水銀の解毒と天然産物の合成：Christopher T.Walsh | Jiotower

Christopher Thomas Walshは1944年にマサチューセッツ州ボストンで生まれました。 ハーバード大学に進学し、E.O.ウィルソンと一緒に学部研究を行い、自然界における火蟻の物質の組成に関する最初の著者論文を発表した（1）。 1965年に生物学のA.B.を取得した。 ウォルシュはロックフェラー大学に進学し、レナード-B-スペクターと仕事をし、最初の著者の論文を6冊出版し、博士号を取得した。 1970年には”クエン酸切断酵素の作用機序”と題された論文を発表した。”

クリストファー-T-ウォルシュ

ウォルシュはブランダイス大学でロバート-H-アベレスと2年間のポスドク-フェローシップを行い、1972年にマサチューセッツ工科大学（MIT）の学部に助教授として入社した。 彼は最終的にカール-テイラー-コンプトン教授となり、そこで化学部門の会長となった。

ウォルシュのMITでの最初の研究は、「自殺基質」と呼ばれる酵素阻害剤のクラスの研究を中心としたもので、細胞に毒性はないが、正常な代謝産物に非常に密接に類似しており、代謝変換を受けて阻害性の生成物を形成する化合物であった。 ウォルシュはまた、生物学における新しい化学変換を探求し始め、細菌が炭素-水銀結合を切断し、水銀塩を元素水銀に還元することによって環境中の水銀含有分子を解毒するプロセスの解明につながった。 このプロセスの中心となる酵素は、水銀レダクターゼと呼ばれるフラボタンパク質である。 この酵素は、NADPHを電子供与体として用いて、水銀イオンの元素水銀への二電子還元を触媒する。 元素水銀は揮発性であり、したがって環境から非酵素的に除去される。

ここで転載された最初のJournal of Biological Chemistry(JBC)Classicでは、WalshとBarbara Foxは緑膿菌からの水銀還元酵素の精製について記述している。 驚いたことに、彼らはこの酵素がピリジンヌクレオチドとジスルフィド間の電子移動を触媒するフラボ酵素であるリポアミドデヒドロゲナーゼやグルタチオンレダクターゼと高い類似性を持っていることを発見した。 この論文では、無機Hg2+基板が活性部位と出口部位としてのチオールの二対にどのように結合しているか、および電子がnadphからfadを通って結合したHg2+にどのように流れるかを調べる一連の研究を開始した。

1987年、ウォルシュはより多くの生物学と医学を学び、生物化学と分子薬理学の部門の会長になるためにハーバード大学医学部に移りました。 彼は生体触媒の研究を続け、抗生物質や抗腫瘍剤の探索も始めました。 ハーバード大学での彼の最初の主要な発見の一つは、抗生物質バンコマイシン（2）、新しい抗生物質を作成するための基礎を提供した仕事に耐性が開発す

ウォルシュはまた、天然物の生合成におけるルネサンスを促進したことで広く認識されている。 これは、大腸菌のアシルキャリアタンパク質（ACP）の4′-ホスホパンテテイン（4′-PP）部分を補酵素AからSer-36に移すホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ（PPTase）であるホロ-アシルキャリアタンパク質シンターゼ（ACPS）の研究から始まった。 WalshとRalph H.Lambalotは、変性条件下でapo-ACPアフィニティカラムから溶出した後にACPSを再折り畳みして再構成できるという事実を利用して、ACPSをほぼ均質に精製した。 ここで再版された第二のJBCクラシックで報告されているように、WalshとLambalotはACPSのN末端配列決定を用いて、以前は未知の機能の必須遺伝子であるdpjがACPSの構造遺伝子であることを決定した。 これらの研究は、ポリケチドおよびノニボソームペプチドシンターゼ/シンテターゼにおけるアシルおよびペプチジルキャリアタンパク質のアポ形態の変換に関与する他のPPTase遺伝子および酵素の同定につながった。 これは、順番に、異種Eで発現したときに、これらの多分子酵素の翻訳後活性化を可能にした。 10年にウォルシュを始めた大腸菌は、天然物の組立ライン生合成における多くの酵素ステップの特性評価に200紙の焦点を当てています。

現在、WalshはHarvard Medical SchoolのHamilton Kuhn Biological Chemistry and Molecular Pharmacologyの教授です。 彼はまた、1992年から1995年までDana Farber Cancer Instituteの会長を務めました。 ウォルシュは、科学への彼の貢献のために多くの名誉と賞を受賞しています。 これらには、1979年のEli Lilly Award in Biochemistry、American Chemical Society（ACS）Arthur Cが含まれています。 Cope Scholar Award In Organic Chemistry（1998年）、ACS Repligen Award for Chemistry of Life Processes（1999年）、ACS Alfred Bader Award for Bioorganic Chemistry（2003年）、アメリカ微生物学会Promega Biotechnology Research Award（2004年）、アメリカ生化学分子生物学学会フリッツ・リップマン賞（2005年）、ACS Murray Goodman賞（2007年）、スタンフォード大学医学部Pauling Medal and Lecture（2010年）。 ウォルシュはまた、アメリカ芸術科学アカデミー（1988年）、全米科学アカデミー（1989年）、アメリカ哲学協会（2003年）に選出された。 1978年から1980年までJBC編集委員を務めた。1