Forensic Drug Profile:Cocaethylene

Abstract

この記事は、エタノールとコカインを同時に摂取すると体内に形成される薬理学的活性物質であるcocaethylene(CE)についての簡単なレビューまたはプライマーとして意図されている。 法医学毒物学で広く使用されている参考書には、このコカイン代謝産物が日常的なケースワークで一般的に遭遇しているにもかかわらず、CEについての 従ってセリウムおよびコカインは受容器の場所でドーパミンのreuptakeの妨害でequi有効で、神経伝達物質の興奮剤の効果を補強します。 いくつかの動物種では、CEのLD50はコカインよりも低かった。 CEはまた、親薬物コカインと比較して心臓および肝臓に対してより毒性があると考えられている。 セリウムの血しょう除去の半減期はコカインのための~1hと比較される~2hです。 アルコールを飲み、コカインを取った後血のセリウムの集中は予測しにくく、管理のタイミングおよび摂取される2つの前駆物質の薬剤の量に左右さ コカインおよびエタノールの激しい単一の線量の後で、セリウムの集中時間のプロフィールはコカインのそれに低レベルでセリウムが数時間の間血で 毒性学的結果が急性中毒および過剰摂取死の危険性に関連して解釈される場合、法医学的血液サンプル中のコカインおよびCEの濃度を一緒に加

はじめに

薬物プロファイルは、法医学毒物学者が専門家の意見を書いたり、様々な薬物関連犯罪や過剰摂取による死亡について宣誓供述書を作成 良好な薬物プロファイルは、薬物の薬物動態学的および薬力学的特性に関する情報を提供すべきである。 それはまた治療上の、娯楽線量の後でそして死亡者の血の活性物質の集中を報告するべきです。 しかし、薬物プロファイルを読むことは、関心のある薬物の体内の処分と運命に関する追加情報を与える査読付き雑誌からの元の記事の検索に代わ

薬物関連の犯罪は、飲酒運転（1）、薬物による性的暴行（2）、薬物中毒による死亡（3）を含む世界的な問題である。 大量のエタノールとコカインの同時摂取を含む最近の刑事裁判への私の関与は、法医学毒性学の参考書の数を見るために私を導きました。 これらには、CE専用の薬物プロファイルまたはモノグラフが欠けていたが、コカインに関する豊富な情報を含むMan（第11版）の毒性薬物および化学物質の処分が含まれていた（4）。

広く使用されている別の参照情報源であるClarke’s Analysis of Drugs and Poisons(fourth edition)には、CEに関する情報は含まれていませんでした(5)。 法医学毒物学の本の原則の第四版でコカインに専念章は、CEの形成に言及していますが、科学雑誌（6）に掲載された記事に与えられた参照はありません 同様に、コカインの行動効果についての薬物ファクトシートは、米国国道交通安全局によって出版された本に含まれていましたが、これはCE（7）に関す コカインの薬理学的に活性で有毒な代謝産物であるCEについての容易に入手可能な情報のこの欠如は、この法医学毒性薬のプロファイルを書く

コカエチレンとは何ですか？

コカインは1860年8月にアルバート-ニーマン（1834年-1861年）によってエリスロキシラムから抽出され、その化学構造は1894年9月10日にミュンヘン大学で行われたトロパンアルカロイドに関する博士論文の一環としてリチャード-ウィルシュテッター（1872年-1942年）によって解明された。 メルク指数（第13版）によると、コカエチレンは1885年に最初に調製されたが、コカインはコカの葉から大量に入手可能であったため、その薬理学的特性はおそら コカインの抽出と精製の直後に、その局所麻酔薬と興奮剤の特性が発見され、この天然産物は世界中の乱用の主要な娯楽薬となった（11）。

コカインは、障害のある運転手（12）、毒殺された患者（13）、および検死官の症例（14）からの血液および他の生物学的標本からしばしば同定される。 法医学の毒性学のほとんどの興味のコカインの主な代謝物質は血（15）で定められ、尿で排泄されるbenzoylecgonine（BZE）およびecgonineのメチルエステル（EME）、スクリーニングの分析（16）のためのターゲットanalyteであるBZEである。 コカインの別のマイナーな、pharmacologically活動的な代謝物質はnorcocaine（6）を与えるために第三アミングループのN脱メチル化を引き起こす肝臓P450酵素の行為によって形

法医学的血液サンプルがコカインとエタノールの両方に対して陽性である場合はいつでも、CEの標的分析を考慮する必要があります。 CEは、エタノールとコカインとの間のエステル交換反応で形成され、肝カルボキシルエストラーゼ酵素（の作用によって触媒される新規代謝産物である17、18）。 したがって、BZEのメチルカルボンエステル（コカイン）は、bzeのエチルカルボンエステルに変換され、これはコカエチレン（19）である。

コカインの化学構造(mol. wt. 303.4)およびCE(mol. wt. 図317.4)とCEの生合成を図1に示します。 CEは、それ自体が乱用の薬物ではありませんが、人がアルコールを飲むと、また、コカイン（摂取するときに肝臓で形成されている20、21）。

コカエチレンの発見

コカエチレンのPUBMEDの検索は、1990年にScience誌に掲載されたMiami vice metaboliteと題されたニュース項目に最初の参照が現れたことを示しています（22）。 これは、マイアミのデイド郡検視官事務所で行われたコカイン関連の死亡の調査に焦点を当てました。 ガスクロマトグラフ-質量分析（GC–MS）分析中に、法医学毒物学者リー-ハーン博士は、コカインm/z303（20）の直後にGCカラムから溶出した分子イオンm/z317と質量クロマトグラム上の顕著なピークを見た。 この予想外の質量断片（m/z317）は、特に故人が血中エタノール濃度（23）を上昇させたときにそれがより一般的であることに気づいたときに、ハーンの関心を 未知のピークの断片化パターンのさらなる調査は、それがCEであることを示唆し、これは後にエクゴニンからの合成によって確認され、米国薬物執行機関

マイアミの同じ研究者は、肝臓ホモジネートをエタノールとコカインでインキュベートするとCEが急速に形成されることを示した（20）。 この研究ラインはJatlowらによって拡張されました。 (24),WHOは、CEが標本のワークアップ中に生成されたアーティファクトではなかったことを確認しました. 薬物を含まない血液に、彼らはエタノールとコカインの両方を加え、混合物を37℃でインキュベートしたときにCEは形成されなかった。

これらの最初の報告以来、CEの薬理学および毒性学は、その心血管効果および興奮剤特性を含めて広範囲に研究されてきた（25、26）。 CEとコカインは、シナプスでのドーパミンの再取り込みを遮断するのに等能であると思われ、これは主に2つの薬物の楽しい、中毒性および強化効果を担う機構である(27)。

分析方法

コカインとCEの化学構造と物理化学的性質（図1参照）が密接に類似していることは、二つの薬物が有機溶媒で振盪するか、固相抽出カラム（28）を使用することによって、生物学的媒体から共抽出されることを意味する。 両方の薬物は、血液、口腔液、胎便、血漿、尿および毛髪鎖（を含む生物学的検体の種類の多種多様で同定され、定量化されている29）。

法医学毒物学研究所で現在利用可能なGCおよびMS法は、CE、コカインおよびそれらの代謝産物の分析に適用可能です（30）。 コカインもCEもGCまたはGC–MS分析の前に事前の誘導体化を必要としませんが、これはBZEおよびEMEがかなりの尾を引くことなく鋭いクロマトグラフピークを確実にするために必要です（31）。 重水素標識された類似体は、質量分析がコカイン、CEおよびそれらの代謝産物の分析に使用される場合、内部標準として利用可能である。

GC NPD検出により、gc–MSおよびLC–MS法はすべて生物試料中のコカインおよびCEの分析に使用されています（32）。 誘導体化が不要であるため、より一般的な今日は、LC–MS法またはLC–MS-MSのようないくつかのハイフネーション技術があります（29）。 最近の記事では、コカイン、CEおよびそれらの代謝産物の分析のためのGCイオントラップ質量分析法が報告されています（33）。

薬物動態

コカインは様々な方法で投与することができますが、レクリエーション目的のために、薬物は主に鼻孔（吸入）に鼻を吸うか嗅ぐことによって採取され、鼻腔の粘膜を介して血流への吸収を容易にする（34）。 法医学的毒物学で遭遇するほとんどの薬物と比較して、コカインは〜1時間（35）の短い血漿除去半減期（t β）を有する。 したがって、6x t β（6時間）後には、法医学的血液サンプル中で微量の親薬物のみが検出可能であるべきである（36）。 コカインのように、セリウムはBZEに新陳代謝し、またnormetabolite、norcocaethylene（37）にn脱メチル化を経ます。

CE（0.25mg/kg）の静脈内（i.v.）投与後の平均（±SE）血漿除去半減期は、同じ用量のコカイン（38）に対して1.07±0.09hと比較して1.68±0.11hであった。 同じ研究では、血漿中のコカインの平均±SEピーク濃度（0.170±0.024mg/L）およびCE（0.159±0.030mg/L）の差は統計的に有意ではなかった（P>0.05）。 コカインおよびCEの濃度（AUC）時間プロファイルの下の領域（0-60分投与後）も同様であった;コカインのAUCは、CEの6.8±0.792mg x h/Lと比較して6.2±0.953mg x h/Lであった（P>0.05）。

別のヒト試験では、0.25mg/kgのコカインまたはCEを静脈内投与し、得られた血漿中のピーク濃度はそれぞれ0.195mg/Lおよび0.160mg/Lであった（P>0.05）（39）。 各薬物の用量を0.50mg/kgに倍増させた後、血漿中の対応するCmaxは、コカインでは0.444mg/L、CEでは0.329mg/Lであった（P>0.05）。 これら二つの用量の後、血漿からのCEの平均除去半減期は2.48時間（0.25mg/kg）と2.43時間（0.50mg/kg）コカインの1.51時間と1.45時間の平均と比較していた。

重水素化コカイン（d5）を経口投与（2.0mg/kg）、静脈内投与（1.0mg/kg）または喫煙（0.2mg/kg）により、エタノール（1.0g/kg）を飲んだボランティアに与えた場合、コカイン（CE）の半減期はそれぞれ1.8h（2.3h）、1.5h（2.7h）および1.0h（2.5h）であった（40）。 CEに変換されたコカインの量は、投与経路に依存し、34±20％（経口）、24±11％（i.v.）および18±11％（喫煙）であった。

二重盲検クロスオーバーデザイン研究では、10人のボランティア被験者がエタノール（1.0g/kg）を飲み、1時間後に0.30、0.60または1.2mg/kgのd5-コカインを15分にわたって一定速度i.v.注入することによって投与した（41）。 予想されるように、コカインおよびCEおよびAUCsのピーク血漿濃度は、コカインの投与量の増加に比例して増加した。 CEとコカインの血漿除去半減期は、用量とは無関係であったが、CEのために-1時間長かった。 さらに、CEの血漿ピークCmaxは、投与された各用量のコカインのCmaxよりも約15倍低かった。 この調査はコカインの線量の17±6%がセリウムに変えられたことが分りました。 また、コカイン投与前にエタノールを摂取すると、尿中のBZEレベルが48％低下し、尿中のCEおよびEMEレベルが増加することも観察された。

CEの長い除去半減期は、親薬コカインよりも数時間長い血液または血漿中で検出可能であることを意味しますが、BZE（t≤〜5h）ほど長くはありません（42）。 BZEは、日常的なケースワークにおける薬物スクリーニングのための標的分析物であり、コカイン摂取の証拠が必要な場合（15、30）。 しかし、尿中で決定された濃度から、薬物の障害効果または最後の使用時間についての結論を引き出すことは不可能である。 CEとは異なり、BZEはコカインの精神活性代謝産物ではないため、コカインの誤用（の薬理学的または毒性症状に寄与してはならない42）。

薬力学

コカインとCEの精神刺激効果は、側坐核のドーパミン作動性ニューロンを介して媒介されるという一般的な合意がある（11、43）。 両方の薬物は、ドーパミンの再取り込みを遮断し、それによってシナプス後の神経活動を増加させることによって働く（25）。 これは人々をより精力的にさせる頭脳の活動を刺激し、精神的に警告し、興奮し、そして’高い’の感じを与える。 そして、この点で、CEとコカインは、中央覚醒剤（として等能であるように見えます44）。 CEの血漿除去半減期はコカインよりも長いので、これは、彼らがコカイン（誤用するときコカイン中毒者は、多くの場合、アルコールを消費する理由を説明 一つの研究は、CEがコカイン（の有害な心血管効果を悪化させる可能性があり、コカインよりも心臓ナトリウムチャネルのより強力な遮断薬であるこ

6人のボランティア被験者がコカイン（2mg/kg）を鼻で吸い、その直後にエタノール（1g/kg）を飲んだ後、コカイン誘発性の陶酔感は、コカインとプラセボの同量と比較してより強化され、延長された（47）。 さらに、心拍は、研究のエタノールおよびコカインアームで有意に速かった。

「高い」感情と心血管パラメータへの影響を、静脈内ボーラス注射としてコカイン（0.25mg/kg）またはCE（0.25mg/kg）のいずれかを受けた6人の男性被験者（38）で測定した。 投与後の最初の二時間のために、心拍数と血圧に対するコカイン”高”だけでなく、薬物誘発効果の両方がコカインの同等の用量と比較してCE後に低かった。

コカインは、慢性的な使用後に強力に強化効果を発揮し、生理学的および心理的依存につながる。 多くの人々は、薬物を求める行動を示し、それに応じて、彼らは禁欲（の期間後に再発する傾向がある43）。 これは、研究（のアクティブかつ進行中の領域であるが、コカイン中毒の治療のための効果的な薬物療法は、ありません48）。

CEの血中濃度

アルコールとコカインの同時摂取後の血液中のCEの濃度は、摂取された前駆体薬物の量と投与の順序とタイミングに大きく依存するため、予測することは困難である。 アルコールを飲まないでコカインの使用の後で血の測定可能なセリウムがあるべきではないです。 但し、エタノールの集中が多くの実験室で使用される0.01g%の通常の分析的な締切りの下で落ちた後セリウムが血で測定可能であるかもしれない状

コカインの摂取の数時間前または後にエタノールを摂取した場合など、前駆体薬物の投与順序も重要な考慮事項です。 人がコカインを取り始めるときセリウムの形成は既存の高い血エタノールの集中とおそらくより好ましいです。 これは人がエタノールを飲むとき集中が微々たるかもしれないように、~1hの血しょうからのコカインの比較的短い除去の半減期のために続きます。 血液中のコカインの濃度が低いと関係なく、消費されるアルコールの量の、生産多くのCEがあってはなりません（49）。 これにより、臨床および法医学の場合に分析された生物学的標本中のCEの濃度を、個々のケースで予測することが困難になる。

コカインと比較してCEの血漿除去半減期が約一時間長いことは、CEが体液中でまだ測定可能であった場合、後者が”陰性”または”検出されなかった”と報告され得ることを意味する。 それにもかかわらず、これは人がエタノールとコカインの両方を以前に摂取していたことを確認するでしょう。

CEは、共存するコカイン濃度が<LLOQから4.03mg/Lであり、血液-エタノール症例が0.03-0.46g％であったときに、剖検血液中で0.05mg/Lから0.31mg/Lの範囲の濃度で最初に同定された（20）。 後の報告では、同じ研究室から、死後血中のCEの濃度（N=6）は、コカインが0.03mg/Lから1.4mg/Lの範囲であり、血液エタノールが0.01–0.10g％であったときに0.03mg/lから0.55mg/Lの範囲であった（32）。

62人の検死官の症例では、血液および硝子体液（VH）中のコカイン、CEおよびエタノールの平均濃度は有意差はなかった（50）。 しかし、血液およびVHの両方におけるCEの濃度は、コカインの濃度よりも約20倍低かった。 7コカイン関連死亡の別の報告では、CE濃度の平均（範囲）は0.348mg/L（0.073-1.45）であり、コカインの0.758mg/L（0.034–4.37）および血液エタノールの0.12g％（0.02–0.24）

血中エタノール（平均0.168g％）が上昇した41人の入院患者、主に外傷患者では、血液中の平均コカイン濃度とCE濃度はそれぞれ0.117mg/Lと0.112mg/Lであった（51）。 薬物陽性の緊急患者では、28人はコカインのための0.0862mg/L（0-0.335）の平均濃度（範囲）で血漿中のコカイン、CEおよびエタノールを持っていた、0。セリウムのための0584mg/L（0–0.250）およびエタノール（52）のための0.12g%（0.005-0.31）。 この同じ研究では、コカインとCE濃度は非常に相関していた（r=69）が、CEとエタノール（r=-0.078）の間に相関は見られなかった。＜5628＞＜2918＞68人の都市外傷患者におけるCEは、0.041±0.027mg/L（0.003–0.213mg/L）の濃度の平均±SE（範囲）で血漿中で同定された。 すべての患者はまた、0.093±0.052mg/L（0.004–0.699mg/L）の血漿中濃度の平均（範囲）でコカイン陽性であった。 エタノールは、患者の56％において、0.175±0.085g％（0.012–0.37g％）の濃度の平均（範囲）で陽性であったと報告された。 この研究では、血漿中のコカインとCEレベルの相関は低く、重要ではなかった（53）。

CEとコカインの濃度–時間プロファイルは、6人の健康な男性がエタノール（1.0g/kg）を飲んだ後、コカイン（2mg/kg）を鼻で吸った後に決定された（54）。 研究のエタノール–コカインアームでは、血漿中のコカインの平均濃度は0.366mg/Lであり、CEよりもかなり高く、最大0に達した。062mg/Lおよび血漿エタノールは、0.113g％を平均した。

八人のボランティアが100mgのコカインを鼻で吸い、エタノール（0.8g/kg）を飲んだ後、平均ピーク血漿CE濃度は0.049mg/Lであり、コカインの0.331mg/Lであった。 この同じ研究では、血漿中のエタノールの平均濃度は0.1g％（55）であった。

コカインとエタノールの単一のレクリエーション用量を服用した後、血液または血漿中のCEの濃度はコカイン（55）よりもかなり低い。 しかし、現実世界の状況では、多くは2つの前駆体薬の順序、タイミング、および用量に依存します。 コカインの反復的などんちゃん騒ぎの使用の後で、血のセリウムの集中はより長い血しょう除去の半減期のために、集まりがちです。 人が取られた量（に応じて、コカインの新しい用量を摂取したときに、このような状況下では、一つは、より高いCE濃度を期待することができます56）。

毒性

CEとコカインの両方が薬理学的に活性な物質であるため、毒性学的結果が日常的なケースワークで解釈される場合、二つの物質の血液または血漿中濃度を一緒に追加するための強力なケースを作ることができる。 コカイン濃度とCE濃度の合計は、ヒトのパフォーマンスと行動に対する薬物効果の強さ、および毒性および過剰摂取による死亡のリスクのより信頼性の高い指標を提供すべきである(57)。

マウスでの研究では、CEの致死率はLD50によって決定され、コカインを上回り、両方の薬物がエタノールよりも毒性が高いことが示された（58）。 ロングエバンスラットにおけるCEのLD50は、男性（59）のための70mg/kgと比較して女性のための96mg/kgであった。 しかし、LD50はまた、テストされたラットの特定の株に依存していた。 動物実験からの一般的な発見は、CEが潜在的に致死性（低いLD50）を媒介する際にコカインよりも危険であることを示し、スイス・ウェブスターマウスではLD50はコカインの93mg/kgと比較してCEの62mg/kgであった（23）。

コカインとCEはどちらも、ドーパミン作動性ニューロンを介して作用する中枢神経系（CNS）の強力な覚醒剤であり、高血圧、心拍数の増加、体温の上昇を引き起こ 事例証拠は、慢性コカイン使用者が興奮性せん妄および薬物誘発性痙攣（に現れることができることを示唆している61）。

コカイン中毒死の剖検での所見は、一般的にアンフェタミンやメタンフェタミンなどの他のCNS覚せい剤と類似している（62、63）。 これには、脳出血、脳卒中または他の有害な心血管イベントが含まれます（64、65）。 コカインの誤用はまた、薬物が暑い気候で、より高い環境温度（で誤用されている場合は特に、温熱療法からの死亡者につながることができ、体の体温

おわりに

CEは、人がアルコールを飲んだり、コカインを摂取したりすると体内で形成されるコカインの薬理学的に活性な代謝産物です。 生成されるCEの濃度は、各前駆体薬物の用量およびそれぞれの投与のタイミングに依存するため、予測することは困難である（40）。 コカインおよびセリウムは両方CNSを刺激し、コカインによって誘発される最高の感じを増加します。 コカインの急性毒性はCEの存在下で増強されるため、パフォーマンスと行動への影響、中毒と死亡のリスクを考慮する場合は、2つの薬物の濃度を一緒 コカインの誤用に関連する急性中毒におけるCEの役割は過小評価すべきではありません。 法医学の血液サンプルがエタノールおよびコカイン両方のために肯定的である時はいつでもセリウムの現在の量の熱心で量的な決定は推薦され、