操作は、上皮間葉転換（EMT）のマーカーの構造的および機能的変化と、細胞表現型の変化を誘発し、無胸腺マウスにおける異種移植腫瘍および転移の成長に有意な効果を有していた。 特に、E-カドヘリン発現と-カテニン/Tcfシグナル伝達の調節は、クローディン-1依存性の変化の基礎となる潜在的なメカニズムの一つとして浮上し、それによ Wntシグナル伝達経路によるタイトジャンクション蛋白質の遺伝子発現の調節は、発癌性変換に不均衡である上皮細胞の分化に不可欠なメカニズムの一部であることを蓄積している証拠がある。 さらに、Ｗｎｔ依存性シグナル伝達は、上皮タイトジャンクションによって本質的に決定されるバリア機能に影響を及ぼす１つの方法であり得る。 近年、偏光上皮細胞の接合複合体に見られる多くの成分が、細胞の増殖および分化に関与するシグナル伝達機能を有することが示されている。 Wnt経路の活性化は、その後、細胞核に移動し、転写因子のリンパエンハンサー因子（LEF）/T細胞因子（TCF）ファミリーに関連して遺伝子発現を調節する-カテニンの安定化 ＬＥＦ／ＴＣＦは、細胞の運命、分化、および分極の調節に関与する無翼（Ｗｇ）／Ｗｎｔシグナル伝達経路の核エフェクターである。 Ａｐｃ（ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓｐｏｌｙｐｏｓｉｓｃｏｌｉ）腫よう抑制蛋白質安定化カテニンの遺伝子の変異は，腺腫および癌腫に発展する可能性のある腸上皮細胞の発癌性形質転換における重要な事象であると考えられている。 特定のクローディンの家族のメンバーの表現はWntのシグナル伝達経路によって調整することができます。 Claudin-1およびclaudin-2は-cateninのシグナリングによって調整されるターゲット遺伝子であるために示されています。 クローディン-1の発現は、apc欠損結腸癌細胞への野生型APCのアデノウイルス媒介転送による細胞内カテニンの減少に応答して有意に減少しただけでなく、クローディン-1の5’隣接領域における二つの推定Tcf4結合要素は、その転写を活性化するために責任があることが確認された。 さらに、Wntシグナル伝達経路の核エフェクターは、claudin-2プロモーター領域に直接結合し、それによってclaudin-2プロモーター活性を増強する。 彼らはさらに、クローディン-2プロモーター媒介遺伝子発現に関してWntシグナル伝達経路とCdx関連転写活性化との間のクロストークを示した。 これは、Wntシグナル伝達が直接LEF-1/-カテニン複合体を介してクローディン-2プロモーターを調節し、間接的にCdx1の転写活性化によってクローディン-2遺伝子 重要なのは、タイトジャンクション複合体、ZO-1の別のコンポーネントの遺伝子発現は、腫瘍性細胞における上皮分極の損失に貢献することが示唆されている低内因性-カテニンとヒト結腸癌細胞株への-カテニンの一時的な発現の後に抑制された。 さらに、ＡＰＣ遺伝子の変異（したがって、−カテニン活性化および核転座）は、ヒト結腸直腸癌の大部分に存在する。 さらに興味深いことに、クローディン−１（Ｈ Ｔ２ ９、ＳＷ４ ８ ０、およびＳＷ６ ２ ０）を発現した結腸癌細胞は、すべてＡＰＣに変異を有し、活性化カテニン／Ｔｃｆシグナル伝達を有する。 対照的に、RIEおよびHCT116細胞は野生型APCを発現し、どちらの細胞株もクローディン-1の検出可能なレベルを発現しないため、APCタンパク質はカテニン/Tcf依存/非 APCとカテニンシグナルに結腸癌細胞におけるクローディン-1発現の同様の依存性はまた、他の人によって示された。 転移は、接着の減少、運動性および浸潤の増加、タンパク質分解、およびアポトーシスに対する抵抗性のようないくつかの特定のステップを必要とする複雑な現象である。 クローディンの表現はBoydenの部屋および傷治療の試金両方によって示されているように移動/運動性を高めます。 Claudin-5は、MT1-MMPによるpro-MMP-2の処理を促進する。 クローディン-5の発現は、MT1-MMPによるpro-MMP-2活性化におけるTIMP-2を置き換えただけでなく、膜貫通ドメイン（Deltamt1-MMP）を欠いているすべてのMT-MmpおよびMT1-MMP変異体（Deltamt1-MMP）によって媒介されるpro-MMP-2の活性化を促進した。 MT-MMP媒介proMMP-2活性化の刺激は、claudin-1、-2、および-3を含む他のclaudinファミリーメンバーでも報告されています。 クローディン-1のエクトドメインにおけるアミノ酸置換または欠失は、この刺激効果を廃止し、クローディン-1MT1-MMPとMMP-2との直接の相互作用は、免疫沈降 MT1-MMPは、細胞-細胞境界だけでなく、細胞の他の部分でもクローディン-1と共局在化した。 ＭＭＰとクローディンとの相互作用は，クローディン発現によって媒介される腫よう形成，浸潤および転移において重要な役割を果たす可能性があると考えられた。 我々の研究では、大腸癌細胞におけるクローディン-1の過剰発現は、クローディン-1の阻害は、MMP-9活性の有意な減少をもたらしながら、MMP-2とMMP-9の両方の活 同様に、卵巣上皮細胞におけるクローディン-3または4の過剰発現は、マトリックスメタロプロテイナーゼ-2（MMP-2）活性を増加させた。

Claudinの発現と機能は、複数のレベルで、そして多様なメカニズムによって調節されています。 膜からのクローディンの非局在化は形質転換細胞間で共通であると思われる。 RasまたはRas媒介シグナル伝達経路/sの構成的活性化は、腫瘍形成中の初期ステップの一つであり、腫瘍性形質転換と因果的に関連している。 Mdck細胞を過剰発現するHa-Rasでは、タイトジャンクションタンパク質claudin-1、閉塞、およびZO-1は、細胞-細胞接触部位から存在しなかったが、細胞質に存在していた。 MEK1活性の阻害は、MDCK細胞におけるタイトな接合バリア機能の回復につながる細胞膜にすべての三つのタンパク質を募集しました。 しかし、乳癌細胞を使用しても、さらに別の研究では、MEK1阻害は、クローディン-1、オクルジンおよび/またはZO-1のmRNAまたはタンパク質レベルに影響を与え 更に、調査はphorbolのエステルの刺激によってtjsの規則の蛋白質のキナーゼCをかかわりました。 また，ＴｊｓのＰＫＡ依存的調節も最近実証された。 クローディン-3および-4は、卵巣癌で頻繁に活性化されるキナーゼであるPKAによって卵巣癌細胞でリン酸化することができる（図3）。 さらに、MAPキナーゼシグナルの変調は、具体的にERK1/2とP-P38だけでなく、PI-3キナーゼは、タイトな接合シールとクローディン発現に深遠な効果を持っている。 同様に、リジン欠損プロテインキナーゼ4（WNK4）は、複数のクロージンをリン酸化し、傍細胞透過性を増加させることができます。 ほとんどのクロージン蛋白質は、その細胞質カルボキシ末端ドメインに推定されるセリンおよび/またはスレオニンリン酸化部位を有する。 これらのクロージン上のこれらのキナーゼによってもたらされる差動変調の結果は決定されるべきままであるが、卵巣腫瘍形成に寄与する可能性があ

フィギュア3

claudinsの発現と機能の調節に関与する複数のメカニズムの概略図。 破線は間接的な経路を示し、実線は直接の経路を表します。 略称:HDAC-Histone deacetylase;MAPKs-mitogen-activated protein kinase;RUNX3-Runt関連転写因子3; FOXO1-フォークヘッドボックスO-1;PAR3/PAR6-パーティショニング欠陥;PI3K-ホスホイノシチド3-キナーゼ;NF-γ B-核因子κ-活性化B細胞の軽鎖エンハンサー。

EGF、HGFおよびIGFの受容器を含む細胞増殖そして存続の規則で重要である成長因子の受容器は細胞/ティッシュの特定の方法のclaudinの表現そして細胞配 さらに、腸の発火と関連している最近の調査はclaudinsの表現の規則のtnf-、INF-、IL-13を含むcytokinesの役割を提案しました。

クローディンタンパク質のエンドサイトーシス的リサイクルもクローディン調節の潜在的なメカニズムであり、これらのタンパク質のパルミトイル化もクローディンタンパク質の安定性に影響することが見出されている。 転写レベルでは、カタツムリ、Cdx-2、HNF-、およびGATA-4などの転写因子は、様々なクロージン遺伝子のプロモーター領域に結合し、その発現に影響を与えることができる。 さらに、我々は、結腸クローディン-1転写物は、Smad-4、既知の腫瘍抑制剤だけでなく、HDAC阻害剤によって調節され、したがって、複数のレベルで複雑な調節をサポー

5. 結論

同じ組織源に由来する癌に関する癌患者の間で癌の成長および/または異質性の多様なソースに関係なく、上皮間葉転換（EMT）は、腫瘍形成の開始および進行の中心となる細胞イベントであることはよく認められている。 これは疑問を提起します: これらの多様な癌に共通しているのは何ですか？ 重要なことに、癌関連死亡の大部分は上皮起源の癌に起因し、結腸、前立腺、膀胱、肺、食道、乳房、膵臓、卵巣、および肝臓の癌を含む。 それらの分化特性は異なるが、それらはすべて、極性および障壁機能を含む同様の基本的な特徴を共有する上皮細胞から主に構成される。 だから、問題が発生します: 基本的な構築単位とその特性の類似性にかかわらず、異なる上皮器官に由来する癌間の差動特性および/または癌治療に対する応答の根底には何が 細胞-細胞接着は、EMTのプロセス中または上皮細胞の脱分化として弱くなるか、または失われる。 ＥＭＴの調節における付着接合部の主要成分であるＥ-カドヘリンの重要な役割は知られているが，上皮起源の癌の多様性／異質性を理解するのには役立たない。 重要なことに、クローディンは上皮細胞および組織特異的な方法で発現され、癌におけるクローディン家族の間での変化は、組織特異的および時には対照的なパターンに従う。 従って、蛋白質のclaudinの家族は上皮性の起源の腫瘍間の異質性に潜在的な合図を保持するかもしれ、有用なマーカーであることを越えてまた特定の癌のタイプに適する治療上の機会を提供するのを助けるかもしれません。

謝辞

この論文は、NIH Grants CA119005、CA124977(P.Dhawan)、および5P50DK044757およびP30DK058406パイロットプロジェクト(A.B.)によって支援されました。 シン）。