ColciGel®:A Superior Alternative for Acute Gout Flares
By:Gary E.Myerson,MD|Arthritis&Rheumatology of Georgia,P.C.;Marc Alan Brenner,DPM,The Institute for Diabetic Foot Research;Robert L.Wilbur,Pharm.D.,CPh|Gensco Pharma Medical Affairs Director
ColciGel®
痛風の急性フレアの治療のための新しい薬剤、ColciGel®が最近登場しました。 ColciGelは、局所的に適用されるColchicinum（そのホメオパシー状態のコルヒチン）の経皮ゲル調製物である。 ColciGelは激しい火炎信号の場所に直接適用される専有OrganogelでColchicinum4Xを含んでいます。 それはポンプごとのColciGel®の0.25mlを渡す空気のない15ml容器として供給される。 ColciGel®が急性痛風フレアの部位に適用されると、真皮層を通過し、フレアに関連する炎症および痛みを軽減する。 ColciGel®の局所適用により、最小限の量のコルヒチンのみが全身循環に入り、<50pg/mLの臨床下濃度に達する。 胃腸(GI)システムおよび副臨床全身の循環の回避の組合せはColciGel®が口頭コルヒチンと一般に見られる忍容性および安全問題を避けるようにする。 ColciGel®の患者は少数の時間内の苦痛そして発火の50%またはより大きい減少および付加的な適用の改善された苦痛救助を報告する。 経口コルヒチンで通常見られる典型的なGI副作用は、経皮コルシゲル®では観察されていない。
現在の治療法の問題
急性痛風発赤の治療における主な目標は、疼痛および炎症の軽減である。 激しい痛風の火炎信号のためのリウマチ学(ACR)の処置の指針の現在のアメリカの大学は苦痛および発火を減らすより早く処置が（手始めの24時間以内に） 逆に、医師の予約を待っているか、効果のない薬剤（Nsaidまたは経口コルヒチン）で治療を試みることにより、治療の遅延が長くなるほど、患者は肯定的な転帰を経験し、多くの場合、さらなる医療費につながる可能性が低くなります。
急性痛風フレアのACRガイドラインには、この目標を達成するための非ステロイド性抗炎症薬（Nsaid）、経口コルヒチン、およびコルチコステロイドの使用 しかしながら、これらの治療選択肢のそれぞれには重大な懸念がある。
急性痛風フレアを経験しているほとんどの患者は、最初はOTC NSAIDを単独で、または別の薬物（すなわち、経口コルヒチン）と組み合わせて自己治療し、有意な痛みの軽減を達成しない可能性がある。 これらの患者の多くは、60歳以上であり、この薬物クラスのブラックボックス警告で概説されているように、心臓発作および脳卒中のリスクの増加
経口コルヒチンは、痛風のフレアを治療するために何世紀にもわたって使用されていますが、適度に有効でありながら、高度の毒性および有害な薬物事象と関連しています。 痛風の火炎信号の処理の高および低線量の口頭コルヒチンの2009年に臨床調査は低線量の処置が患者によってより有効、よりよく容認されたこと 2012年にColycrsのFDAの承認によって、低線量は痛風の激しい火炎信号を扱うための唯一の承認され、示された線量になりました。
低用量経口コルヒチンを支持する臨床的証拠は、van Echteldによってレビューされ、”低用量（経口）コルヒチンが急性痛風の有効な治療法である可能性が高いという質の低いエビデンスがある。”. 低用量経口コルヒチン対高用量経口コルヒチンの臨床試験では、184人の患者を3群（プラセボは3群）で1日間治療した。 低用量群では、疼痛緩和は患者のわずか38％で達成されたが、高用量群（33％）およびプラセボ（15％）よりも良好であった。 経口コルヒチン療法は、低用量患者の62％および高用量患者の67％が有意な痛みの軽減を達成していない症例のほとんどにおいて有効ではなかった。
経口コルヒチンは非常に高い有害事象率と関連している可能性があります。 高用量患者の約80％がGI副作用を有する。これらは、典型的には、下痢、吐き気、嘔吐、および腹部痙攣である。 Morris et al. 経口コルヒチン療法を議論するには、記載されています: 「吐き気、嘔吐、または下痢の副作用は、痛み、無能力、および急性痛風性関節炎から不動である患者では特に耐えることが困難である。”副作用は、低用量で少ないです,,低用量経口コルヒチンはまた、下痢に関連することができますが、,腹部のけいれん,吐き気,そして嘔吐.7ボルスタッドは、低用量経口コルヒチンで治療された患者の38％がプラセボ群の患者の4.5％と比較して副作用として下痢を有していたことを報告した。 経口コルヒチンからのGIの副作用は深刻なことができます。 下痢は重度であり、脱水症状や入院につながる可能性があります。 痛風患者の入院の大部分は、経口コルヒチンの使用に関連している。
経口コルヒチンが重篤な副作用を有する可能性がある理由の一つは、経口コルヒチン療法との薬物-薬物相互作用（DDIs）の可能性が高いことである。 コルヒチンはシトクロムP450-3A4(CYP3A4)によって代謝され、P-糖タンパク質(Pgp)によって輸送される。 CYP3A4またはPgpの阻害剤との同時投与は、循環中のコルヒチン濃度の増加をもたらす可能性がある。 コルヒチンが有効である集中が毒性を引き起こすそれの下でちょうどわずかにあるので、コルヒチンの循環の集中はDDIsによって有毒なレベルに上げる DDIsを引き起こす可能性のある薬のColcrys PIのリストには、26の薬とグレープフルーツジュースが含まれています。、経口コルヒチンはまた、筋症（スタチンおよびフィブラート）に関連するコレステロール低下薬の併用によって悪化する横紋筋融解症（ミオパチー）を引き起こ この懸念は、経口コルヒチンによる有意なDDIsの可能性のある薬物のリストに8つの薬物（それらの多くは一般的に使用される）を追加する。 コルヒチンの毒性は非常に深刻であり、致命的な結果をもたらす可能性があります。経口、静脈内投与または筋肉内投与によるコルヒチンの2百十七人の死亡が報告されている。 これらの死亡の半分以上がDDIsに起因しています。
ステロイドはステロイドがすぐに先を細くされるとき必要とされる高い口頭線量および反動の攻撃の可能性による最初のライン処置の代理店 これらの薬剤は、最も効果的に炎症を鎮めるが、より多くの治療費を生成し、医師のオフィスや緊急治療室の設定で関節内注射として投与されます。
結論
ColciGel®は、急性痛風フレアの治療における第一選択薬であり、有害薬物効果（Adr）を経験する患者または適切な症状緩和を達成しない患者における経口コルヒ 経口コルヒチンを服用している患者の最大80％が吐き気、嘔吐、下痢、腹部痙攣などの関連Adrのいくつかのレベルを経験し、これらの患者の38％だけが50％以上の痛みの軽減を達成することを考慮すると、a href=”#_edn4″>患者および臨床医はより良い代替手段を必要とする。 炎症部位に局所的に投与され、それによって胃腸管（および関連するＡｄｒ）を迂回するコルシゲル（登録商標）は、その優れた代替物である。
ColciGel®Researchの概要
Gensco Pharmaによって開発されたColciGel®は、特許取得済みの強化された経皮ベースと組み合わせた、コルヒチンのホメオパシー指定であるColchiciniumの4倍の減衰 この仮説は，低濃度のコルヒシニウムが痛風フレアの部位に適用され，炎症カスケードを中断し，経口コルヒチン製剤に関連する副作用なしに正の臨床転帰を引き出すことができるというものであった。 この仮説は、コルヒチンの良好な経皮特性と投与の経皮経路を介して動物モデルでは、尿酸ナトリウム（MSU）結晶に二次的な炎症の効果的な緩和を実証す この仮説は、以下の試験および臨床試験によって検証されている。
経皮コルチシニウムゲル製剤のサンプルを、合成皮膚モデル（Franz cell diffusion）全体での薬物放出および拡散についてIn-Vitroで試験した。 その結果，高い薬物放出速度と有意な膜貫通拡散（フラックス）を示した。
ColciGel®の良好なin vitro特性が確立されると、この薬剤の薬物動態および安全性プロファイルをモデル化するための動物実験が開始されました。 ウサギのテストは、単一および多数の大量服用の適用を利用して、毒性または皮膚苛立ちの最低の血清の存在そして印だけ作り出しませんでした。 ヒトモデルへのこのデータの外挿は、臨床的有意性を下回る予想される血清レベルを示した。
ヒトPK試験は、ColciGel®の単回投与および複数回投与（ドーズスタッキング）アプリケーションを利用して、健康なボランティアで実施されました。 シリアル血清サンプリングは、被験者のいずれかでコルヒチンの検出可能な存在をもたらしませんでした。 再び、皮膚刺激を含む毒性または有害薬物反応（ADR）の徴候はなかった。 これらの結果は、ColciGel®が（P450 3A4肝酵素経路を介して）薬物–薬物相互作用の同じ程度を示さないという信念を支持し、経口コルヒチンで見られる関連 さらに、これらの結果および新規な投与経路は、経口製剤において一般的であるように、最小限の胃腸（ＧＩ）有害事象の主張に対する信頼性を提供する。 急性GFを有する患者13の小さなコホートにおける概念実証試験は、痛風治療経験のある医師によって実施された。 結果は最初の適用の48時間以内の苦痛の50%かより大きい減少および付加的な適用の改善された苦痛救助を経験しているすべての患者と印象的だった。 これらの患者の多くは、最初の適用から数時間以内に痛みおよび炎症の有意な減少を報告している。 皮膚刺激やGI苦痛を含むAdrは報告されていませんでした。 この予備データは、急性痛風フレアの治療におけるColciGel®の有効性を強く支持する。
Genscoの次のステップは、報告されたAdrの有効性の変動と発生率について、より多くの患者とサブグループを対象とした市販後サーベイランス研究です。 このポストのマーケティングの開いたラベルの調査は現在進水のために準備しています。
ColciGel®の研究の完全な概要については、PDFをダウンロードしてください。
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