Comvax

臨床薬理学

Haemophilus InfluenzaeのタイプBの病気

Haemophilus Bの共役ワクチンの導入前に、Haemophilus influenzaeのタイプb（Hib）は細菌深刻な、全身性の主要な原因世界中の幼児の細菌性疾患。1-4

Hib病は主に5歳未満の子供に発生し、ワクチンプログラムの開始前に米国では年間約20,000例の浸潤性感染症を占め、そのうち約12,000例が髄膜炎であったと推定された。 ヒブ髄膜炎による死亡率は約5％である。 さらに、生存者の最大35％が発作、難聴、および精神遅滞を含む神経学的後遺症を発症する。5,6この細菌によって引き起こされる他の侵襲性疾患には、蜂巣炎、喉頭蓋炎、敗血症、肺炎、敗血症性関節炎、骨髄炎、および心膜炎が含まれる。

ワクチンの導入前に、Hib疾患の全症例の17％が生後6ヶ月未満の乳児に発生したと推定された。 Hib髄膜炎のピーク発生率は、年齢の6-11ヶ月の間に発生しました。 すべての症例の四十から七パーセントは、次の四年間に発生した症例の残りの53％で年齢の一年によって発生しました。2,20

5歳未満の小児では、以下を含む特定の集団で侵襲性hib疾患のリスクが増加している:

• 保育士7名,8,9
• 下の社会経済的グループ10
• 黒人11（特にKmを欠いている人（1）免疫グロブリンアロ型）12
• G2Mを欠いている白人（23）免疫グロブリンアロ型13
• ネイティブアメリカン14-16
• ケースの世帯の連絡先17
• asplenia、鎌状赤血球症、または抗体欠乏症症候群を有する個人。18,19

ワクチンによるH1B疾患の予防

Hib細菌の重要な病原性因子は、多糖類カプセル（PRP）である。 PRP（反PRP）への抗体はHibの病気に対して保護のtocorrelate示されていました。3,21共役ワクチンを用いた保護に関連する抗PRPレベルはまだ決定されていないが、細菌性多糖類免疫グロブリンまたは非共役PRPワクチンを用いた研究での保護に関連する抗PRPのレベルは0.15mcg/mLから1.0mcg/mLに変更された。22-28

非結合PRPワクチンは、tリンパ球（T非依存性）の助けを借りずに抗体を産生するためにbリンパ球を刺激することができる。 他の多くの抗原に対する応答は、ヘルパートリンパ球（T依存性）によって増強される。 PedvaxHIBは、prpがOMPCキャリヤー29に共有結合しているPRP共役ワクチンであり、T非依存性抗原（PRPのみ）をaT依存性抗原に変換すると仮定され、抗体応答と免疫記憶の両方が得られる抗原を産生する。

pedvaxhibを用いた臨床試験

pedvaxのprp-OMPC成分ofCOMVAXの保護効果は、凍結乾燥PedvaxHIBの一次二用量レジメンを完了した3486人のネイティブアメリカン（ナバホ）乳児（保護効果研究）を含む無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究で実証された。 Thispopulationに全体として米国StatespopulationよりHibの病気の大いに高い発生があり、またPedvaxHIBを含むHaemophilusのbconjugateワクチンへのより低い抗体の応答が、あります。14-16,30,31

本研究の各乳児は、placeboまたは凍結乾燥PedvaxHIB（15mcg Haemophilus b PRP）の二つの用量を受け、最初の用量は8週齢の平均で投与され、第二の投与は約二ヶ月後に投与された。DTP（ジフテリアおよび破傷風トキソイドおよびwholecell百日咳ワクチン、吸着）およびOPV（ポリオウイルスワクチンライブOralTrivalent）を同時に投与した。 416人の被験者のサブセットでは、凍結乾燥したPedvaxHIB（15mcg Haemophilus b PRP）は、88％および>1で抗PRPレベル>0.15mcg/mLを誘導した。0mcg/mLで52%幾何平均力価(GMT)0.95mcg/mLの一から三ヶ月最初の投与後;thecorresponsing抗PRPレベル一から三ヶ月後91%と60%,のGMTで1.43mcg/mL. これらの抗体応答は、高いレベルの保護と関連していた。

ほとんどの被験者は、最初は15-18ヶ月まで追跡されました。 この間、侵襲性Hib疾患の22例がプラセボ群（最初の投与後8例、2回目の投与後14例）およびワクチン群の1例のみ（最初の投与後1例、2回目の投与後1例）で発生した。 一次二用量レジメンに続いて、凍結乾燥PedvaxHIBの保護有効性は93％であり、95％信頼区間（C.I.）は57-98％であると計算された。 最初の投与と第二の投与の間の二ヶ月では、プラセボとワクチンレシピエントの間の疾患の症例数の差（それぞれ8対0の症例）は統計的に有意であった（p=0。008). 研究の終了時に、プラセボレシピエントが提供されたワクチン。 その後、すべての元の参加者は、研究の終了から2年9ヶ月後に追跡されました。 この延長されたフォローアップの間に、侵略的なHibdiseaseはワクチンをtoreceiving前の元の偽薬の受け手の付加的な7つと元のワクチンの受け手の1つで起こった(ワクチンの1つの線量だけを受け取った人)。 侵襲性Hib疾患の症例は、少なくとも一つのワクチンを投与した後、placeboレシピエントで観察されなかった。 このフォローアップ期間の有効性は、危険にさらされている人の日数から推定され、96であった。6％（95C.I.、72.2-99.9％）は18ヶ月未満の子供であり、100％（95C.I.、23.5-100％）は18ヶ月以上の子供である。したがって、この研究では、ワクチン接種者の60％における>1.0mcg/mLの抗PRPレベルおよび2回目の投与の1〜3ヶ月後のGMT1.43mcg/mLで93％の防御有効性が達

B型肝炎疾患

b型肝炎ウイルスはウイルス性肝炎の重要な原因である。 疾病管理センター（CDC）によると、米国では毎年B型肝炎感染の200,000-300,000の新しい症例が推定されています。32この疾患のための特別な治療法はありません。B型肝炎の潜伏期間は比較的長く、曝露から臨床症状の発症までの間に六週間から六ヶ月が経過することがある。 B型肝炎のウイルスとの伝染の後の予想は可変的、dependenton少なくとも3つの要因です:（1）年齢幼児およびより若い子供は高齢者より穏やかな最初の病気をusuallyexperienceが、はるかにlikelyto永続的に感染させて残り、深刻な慢性の肝臓病を開発する危険がある状態になります; （2）ウイルスの線量—線量が高ければ、よりlikelyacute icteric肝炎は起因します;そして、（3）associatedunderlying病気の重大度—根本的な敵意か既存の肝臓のdiseasepredisposes高められた死亡率および罹患率に。34

b型肝炎感染は、高齢の小児および成人の5-10％および乳児の最大90％において解決せず、慢性キャリア状態に進行する;慢性感染は、初期icteric疾患の後よりもinitialanicteric b型肝炎の後に頻繁に発生する。34その後、HBsAgのキャリアは頻繁にhadrecognized激しい肝炎の歴史を与えません。 285万人以上今日の世界の人々は、B型肝炎ウイルスに永続的に感染しています。35CDCは、米国には約100万人〜125万人のb型肝炎ウイルスの慢性搬送者がいると推定しています。32慢性キャリアB型肝炎ウイルスの最大の人間の貯水池を表します。

急性B型肝炎ウイルス感染の重篤な合併症は大規模な肝壊死であり、慢性B型肝炎の後遺症は肝硬変、慢性活動性肝炎、および肝細胞癌腫を含む。 HBsAgの慢性キャリアはhepatocellular癌腫を開発する高められた危険にあるようです。 多くの病因因子が肝細胞癌の発症に関連しているが，最も重要な病因因子はＢｖｉｒｕｓ型肝炎の慢性感染であると思われる。36CDCによると、b型肝炎ワクチンは、原発性肝癌を予防することができるため、最初の抗癌ワクチンとして認識されている。67

ウイルス感染用のビヒクルは、血液および血液製剤が最も多いが、ウイルス抗原は涙、唾液、母乳、尿、精液、膣分泌物にも見出されている。 B型肝炎のウイルスはボディfluidscontaining肝炎のウイルスに露出される環境の表面の幾日の間存続のiscapable。 感染は、感染した体液によって伝達されるB型肝炎ウイルスが、粘液表面を介して移植されるか、または偶発的または意図的な皮膚の切断を介してB型肝炎ウイルス感染の伝達は、しばしば、感染した個人との密接な対人接触および混雑した生活条件と関連している。37

ワクチンによるB型肝炎の予防

b型肝炎の感染および疾患は、ウイルス表面抗原（HBsAg）を含むワクチンによる免疫化および保護抗体（抗hbs）の形成を誘導38-39

複数の臨床研究で、抗HBsの保護レベルは、1)放射免疫測定法によって決定される10以上のサンプル比単位(SRUまたはS/N)、または2)酵素免疫測定法によ注：１ ０ＳＲＵは、１ ０ｍＩＵ／ｍｌの抗体に匹敵する。36ACIP andan国際b型肝炎専門家グループは、抗HBs力価≤10miu/mLは、B型肝炎ワクチンの完全な経過に対する適切な応答であり、臨床的に有意な感染症（臨床的疾患36,46

RECOMBIVAX HBを用いた臨床試験

臨床試験では、非キャリア母親の100歳未満の92人の乳児の100％が、RECOMBIVAX HBの5mcg用量を0,1、および6ヶ月の間隔で投与した後、保護レベルの抗体（抗HBs≤10miu/mL）を開発した。31

RECOMBIVAX HB(2.5mcg)のある臨床研究では、RECOMBIVAXHBの異なるレジメンを検討し、抗体の保護レベルは、98%の52健康な幼児で達成されました2、4、および12ヶ月齢でvaccinated。 保護抗HBsレベルは、生後100ヶ月、4ヶ月、および15ヶ月でワクチン接種された50人の乳児の100％で達成された。47

出生時（B型肝炎免疫グロブリンを伴う）、1歳および6ヶ月に与えられた5mcg用量のrecombivax HBの保護効果は、HBsAgおよびHBeAg（高感染性と相関するコア関連抗原複合体）の陽性母親から生まれた新生児において実証されている。 この試験では、フォローアップの九ヶ月後、慢性感染は96％の130乳児で発生していませんでした。48慢性B型肝炎感染の予防における推定有効性は、未治療の歴史的対照における感染率と比較して95％であった。49

COMVAXの免疫原性

COMVAXの免疫原性（7.5mcg Haemophilus b PRP、5mcg HBsAg）は、1602人の乳児および6週から15ヶ月の小児において、5つの臨床試験において評価された。 2つの制御された臨床試験（n=684）では、COMVAXの免疫応答は、monovalentvaccines、PedvaxHIB（7.5mcg Haemophilus b PRP）およびRECOMBIVAX HB（5mcg HBsAg）を使用して得られたものと同時にまたは一ヶ月離れて別々のサイトで与えら COMVAXの免疫原性はさらに2つの制御されていない研究で評価された（n=852）。 最初に、COMVAXの完全な三用量シリーズは、他のルーチンの小児ワクチンと同時に投与されました。 第二に、COMVAXは、ルーチン小児ワクチンと同時にHaemophilus b PRPとHBsAgの第三用量として投与されました。 COMVAXはまた、治験ワクチンの評価（n=66）で対照群として投与された。

これらの研究は、COMVAXが高免疫性であることを実証している。 抗体応答を以下に要約する。

以前にHibまたはB型肝炎ワクチンのワクチン接種を受けていない乳児におけるCOMVAXに対する抗体応答

中枢的、対照的、多施設、無作為化、オープンラベル生後数ヶ月。 臨床的に重要なレベルの抗PRPを発症している評価可能なワクチンの割合（>1の割合。2回目の投与後0mcg/mL、n=762)および抗HBs(3回目の投与後≧10mIU/mLでのパーセント、n=750)は、COMVAXまたはconcurrent PedvaxHIBおよびRECOMBIVAX HBを投与された小児で同様であった(表1)。

この研究におけるinfantsgiven COMVAXの二回目投与後の抗PRP応答は72.4％（C.I.68.7,76.0）>1.0mcg/mL aGMT=2.5mcg/mL（C.I.2.2,2.8）であり、thePedvaxHIBおよびRECOMBIVAX HBコントロールを与えられた乳児のそれと同等であった76.3％（C.I.68.7,76.0）であった。8mcg/ml(c.i.2.2,3.5)であった。 これらの応答は、侵襲性Hib疾患の発生率の93％の減少と関連していた凍結乾燥PedvaxHIB（60％>1.0mcg/mL;GMT=1.43mcg/mL）の以前の研究におけるネイティブアメリカ（ナバホ） 侵襲性Ｈｉｂ疾患の予防におけるＣＯＭＶＡＸの有効性は，保護有効性試験における一価凍結乾燥Ｐｅｄｖａｘｈｉｂで得られたものと同様であることが期待される（ＣＬＩＮＩＣＡＬＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ，Ｐｅｄｖａｘｈｉｂを用いた臨床試験を参照）。

この研究における乳児の第三投与後の抗HBs応答は98.4％≧10mIU/mLであった（C.COMVAXまたはconcurrentPedvaxHIBおよびRECOMBIVAX HBを投与された乳児では、aGMTが4467.5（C.I.3786.3、5271.3）であったのに対し、GMTが6943.9（C.I.5555.9、8678.7）であった100.0％（C.I.97.9、100.0）であった。

抗HBs GMTの差は統計的に有意であるが（p=0.011）、両方の値はB型肝炎に対する保護反応を示すとして以前に確立された10mIU/mlのレベルよりもはるかに大きい。42,44-46,51,52これらのGmtは、標準的な0、1、および6ヶ月のスケジュール（GMT-1359.9mIU/mL）に登録された5-mcg用量からなるRECOMBIVAX HBの現在のライセンスレジメンを受けた若い乳児で観察されたものよりも高い。53-55さらに、2つの研究は、COMVAX（2、4、および12-15monthsof年齢）に使用されるスケジュールに従って2.5-mcg用量のrecombivax HBを与えられた乳児が1245-3424mIU/mLのGmtを発症したことを示47,64DIFFERENCEIN GMTは反HBsafterの≤10mIU/mLの差動保持で起因するかもしれない間、これは明白な臨床重大なbecauseofの免疫学的記憶ではないです。56,57

COMVAXのHBsAg成分は、RECOMBIVAX HBで得られたものに対して比較可能な抗HBs応答を誘導するため、COMVAXの有効性は同様であることが期待される（表1）。

表1: Antibody Responses to COMVAX, PedvaxHIB, andRECOMBIVAX HB in Infants Not Previously Vaccinated with Hib or Hepatitis BVaccine

Vaccine	Age (months)	Time	n	Anti-PRP % Subjects with > 0.15 mcg/mL > 1.0 mcg/mL Anti		Anti-PRP GMT (mcg/mL)	n	Anti-HBs % Subjects ≥ 10 mIU/mL	Anti-HBs GMT (mIU/mL)
COMVAX		Prevaccination	633	34.4	4.7	0.1	603	10.6	0.6
(7.5 mcg PRP,	2	できます1*	620	88.9	51.5	1	595	34.3	4.2
5 mcg HBsAg)	4	できます2*	576	94.8	72.4***	2.5***	571	92.1	113.9
	12/15	できます3**	570	99.3	92.6	9.5	571	98.4	4467.5***
PedvaxHIB		Prevaccination	208	33.7	5.8	0.1	196	7.1	0.5
(7.5 mcg PRP)	2	Dose 1*	202	90.1	53.5	1.1	198	41.9	5.3
+	4	Dose 2*	186	95.2	76.3***	2.8***	185	98.4***	255.7
リコンビバックスHB	12/15	投与量3**	181	98.9	92.3	10.2	179	100.0***	6943.9***
*ワクチン接種後の応答は、用量1および2の約2ヶ月後に決定された。 **ワクチン接種後の応答は、用量3の投与から約一ヶ月後に決定された。 研究における乳児の四分の三以上COMVAX orPedvaxHIBプラスRECOMBIVAX HBの最初の二つの用量と同時にDTPとOPVを受信し、約三分の一は、12または15ヶ月でこれらのワクチンの第三＜7560＞***C.I.の比較：用量2抗PRP：95％C.I.％の差で>1.0mcg/mL（-11.2、3.1）;95％C.I.GMT比（0.69、1.17）用量3抗HBs：95％C.I.％の差で≥10mIU/mL（-2.9、-0.6）;95％C.I.％の差で≤10mIU/mL（-2.9、-0.6）;95％C.I.％の差で≤10mIU/mL（-2.9、-0.6）;95％C.I.％の差で>1.0mcg/mL（-11.2、3.1）;95％C.I.％の差で ***C.I.の比較：用量2抗PRP：95％C.I.gmtの比率について(0.49,0.91)

出生時にB型肝炎ワクチンを接種した乳児におけるCOMVAXに対する抗体応答

二つの臨床研究は、以前にb型肝炎ワクチンの出生用量を与えられた128人の評価可能な乳児におけるcomvaxのathree-doseシリーズに対する抗体応答を評価した。 表2は、これらの乳児の抗PRPおよび抗HBs応答をまとめたものである。 抗体応答は、COMVAXの重要な試験で観察されたものと臨床的に比較できなかった（表1）。

表2: 乳児におけるCOMVAXに対する抗体応答出生時にB型肝炎ワクチンを事前にワクチン接種した

試験	ワクチン接種時の年齢（月）	時間	n	抗PRP％を有する被験者>0.15mcg/mL>1.0mcg/mL		抗PRP GMT（mcg/mL）	N	抗hbs%被験者>10Miu/Ml	抗hbs gmt(miu/ml)
研究1		プレバクシネーション	119	24.4	5.9	0.1	71	25.4	2.9
	2	線量1	測定されていない
	4	投与量2*	111	94.6	81.1	3.3	111	98.2	417.2
	14/15	投与量3*	88	100	93.2	11	87	98.9	3500.7
研究2		プレバクシネーション	17	58.8	0	0.2	15	6.7	0.7
	2	できます1**	17	88.2	47.1	0.9	16	81.3	35.2
	4	できます2**	17	100	76.5	2.8	16	100	281.8
	15	できます3**	15	100	100	8.5	16	100	3913.4
ワクチン接種後の応答は、用量2および用量3の後の1ヶ月後に約2ヶ月を決定した。 **ワクチン接種後の応答は、投与1、2、および3の約2ヶ月後に決定された。 これらの研究の乳児は、dtpおよびOPVまたはeIPV（enhancedinactivated poliovirus vaccine）を最初の二つの用量のcomvaxと同時に投与し、COMVAXの第三用量は、DTaP（ジフテリアおよび破傷風および無細胞百日咳）、OPV、およびM-M-R®IIを14-15ヶ月齢（研究1）またはm-M-R®IIを15ヶ月齢（研究2）と同時に投与した。

COMVAXと認可されたHaemophilus bコンジュゲートワクチンまたは組換えB型肝炎ワクチンの互換性

以前にpedvaxhibの一次コースを与えられた58人の子供の間で、90％（95％C.I.78.8％、96.1％）は、抗PRP応答>1mcg/mLを開発し、GMTは9.6mcg/mL（95％C.I.6.6、14.1）の用量に応答した。生後12-15ヶ月でOfcomvax。 以前に別のHIBまたはHIB含有ワクチンのprimarycourseを与えられた683人の子供のうち、99％（95％C.I.97.9％、99.6％）は、抗PRP応答>1mcg/mL（95％C.I.97.9％、99.6％）を開発し、GMTは14.9mcg/mL（95％C.I.97.9％、99.6％）であった。13.7、16.3）12-15ヶ月齢でのCOMVAXの用量に応答して。

別の研究では、COMVAXは、m-M-R®IIおよびVARIVAX®（水痘ウイルスワクチンライブ、Oka/Merck）によるワクチン接種のいずれか、または6週間後に投与された。 以前に一価B型肝炎ワクチンを2回投与した149人の子供のうち、100％（95％C.I.97.6％、100.0％）は、12-15ヶ月の年齢でCOMVAXの用量に応答して、10mIU/mL以上の抗HBs応答2194.6mIU/mL（95％C.I.1667.8、2887.8）を開発した。

COMVAXおよび同時投与されたワクチンに対する抗体応答

免疫原性オープン標識試験の結果から、COMVAXは、DTP、DTaP、OPV、IPV（不活性化ポリオ炎ワクチン）、M-M-R II、およびVARIVAXと同時投与することができることが示されている。

DTPおよびDTaP

comvax（2および4ヶ月）と同時に投与されたdtpの一次シリーズ（2、4、6ヶ月）の後、98。57人の乳児の2%はジフテリアに対する抗体の4倍の上昇を開発し、57人の乳児の100%は破傷風に対する抗体の4倍の上昇を開発し、57人の乳児の89.5%から96.5%は母体抗体のために使用され、調整されたアッセイに応じて百日咳抗原に対する抗体の4倍の上昇を開発した。 この試験では、2回のCOMVAX投与後、62人の乳児の79.0％が抗PRP>1.0mcg/mLを発症し、3回の投与後（2、4、および15ヶ月齢）、59人の乳児の100％が≥10mIU/mLの抗HBsを発症した。

生後2、4、および6ヶ月でDTaPおよびCOMVAXを併用した一次シリーズの後、18人の乳児の100％がジフテリアおよび破傷風に対して≤0.01抗毒素単位/mLを有し、94.4％から100％の18人の乳児が百日咳抗原に対する抗体の4倍以上の上昇を開発した。 この試験では、COMVAXの2回投与後、63人の乳児の85.7％が抗PRP>1.0mcg/mLを発症し、3回投与後、2、4、および6ヶ月の圧縮スケジュールで投与され、56人の乳児の92.9％が抗HBSの>10mIU/mLを発症した。

OPVおよびIPV

COMVAX（2および4ヶ月）と同時に与えられたopv（2、4、6ヶ月）の一次シリーズの後、60人のinfantshad中和抗体の98.3％がポリオウイルス1型に1：4、57人のinfantshad中和抗体の100％がポリオウイルス2型に1：4、98.1％が53人のinfantshad中和抗体の98.3％がポリオウイルス1型に1：4を持っていた。ポリオウイルスのタイプ3への中和の抗体≥1:4。 この試験では、COMVAXの2回投与後、62人の乳児の79.0％が抗PRP>1.0mcg/mLを発症し、3回投与後、59人の乳児の100％が≥10mIU/mLの抗HBsを発症した。

生後2ヶ月、4ヶ月、6ヶ月でIPVとCOMVAXの一次シリーズを与えた後、100%の38人の乳児はポリオウイルス1型、2型、3型に対して1:4以下の中和抗体を持っていた。 この試験では、COMVAXの2回投与後、63人の乳児の85.7％が抗PRP>1.0mcg/mLを発症し、2、4、および6ヶ月の圧縮スケジュールで3回投与した後、56人の乳児の92.9％が≥10mIU/mLの抗HBsを発症した。

M-M-R IIおよびVARIVAX

M-M-R IIおよびVarivaxの同時ワクチン接種後、COMVAX（12-15ヶ月齢）、99。313人の子供の4%はantibodyto麻疹を開発しました、354人の子供の99.2%は流行性耳下腺炎に抗体を開発しました、358人の子供の100%は風疹に抗体を開発し、276人の子供の100%は水痘に抗体を開発しました。 この試験では、幼児はofhibワクチンの第一次シリーズおよび肝炎ワクチンの最初の2つの線量をoflifeの最初の年に受け取りました。 COMVAX投与後、368人の乳児の97.8％が1.0mcg/mLof抗PRPを発症し、99.2％が≥10mIU/mLの抗HBsを発症した。

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