Frontiers in Immunology
Introduction
樹状細胞（DC）は、細胞傷害性Tリンパ球（CTL）応答の誘導を含む免疫応答の誘導および調節に極めて重要な役割を果た これらは、がんやHIVやマラリアを含む多くの病原体に対するワクチンの開発にとって重要な焦点であり、CTL応答は保護と病気の根絶に必要です。 DCは、腫瘍抗原（Ag）とex vivoでロードされた15年以上にわたって癌患者にワクチンとして投与されています。 それらは耐容性が高く、いくつかの臨床的退行を含む免疫応答を誘導するが、明らかに改善の余地がある（1）。 マウスとヒトの両方のDCネットワークは異種であり、特殊なDCサブセットが特定の免疫機能を駆動しています（2）。 DC生物学の我々の理解の新たな開発は、新規マーカー CLEC9A（DNGR-1）（3、4）とCTL応答（7）の誘導のために重要であるとしてXCR1（5、6）の発現によって特徴付けDCのサブセ Agおよび活性化剤をIN vivoでCLEC9A+XCR1+DCに直接送達するワクチン戦略は、in vitro由来のワクチンに関連する物流上の問題の多くを克服し、所望の免疫応答の精度と特異性を可能にすることを約束します(8)。 ここでは、CTLワクチンとin vivoでそれらをターゲットにする新しいワクチンアプローチのためのそのような魅力的なターゲットを作るCLEC9A+XCR1+DCの生物学
CLEC9A+XCR1+DCはCTL誘導に不可欠である
DCネットワークの新たな複雑さと標的とする最適なDCサブセットは、IN vivoでDCを標的とする新しいワク ヒトおよびマウスでは、位置、表現型、および特殊な機能（異なる複数のDCサブセットが存在する2）。 それらは、（i）単球から発生し、炎症部位に急速に動員される炎症性単球由来（Mo）DC、（ii）tlr7/9結紮に応答してI型インターフェロン（IFN）の主要な生産者であり、抗ウイル 移動性DCは末梢器官に存在するのに対し、リンパ系常駐DCはリンパ系組織に直接Agを捕捉する（例えば、AGはagを捕捉する）。 それらがAgを捕捉した後、それらのagを他のリンパ系常駐DCと共有するためにリンパ系組織に移動するか、またはAgをT細胞に直接提示する。 どちらの場所でも、cDCは特殊な機能を持つサブセットにさらに分離することができます。 同等のヒトCd1C+DCサブセットについても同様の役割はまだ確立されていないが、cd4+T細胞応答の誘導におけるマウスCd11B+cDCサブセットの役割を示す証拠が増加している(2、9)。 しかし、癌、ウイルス、および他の病原性感染症に対するCTL応答の誘導に重要なのは、C型レクチン様受容体、CLEC9A、およびケモカイン受容体、XCR1の発現によ
CLEC9A+XCR1+DCは、もともとマウスにおいて、リンパ系常在DC上のマーカー Cd8Aまたは遊走性DC上のCD103の発現によって同定され、一般にCd8A+リンパ ヒトでは、一般にＣＤ１ ４ １＋ＤＣと呼ばれるＣＬＥＣ９Ａ＋ＸＣＲ１＋ＤＣは、皮膚、腸、肝臓、および肺を含むリンパ組織および非リンパ組織の両方に見出される（６、１ ０−１ ３）。 ＣＬＥＣ９ＡおよびＸＣＲ１は、マウスＰＤＣによるＣｌｅｃ９Ａの低レベルの発現を除いて、両方の種のリンパ組織および非リンパ組織におけるこの独特のＤＣサブセットに 結合されたこれらのマーカーは、現在、両方の種においてこれらのＤＣを定義する最も具体的な手段であるので、本発明者らは、以後、それらをＣＬＥＣ９Ａ＋ＸＣＲ１＋ＤＣと ＣＬＥＣ９ＡおよびＸＣＲ１に加えて、これらのＤＣは、ネクチン様タンパク質、Ｎｅｃｌ２（１ ４）およびＴＬＲ３の発現を共有し、ＴＬＲ３連結後のＩＦＮ−γの主要な産生因子である（１ ５）。 重要なことに、それらは、腫瘍およびウイルス感染細胞から捕捉された外因性Agを処理し、Ctlによる認識のためにMHC I上に提示することを可能にする機
CLEC9A+XCR1+DCがCTLプライミングに非常に効果的なのは何ですか？
マクロファージ、B細胞、および他のDCサブセットを含む他の細胞型は、特定の状況下でin vitroで交差存在することができますが（17-20）、CLEC9A+XCR1+DCは、in vitro(6, 7, 10, 11, 16). 正確な分子機構は理解されていないが、大規模な努力は、CLEC9A+XCR1+DC（16）に固有の特殊なクロスプレゼンテーション機械を明らかにするためには至って しかし，他のＤＣサブセットと比較して同様のＡｇ取り込み能力にもかかわらず，これらのＤＣのいくつかの特徴が集合的に優れたクロスプライミング能力を説明している。 まず、CLEC9A+XCR1+DCは、初期のエンドサイトーシス小胞（21）からの交差提示を支持し、後期エンドソーム/リソソーム（20、22）を標的としたAgの交差提示を容易に、エンドソームとファゴソームで酸性度の低いpHを維持する。 第二に、CLEC9A+XCR1+DCは、古典的なMHC I処理経路へのアクセスのために、エンドソーム/ファゴソームから細胞質ゾルへのAgの転座において、より効率的である（23）。 第三に、CLEC9A、死んだ細胞に露出したアクチンフィラメントの受容体は、クロスプライミング（24-27）のために死んだ細胞から捕獲されたAgを提供する上で重要な役割を果たしている。 第四に、ＣＬＥＣ９Ａ＋ＸＣＲ１＋ＤＣは、高レベルのｔｌｒ３を発現し、これは、交差プライミングの公知の増強剤である（２ ８）。 最後に、展開タンパク質応答センサー、IRE-1α、および転写因子XBP-1の構成活性化は、最近CLEC9A+XCR1+DCによって特異的に交差提示を調節することが示された（29）。 XCR1およびNecl2がCTLの活性化に関与しているという証拠もあるが、交差提示経路の増強を介して直接関与しているわけではない（5、6、14）。 これらの特徴は、インビボでＣＬＥＣ９Ａ＋ＸＣＲ１＋ＤＣの交差提示経路にＡ Ｇを特異的に送達する技術を開発するための強力な理論的根拠を提供する。
IN vivoでのCLEC9A+XCR1+DCを標的とする
DC表面受容体、特にAg取り込み受容体に特異的な抗体（Ab）を利用して、agをIN vivoでDCに直接送達するこ 受容体の選択は、内在化後の受容体によって使用されるAg処理および提示経路に加えて、標的とされるDCサブセットに対するその特異性に依存する。 様々なC型レクチン受容体（CLR）がこの目的のために利用されており、これは他の場所で検討されている（1、30）が、マウスのCLEC9A+XCR1+DCにAgを送達するために、DEC-205が主な焦点となっている。 DEC-205Abを介したAgの送達は、アジュバントの存在下でCD4+およびCD8+T細胞応答の両方を誘導し、腫瘍増殖の予防においてex vivo負荷DCワクチンより優 このAgを発現する複数の固形悪性腫瘍の治療のためのNY-ESO-1Agを標的とする第i/II相臨床試験は、DEC-205（CellDex Therapeutics）に対する完全ヒト化AbであるCDX-1401を利用 ヒトでは、ＤＥＣ−２ ０ ５は、Ｂ細胞、Ｔ細胞、およびＮＫ細胞に加えて、全てのＤＣ上で広く発現される。 CLEC9A+XCR1+DC、Cd1C+DC、pDC、およびMoDCは、dec-205によって送達されたAgをin vitroでCD4+およびCD8+T細胞に処理および提示することが示されているが（20、31-33）、限定された直接比較は、clec9A+XCR1+DCが交差提示においてより効果的であることを示唆している（20）。 これは、典型的には、ＭＨＣ ＩＩ経路（３ ４）を介してＡ ｇ処理を有利にする後期エンドソームへのＤＥＣ−２ ０ ５の優先的な輸送に起因する可能性があり、一方、ＣＬＥＣ９Ａ＋ＸＣＲ１＋ＤＣ（２ ０）によ
魅力的なアプローチは、CLEC9A(3,4)またはXCR1(35)に特異的なAbまたはリガンドを使用して、より具体的にAgをCLEC9A+XCR1+DCに送達することである。 マウスにおけるAg送達のためにClec9Aを利用した研究では、アジュバントの非存在下であっても、dec-205と直接比較した場合、効果的なCD8+T細胞応答と、驚くべきことに、優れたCD4+T細胞免疫が観察される(3,4,36)。 Clec9Aを標的とする有効性の主な理由は、Clec9Aが早期およびリサイクルエンドソーム（27）にAgを提供するように、その細胞内輸送、および長期Ag提示（36）で、その結果、血清中の抗Clec9A Abの持続性が含まれています。 内部化後のCLEC9Aの分子相互作用を決定し、これがAg人身売買と処理にどのように影響するかは、間違いなく有効性を標的とするClec9Aの基礎に光を抗ヒトＣＬＥＣ９Ａ Ａ Ｂは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＣＤ４＋およびＣＤ８＋ｔ細胞株の両方への処理および提示のために、ヒトＣＬＥＣ９Ａ＋ＸＣＲ１＋ＤＣにＡ Ｇを送達することができる（３ ７）。 これは、ワクチンのための抗ヒトCLEC9A Abをさらに開発し、DEC-205Abおよび複数のDCサブセットを標的とする他のアプローチとより包括的に比較するための このような研究は、詳細な機能解析のために十分な数のヒトＣＬＥＣ９Ａ＋ＸＣＲ１＋ＤＣを得ることが困難であるために限定されているが、機能性ヒトＣＬＥＣ９Ａ＋ＸＣＲ１＋ＤＣが開発され、ＣＬＥＣ９ＡまたはＤＥＣ−２ ０ ５Ａ Ｂｓをｉｎ ｖｉｖｏで標的とすることができる新しいヒト化マウスモデルの開発により実現可能である（３ ８）。
CLEC9A+XCR1+DCの活性化のためのアジュバント
初期のDC臨床試験およびClec9AまたはDec-205abを標的としたマウス研究では、最適なCTL応答を誘導 TLRリガンドは、現在、診療所で評価されている最も有望なアジュバントのいくつかであり、DCサブセットによるTLRの差動発現は深くアジュバントの選 これは、TLR発現は、マウスおよびヒトDCサブセットで変化するので、CLEC9A+XCR1+DCを標的とするワクチンの前臨床評価のための特に重要な考慮事項で TLR9リガンド、CpGは、広くClec9A Ab（36）を含むマウスのアジュバントとして使用されており、癌化学療法やex vivo DCワクチン（40）のアジュバントとして、限られた ＴＬＲ９は、ＣＬＥＣ９Ａ＋ＸＣＲ１＋ＤＣを含むマウスで広く発現されるが、ヒトではＰＤＣに限定される（３ ９）。 しかし、ＣｐｇによるヒトＰＤＣの活性化は、ＣＬＥＣ９Ａ＋ＸＣＲ１＋ＤＣの活性化およびその後の抗腫瘍応答の誘導のために重要な傍観者機能を果たす可能性のある大量のｉ型ＩＦＮを誘導する（４ １、４ ２）。 それらの対応するマウスとは対照的に、ヒトＣＬＥＣ９Ａ＋ＸＣＲ１＋ＤＣはまた、ｔｌｒ４の発現を欠くが、ｔｌｒ８を発現し、これはマウスでは機能しない（３ ９）。
TLR7/8リガンド、R848またはresiquimodは、局所使用のためにFDAが承認されており、現在DEC-205（CDX-1401、CellDex）で臨床試験を受けています（43）。 それはまたTlr8によってCd1C+DCおよびtlr7によってpDCを活動化させる。 ワクチンに使用される可能性はまだ決定されておらず、マウスの研究では、その短い半減期と製剤は、適応免疫応答を開始するために局所的にDCを活性化するのに理想的ではない可能性があり、臨床試験で観察された重篤な副作用に関与していることが示されている（43）。
TLR3リガンド、polyI：Cは、Tlr3発現は、ヒトおよびマウスCLEC9A+XCR1+DCにわたって保存されているように、Abを標的とするDCと組み合わせるための魅力的なア ポリイ:Cは、マウスにおけるAbを標的とするDEC-205と組み合わせて使用するのに最適なアジュバントであることが判明した（44）。 ポリI：C誘導体ヒルトノールおよびアンプリゲンは、ヒトにおいて十分に耐容され、ウイルス感染のそれを模倣するI型IFN応答を誘導する（45）。 これらは現在、Ａ Ｂを標的とするＤＥＣ−２ ０ ５（Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；ＮＣＴ０ ０ ９ ４ ８ ９ ６ １）と併せて臨床試験において評価されている。
結論
効果的な抗ウイルスおよび抗腫瘍CTL応答を誘発するワクチンの開発に対する大きな必要性が残っている。 マウスとヒトにおけるCLEC9A+XCR1+DCの発見は、AgクロスプレゼンテーションとクロスプライミングCTLのために特化したサブセットとして、ワクチン設計のための有望な新しい道を明らかにした。 しかし、このプロセスの有効性に対する他のDCサブセットの寄与は依然として決定されるべきである。 従って、質問は残る:交差提示のために最もよい装備されているCLEC9A+XCR1+DCにAgを渡すことは有効であるか、または他のDCのサブセットへの共配達は助けを提供するか。 どの受容体が必要な細胞内コンパートメントにAgを最もよく送達し、どのアジュバントが免疫応答を最もよく強化するのでしょうか？ これまでの研究は、これらのDCを特異的に活性化するためのアジュバントと一緒に、IN vivoでCLEC9A+XCR1+DCを標的とすることは大きな約束を提供するこ CLEC9A+XCR1+DCおよび他のDCサブセットの開発を可能にするヒト化マウスモデルの進歩は、これらおよび他の質問に答えることを可能にし、ベンチ
利益相反声明
Mireille H.Lahoud and Kirsteen M. TullettはClec9Aに関する特許出願に発明者として記載されています。Kristen J.Radfordは報告する利益相反はありません。
謝辞
Mireille H.LahoudとKristen J.Radfordは、オーストラリア国民健康医学研究評議会（NHMRC604306と1025201）とオーストラリア前立腺癌財団（PG2110）からのプロジェクト助成金によって支援されている。 クリステン-J-ラドフォードはNHMRC CDFレベル2フェローシップを保持しています。 Kirsteen M.Tullettは、クイーンズランド大学の国際博士号奨学金を受けています。 この作業は、ビクトリア州政府の運用インフラ支援とオーストラリア政府NHMRC独立研究所インフラ支援スキームを通じて可能になりました。
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