OROS methylphenidate(Concerta)FOR the treatment of children and adhd with ADHD

Introduction

Pharmaceutical Services Division(PSD)は、ADHDの小児および成人の治療のためのConcerta(OROS MPH)の2006Therapeutics Initiative reviewの更新を要求しました。 2006年の報告書には、ADHDを有する小児および青年における系統的レビューが含まれていた。 最近の提出には、小児および青年における追加の新しい情報と、ADHDの成人患者の治療のための追加の新しい適応症も含まれています。

薬物

オロスメチルフェニデートは、スケジュールIIに基づく中枢神経系刺激剤および制御物質です。 1時間以内に、血漿MPH濃度は最初のプラトーに達し、その後5-9時間にわたって徐々に増加する。 推薦された線量は18–54のmgs一度朝に毎日です。 小児および青年のための最大推奨用量は54mg/日であり、成人は72mg/日である。

ADHD

ADHDは通常、幼児期に始まり、成人期まで持続することがありますが、年齢に依存した症状の低下があります。 診断は、女の子よりも男の子でより一般的です。 遺伝子の数は、病因だけでなく、心理社会的逆境に関与しています。 共病的状態には、反対の反抗的障害/行動障害、不安障害、情動障害および学習障害が含まれ、診断および治療に対する応答の両方に影響を及ぼし得る。

現在の治療基準

薬理学的治療は、環境および行動の変更を含むプログラムに統合されるべきである。 ターゲット徴候は最適の線量および線量間隔と同様、個別化されます。 薬物はメチルフェニデート、アンフェタミンおよびatomoxetineを含んでいます。

研究の質問

1. 二重盲検ランダム化比較試験では、OROS-MPHは死亡率または罹患率、長期的な発達および短期的な行動（すなわち）の点で有意な治療上の利 6歳以上の成人（19歳から65歳）を含む患者におけるADHDの治療における他の承認された薬物と比較した結果？
2. コンチェルタの長期的な有効性と安全性を評価する新しい証拠はありますか？
3. メチルフェニデートの他の製剤と比較したConcertaの乱用の可能性および/または転用を評価するデータはありますか？

: 含まれる試験は、ADHDと診断された6歳以上の患者を対象とした二重盲検ランダム化比較試験（RCTs）であり、メチルフェニデートのOROS製剤をMPHまたは他の標準療法（アンフェタミンまたはアトモキセチン）の他の長時間または短時間作用型製剤と比較したものである。

カナダで利用可能なメチルフェニデート製剤は、短時間作用型または”即時放出型”錠剤：リタリンおよびジェネリック医薬品：PMS-メチルフェニデートおよ カナダで入手可能なアンフェタミン製剤は、短時間作用型または「即時放出型」錠剤である：デキセドリン;持続放出型スパンスール：デキセドリンスパンスール;および延長放出型デキストロアンフェタミンカプセル：アデロールXR。 Strattera（atomoxetine）は長時間作用性の非興奮剤です。

治療上の利点は、健康転帰の以下の階層に従って評価されます–全原因死亡率;重篤な有害事象(SAEs);長期的な発達転帰(学業成績など);有害事象による撤回(WDAEs); 公開され、検証された基準を使用して短期的な行動および学術的または仕事のパフォーマンスの成果、検証された指標によって測定された生活の質（QoL）、有害事象（食欲抑制、体重減少、不眠症、神経精神症状を含む）。

検索戦略と調査結果:Medline(1966-October24,2008)、EMBASE(1988-October24,2008)、Cochrane Database of Systematic ReviewsおよびCochrane Central Registry of Clinical Studies(up to October24,2008)が検索され、関連する試験が同定されました。

結果

11個の二重盲検Rctが包含基準を満たし、そのうち小児および青年では8個のRctが、成人では3個が含まれていた。

小児（6-12歳）におけるRctの概要)

治験の公表と期間	治験デザイン	患者	介入
Wolraich2001 28日	マルチセンター二重盲検、並列グループ 実験室の教室と通常の教室	ADHD DSM IV MPHレスポンダー N= 312	OROS MPH18-54mg IR MPH tid プラセボ
ペラム2001 3週間 各治療7日	二重盲検、3ウェイクロスオーバー トライアル 実験室と通常の教室	ADHD DSM IV MPHレスポンダー N= 70	OROS MPH18-54mg IR MPH tid プラセボ
スワンソン2003 3週間 各治療7日間	二重盲検、3ウェイクロスオーバー試験 実験室と通常の教室	ADHD DSM IV MPHレスポンダー N= 64	OROS MPH18-54mg IR MPH tid プラセボ

小児および青年（6-16歳）におけるRctの概要)

トライアル掲載と 期間	トライアルデザイン	患者	介入
Stein2003 4週間 各治療7日	クロスオーバー強制滴定 外来患者設定（教室の実験室ではない） 教師は学校で薬物反応を評価	ADHD DSM IV5yr11mo to16 70%覚せい剤ナイーブ N= 47	オロス18-54mg プラセボ
Newcorn2008 6週（フェーズ1）+6週DB、単一治療アーム（フェーズ2）	二重盲検非劣性 研究 外来設定（教室ではありません）)	ADHD DSM-IV基準およびK-SADS-PL N=516	または-MPH（18〜54mg）ATX（0.8〜1。8mg/kg/日) プラセボ

青年期（13-18歳）におけるRCTの概要)

治験の公表と期間	治験デザイン	患者	介入
Wilens2006 2週間DB RCTフェーズ	パラレルグループ、プラセボ対照 通常の環境	ADHD DSM IV13-18歳MPHレスポンダー N= 220	オロシ18-72mg プラセボ

成人（18歳から65歳）におけるRctの概要)

治験の公表と期間	治験のデザイン	患者	介入
Biederman2006 6週	二重盲検、パラレルグループ 通常の環境	ADHD DSM IV19-60歳 N= 149	オロス36-72mgプラセボ
Reimherr2007 4週間、クロスオーバー、その後4週間	二重盲検、マルチセンター、クロスオーバー研究 外来設定	DSM-IV-TR基準による18歳から65歳の成人 N= 43	オロスMPH（18mg、最大a マックス 90mgの用量一日一回） 応答に基づいて9mgの用量滴定2-3日ごと&忍容性
Medori2008研究のエントリで最大4週間のウォッシュアウト期間に続いて5週間のDB治療	二重盲検、多施設、用量範囲研究 外来設定	DSM-IV基準によるADHDの18歳から65歳の成人 Dsm-IV基準により、Connersの成人ADHD診断インタビューによって確認された N=401	3回の固定用量でのオロスMPH: 18、36または72mg プラセボ

子供（6-12歳）

5つのDB Rctが確認されました。 三つの試験は、カナダで利用可能なIR MPHアクティブコンパレータにOROS MPHを比較しました。 二つのRctは、カナダでは利用できないMETADATE CDとMPHパッチにOROS MPHを比較しました。

重要な評価のために含まれていた3つのRctはすべて、MPHに対する既知の応答者を登録し（N=446）、OROS MPH18〜54mgをIR MPH tidまたはプラセボと1〜4週間比較した（Wolraich2001、Pelham2001、Swanson2003）。 要約すると、OROS MPHは、IR MPHに対して有意な治療上の利点または不利な点を提供しなかった。

小児および青年（6-16歳）

二つのDB Rctが同定されたが、そのうちの一つの試験Stein2003は、アクティブな治療アームを含んでいませんでした。

Newcorn2008では、覚醒剤のナイーブまたは覚醒剤反応を示した516人の参加者を無作為化し、OROS MPHとatomoxetineを6週間比較した。 この研究は、OROS MPHとATX治療群の間のADHD RSの応答率において最大15％の非劣等感マージンを宣言するために動力を与えられた（90％）。 主要なアウトカム「応答」は、6週目の総ADHD評価尺度スコアの40％以上のベースラインからの減少として定義された。 ＯＲＯＳ−ＭＰＨは、アトモキセチンと比較して奏効率の有意な改善を示した（５ ６％対４ ５％、ｐ＝０． この試験では、メチルフェニデートによる反応不良または忍容性のリスクが高い被験者を除外したため、MPHに有利なバイアスがあります。 統計的に有意な改善は、平均ADHD-RS-IVスコアが2.5ポイント、CPRS-Rスコアが2.4ポイント、CGI-Sスコアが0で報告された。アトモキセチンと比較して3点、子供の健康アンケートを用いたQOLスコアは2.4点（CHQスコア範囲は0-100の健康ドメインで11点）であった。 これらの統計的に有意な変化の臨床的意義は知られていない。 不眠症の報告の発生率は、アトモキセチンと比較してOROS MPH群で有意に増加し（ARI=6％、NNH=17）、傾眠は有意に減少した（ARR=4％、NNT=25）。

青年（13-18歳）

活性比較器RCTは同定されなかった。 あるDB並列群RCT(Wilens2006)は、4週間のオープンラベル用量滴定段階に続いて、220MPH応答者を2週間のOROS MPH対プラセボによるDB治療に対して無作為化した。

成人（18歳～65歳）

ADHD成人患者におけるOROS MPHとMPHまたは他のアクティブコンパレータの他の製剤を比較したDB RCTは同定されなかった。 3DSM-IV基準と診断されたADHDの成人患者593人におけるDB RCTsは、4-6週間の期間にわたってOROS MPHをプラセボと比較した。 3つの試験はすべて、プラセボと比較してADHDスコアの統計的に有意な改善を報告したが、その臨床的意義は知られていない。 プラセボと比較して、いくつかの有害事象が有意に増加した。 有害事象による離脱は、3件の試験のうち2件で報告され、オロスMPH18～72mgに対してプラセボ

アクティブコンパレータ試験の重要な評価問題

6-16歳の小児で、オロスMPHとプラセボを比較した試験で有意に増加した。 IR MPHは小さなサンプルサイズを持っていた、短い期間（1-4週間）であり、MPH応答者が含まれていました。 さらに有効性および悪影響の4週の持続期間の限界の解釈の試験の高い消耗。 OROS MPHとアトモキセチンを比較した小児および青年を対象とした他の唯一のアクティブコンパレータ試験では、ADHD-RS総スコアにおける応答率の有意な増加は、メチルフェニデートに対する応答不良または忍容性のリスクが増加した被験者を除外することによって導入されたMPHを支持するバイアスによるものである可能性がある。 ADHD-RS-IVの統計的に有意な平均変化の臨床的意義は、2.5ポイント、CPRS-Rスコアの2.4ポイント、CGI-Sスコアの0.3ポイントでは知られていません。 患者の16％から23％が研究の第一段階から撤退した。

封入基準を満たすすべてのRctにおいて、コンチェルタの外殻は消化管を通って便中に排泄されるときに溶解しないため、これは患者および場合には臨床医の盲検の妥当性に影響を与える可能性がある。

“コンチェルタの長期的な有効性と安全性を評価する新しい証拠はありますか？”

6-16歳の小児および青年を対象とした二つの長期オープンラベル研究では、OROS MPHによるいくつかの有害事象の発生率が増加したことが示された。 患者の53％（n=56）のみが12ヶ月の研究を完了した（Hoare2005）。 24ヶ月の研究（Wilens2005）では、患者の69％（n=282）がOROS MPHに関連する可能性のあるまたはおそらく関連する有害事象を報告し、その中で最も頻繁に頭痛が患者の30％（n=123） チックは、研究からの早期中止の主要な原因であり、患者の10％で報告された。 （n=40）。

ある観察研究（Stein2003）では、メチルフェニデートで治療されたADHD成人における緊急有害事象として頭痛（11％）、不眠症（6.6％）および緊張（5.1％）が報告されています。 成人の60％だけが9ヶ月に続いた。

高用量のメチルフェニデート（>100mg毎日）を5年以上服用していたナルコレプシーの成人11人を対象とした小さな回顧的レビューでは、精神病症状（1人）、幻覚 被験者の六つは、気分変調または大うつ病のためのDSM-III-R基準を満たしました。 報告された出来事への共病の寄与は、ゴドフリーのレビューからは不明であった。

あるシステマティックレビュー(Godfrey2008)では、ADHDの成人におけるメチフェニデートの長期的な安全性に関する公開された情報の不足がレビューされ、批判され、要約された。 これには、26のプラセボ対照試験で881人の成人に関する報告が含まれていました。 重篤な（生命を脅かすまたは不可逆的な）副作用は報告されなかったが、含まれた試験には明らかな制限があり、偏見のリスクについて評価されなかった。 安全性を評価するための最大の制限は、含まれている研究の期間でした。 試験の17は3週間から6週間の間であり、最長は12週間であった。 Godfreyは、長期的な安全性に関する情報はほとんど確認されていないが、規制当局に報告された重篤な有害事象の数は少ないと結論づけた。

“メチルフェニデートの他の製剤と比較したConcertaの乱用の可能性および/または転用を評価するデータはありますか？”

薬物への薬理学的依存は、比較的連続的な曝露の結果として発症する。 したがって、長時間作用型製剤は、濃度依存性または濃度速度依存性の陶酔感を誘発する可能性は低いかもしれないが、その短い作用型の対応物よりも

メチルフェニデートのOROS製剤は、処方箋受領者が非医療目的で薬物を乱用する能力を排除することは期待できません。 IRのメチルフェニデートと比較して乱用や依存の本当の有病率は規定の下で意図されているように使用されたとき管理された臨床試験からまた2つの公式のpharmacokinetic特性から確認することができません。

コンチェルタの外殻は噛むことができず、製剤を開封しても内側の内容物はペースト状の物質であるため、鼻内投与には適していないため、短時間作用型MPHまたはデキストロアンフェタミン（一日二回または三回投与）と比較して薬物の転用および乱用が少ない可能性がある。

結論

小児および青年

1. 小児または青年のADHDにおけるOROS MPHを評価する6週間以上のDB、Rctはありません。
2. カナダで入手可能な他の長時間作用型精神刺激薬（例えば、リタリンSR、アデロールXR）とOROS MPHを比較するDB Rctはありません。
3. MPH応答者が知られている6-12歳の小児において、7〜28日の3つのDB Rctが、OROS MPHがIR MPHと同様の有効性および害を有することを発見した。 しかし、すべての治療群、特にプラセボからの試験参加者の不完全な報告のために、利益または害の結論は有効ではないと考えられている。
4. 青年期に有効な比較器二重盲検ランダム化比較試験はありません。
5. 一つのDBRCTには、覚醒剤ナイーブまたは覚醒剤応答性の小児および青年516人が含まれ、オロスMPH（18-54mg）をアトモキセチン（0.8-1.8mg/kg/日）またはプラセボと比較した。 主要なアウトカム「応答」は、6週目の総ADHD評価尺度スコアの40％以上のベースラインからの減少として定義された。 ＯＲＯＳ−ＭＰＨは、アトモキセチンと比較して奏効率の有意な改善を示した（５ ６％対４ ５％、ｐ＝０． この試験では、メチルフェニデートによる反応不良または忍容性のリスクが高い被験者を除外したため、MPHに有利なバイアスがあります。 この試験はまた、これらの変化の臨床的意義は知られていないアトモキセチンと比較して、いくつかのADHD評価スコアの平均スコアの統計的に有意 不眠症の報告の発生率は、アトモキセチンと比較してOROS MPH群で有意に増加し（ARI=6％、NNH=17）、傾眠は有意に減少した（ARR=4％、NNT=25）。

成人

二重盲検ランダム化比較試験では、OROS MPHとIR MPHまたはカナダで入手可能な他の長時間作用型精神刺激薬（リタリンSR、アデロールXRなど）を比較しない。

全体的な

1. これらの研究は、小児発達、成人の機能能力、または重篤な有害事象に対する治療の影響を評価するには不十分である。
2. あるシステマティックレビュー(Godfrey2008)では、成人におけるメチルフェニデート使用の安全性に関する長期的な安全性に関する公開された情報が不足していることが文書化され、長期的な安全性に関する情報はほとんど確認されていないが、規制当局に報告された重篤な有害事象の数は低いと結論づけられている。
3. メチルフェニデートのOROS製剤は、処方箋受領者が非医療目的で薬物を乱用する能力を排除することは期待できません。 IRのメチルフェニデートと比較して乱用や依存の本当の有病率は規定の下で意図されているように使用されたとき管理された臨床試験または2つの公式のpharmacokinetic特性から確認することができません。 コンチェルタの外殻は噛むことができず、製剤を開けても内部の内容物はペースト状の物質であるため、鼻内投与にはあまり適していないため、短時間作用型MPHやデキストロアンフェタミンと比較して薬物の転用や乱用が少ない可能性がある。
4. より長い期間の研究は、有効性と安全性の両方についてより良い評価を得、単一の毎日の投与スケジュールの利便性の利点の影響を評価するために必

1. Biederman J,Mick E,Surman C,Doyle R et al. 注意欠陥/多動性障害を有する成人におけるOROSメチルフェニデートの無作為化、プラセボ対照試験。 生物学的精神医学2006;59:829-835。
2. Buitelaar JK,Montgomery SA,Zwieten-Boot BJ. 注意欠陥多動性障害: 薬理学的介入の有効性を調査するためのガイドライン。 Eur Neuropsychopharmacol2003;13（4）：297-304。 コンチェルタ製品のモノグラフ。 2008年9月。
3. 精神障害の診断および統計マニュアル：DSM-IV-TR。 第4回ed.、テキスト改訂。 アメリカ精神医学会、2000年。
4. Godfrey J.成人におけるメチルフェニデート治療の安全性：エビデンスの系統的レビュー。 精神薬理学のジャーナル2008; 00(00):1-12,.
5. Hoare P,Remschmidt,Medori R,Ettrich C et al. 注意欠陥/多動性障害を有する小児および青年におけるOROS MPOHの12ヶ月の有効性および安全性は、MPHから切り替えた。 ヨーロッパの子供と思春期の精神医学2005;14:305-309。 Medori R,Ramos-Quiroga JA,Casas M,Kooij JJS et al. 注意欠陥/多動性障害を有する成人における長期放出オロスメチルフェニデートの三つの固定用量のランダム化、プラセボ対照試験。 生物学的精神医学2008;63:981-989。
6. Newcorn JH,Kratochvil CJ,Allen AJ,Casat CD et al. 注意欠陥多動性障害の治療のためのアトモキセチンおよび浸透圧放出されたメチルフェニデート：急性比較および差動応答。 精神医学のアメリカジャーナル2008;165:721-730。
7. 実験室および自然な教室の設定の三回の毎日のmethlyphenidate対一日一回concerta。 小児科2001;107:105.
8. Reimherr FW,Williams ED,Strong RE,Mestas R et al. 無秩序の反対および感情的な次元の査定のADHDの大人の浸透解放の口頭システムmethylphenidateの二重盲検の、偽薬制御された、クロスオーバーの調査。 臨床精神医学のジャーナル2007;68:93-101。
9. Stein MA et al. 注意欠陥/多動性障害を有する小児におけるOROSメチルフェニデートの用量応答研究。 小児科2003;112:404.
10. Swanson J et al. 注意欠陥-多動性障害の治療のためのメチルフェニデートの新しい一日一回の製剤の開発。 概念実証および製品実証の研究。 2003年（平成15年）6月20日に廃止された。
11. サトマリP,Offord DR,Boyle MH. オンタリオ州の子供の健康の調査:多動の注意欠陥の無秩序の有病率。 J Child Psychol Psychiatry1989;30(2):219-30.
12. 米国FDA諮問委員会覚醒剤治療中の市販された安全性経験に関するAERSデータのレビュー：死亡、突然死、心臓血管SAEs脳卒中を含む2006年のブリーフィング文書。 www.FdaAdvisoryCommittee.com/FDC/Advisory_Committee/
13. 米国FDA NDA21-121Concerta Medical Review. Wwwでご利用いただけます。fdaだgov/cder
14. Wilens T,McBurnett K,Stein M,Lerner M et al. 毎日一度OROSのmethylphenidateとのADHDの処置:長期オープンラベルの調査からの最終結果。 子供と思春期のPyschiatryのアカデミーのジャーナル2005;44（10）：1015-1023。
15. Wilens TE et al. 注意欠陥/多動性障害を有する青年の治療におけるOROS MPHのマルチサイト対照研究。 2006;160:82.
16. Wilens TE,Adler L,Adams J,Sgambati S et al. ADHDのために処方された覚醒剤の誤用と転用：文献の体系的なレビュー。 子供と思春期の精神医学のアメリカアカデミーのジャーナル2008;47（1）：22-31。
17. Wolraich ML et al. 注意欠陥/多動性障害の子供のOROSのメチルフェニデートの無作為化された、比較された試験一日一回。 小児科2001;108,883.