CIMPと結腸癌はより複雑になります | Jiotower

大腸癌（CRC）は、成人で最も一般的に発生する癌の一つであり、遺伝的感受性と環境曝露の累積的な影響によっ これらの2組の因子は、遺伝子変異（APC、「ゲートキーパー」腫瘍抑制遺伝子におけるものなど）の進行性蓄積およびエピゲノムの変化（MGMTまたはCDKN2Aの異常メチル化など）を誘導または許容することによってCRCを引き起こすように相互作用する。 結腸癌を引き起こすことにおける複数の遺伝子変異の蓄積の重要性は、結腸癌が観察された変異の種類に基づいて分子レベルで少なくとも二つの別個の分子カテゴリーに分けることができるという事実によって強調されている。 これら二つのカテゴリーは、異数性、染色体転座、および染色体の利得と損失の存在によって特徴付けられる染色体不安定性（CIN）グループと、マイクロサテライトリピートと呼ばれるDNAの反復要素にフレームシフト変異が存在することによって特徴付けられるマイクロサテライト不安定性（MSI）グループである。 これらの腫瘍の分子サブグループは、TP53やBRAFなどの特定の遺伝子に対して異なる突然変異頻度を有し、MSI腫瘍が結腸の右側に発生し、CIN腫瘍よりも積極的な臨床行動を持たない傾向などのユニークな臨床的特徴を有する。1

最近、CRCの分子病因における候補腫瘍抑制遺伝子のエピジェネティックな変化の役割にもかなりの注目が集まっています。 遺伝子の発現は、遺伝子発現を調節するエピジェネティックな因子である遺伝子座の遺伝子プロモーターメチル化およびクロマチン構造によって影響され得ることはよく知られている。 特に、遺伝子プロモーターにおけるCpG島DNAの異常なメチル化は、胃腸癌を含む多くの癌タイプで一般的な現象であり、腫瘍抑制遺伝子の発現を沈黙させる。 事実上すべての結腸癌は異常なDNAのメチル化の少なくとも低レベルを表示し、結腸癌のおよそ15-20%のサブセットは異常にメチル化された遺伝子の高2

大腸がんのサブセットが一般的に遺伝子をメチル化するように見えるという観察により、Jean‐Pierre Issaの研究グループは、高メチル化表現型を持つCRCの別個の分子サブグループがあることを提案した。3過剰な遺伝子メチル化のこの明確な形質は、CpG島メチル化表現型（CIMP）と呼ばれており、他の結腸癌とは根本的に異なるCRCの明確な分子サブグループである CIMPの存在は、cimpがメチル化された遺伝子を有する腫瘍の連続的な分布の遠端を単に反映しているのか、またはそれが明確な分子病因を有するCRCのユニークなサブグループであるのかどうかは不明であるため、この分野では実質的な論争のポイントとなっていることは注目に値する。4,5メチル化された腫瘍群の同定は、メチル化された遺伝子の偏った選択およびデータ解析技術の限界の結果であることが示唆されている。5確かに、この議論、CIMPの原因を解決するために必要な情報の不足している部分は、まだ私たちを逃しています。 それにもかかわらず、2006年に、Weisenbergerらは、過剰な量のメチル化遺伝子を有するCrcのサブグループを明確に定義する異常にメチル化された遺伝子のセットを同定することによって、この分野に実質的な貢献をした。2MethyLight定量的メチル化特異的PCRアッセイを用いて195遺伝子座を解析することにより、CACNA1G、IGF2、NEUROG1、RUNX3およびSOCS1からなる五遺伝子セットは、以前に過剰なDNAメチル化に使用される 腫瘍がCIMP表現型を有することを特徴付ける。 最終的には、”ハイパーメチル化剤”であるCrcのグループを指定するメチル化遺伝子の一貫したパネルを選択すると、研究者が研究をより簡単に比較できるよ これは、DNAメチル化の忠実度を調節するプロセスの基本的な欠陥、過剰なDNAメチル化を引き起こす根底にある遺伝的欠陥、または遺伝子のエピジェネティックな状態を変えることができる”エピミュータゲン”に対する感受性など、CIMPの原因となる可能性のある様々な候補メカニズムがあるため、これは不可欠である。6,7追加の可能性は、CIMP腫瘍は、非CIMP Crcのものと結腸上皮の起源の異なる細胞から発生し、CIMP癌で観察されたエピジェネティックな変化は、この代替癌幹8,9

一貫してCIMP腫瘍を同定することができる遺伝子のパネルを同定する努力と同時に、いくつかのグループは、高メチル化表現型とCrcの分子的およ 荻野らによるこのGut号（1564ページ参照）の研究は、この研究グループが最近発表したCIMP Crcの一連の研究の一つであり、CIMP腫瘍の分子的特徴を特徴づけるものである。 研究者のこのグループは、積極的に看護師の健康研究（n=121 700女性は1976年以来続いた）と医療専門家のフォローアップ研究（n=51 500男性は1986年以来続いた）によ11,12彼らは、CimpパネルとCDKN2AとCRABP1のメチル化状態を評価するためにMethyLightアッセイを使用し、p27、COX‐2、およびp53発現と、形質転換成長因子‐β受容体II型遺伝子（TGFBR2）の突然変異状態とこれらの結果を相関させた。13,14,15,16,17,18,19cimpを定義するためにメチル化されている≥4/5遺伝子座の基準を用いて、彼らは、特に存在しないp53発現を有するそれらの癌で、これらの腫瘍における核p27（CDKN1B/KIP1）発現の減少だけでなく、COX‐2発現の減少とTGFBR2変異の頻度の増加を発見した。 このグループが分析したCrcのコレクションの大きさは、複数の分子エンドポイント上の腫瘍を層化し、これらの分子的特徴に基づいてCrcを離散的なサブグループに分類する力を与えている。 これらの知見は、その分子病因のレベルでユニークなCRCのCIMPカテゴリーがあることをより支持する。 しかし、この調査結果は、CIMPの根本的な原因についての追加の洞察を提供していません。

さて、Cimp腫瘍に関するこの進化する知識ベースに追加するために、荻野らは、”CIMP‐low”と呼ばれる中間量の異常なDNAメチル化を示す腫瘍群があることを ８つの遺伝子（ＣＡＣＮＡ１Ｇ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＲＡＢＰ１、ＩＧＦ２、ＭＬＨ１、ＮＥＵＲＯＧ１、ＲＵＮＸ３、およびＳＯＣＳ１）を含むマーカーのパネルに基づいて、彼らは、メチルライトアッセイのパネルによって測定された、＜９ ６ ９ ２＞１／８および＜８ １ ３ １＞５／８のメチル化遺伝子を有する腫瘍として、ＣＩＭＰ−ｌｏｗ腫瘍を定義した。 彼らは、CIMPが低く、MSIのレベルが低い腫瘍が頻繁にメチル化MGMTを運ぶことを発見した。 さらに、CIMPが低い腫瘍において、MSIが高い(NCI Bethesda consensus panelでMSIを示す遺伝子座の>40%)とメチル化MGMTとの間に逆の関係があることが判明した。 これらの結果は、CIMP低腫瘍と男性の性別およびKRAS変異との間に直接相関を見出したこのグループからの以前の結果と一致し、CIMP低腫瘍がCRCsの別の離散的なサブグループであるという考えを支持している（表11）。20

この研究の結果とCIMPの研究の結果は、CRCの病因の理解にとって一般的にどのような意味を持っていますか？ CRCの分子生物学の現在の理解には、CIMPとCIMP‐lowの2つの主な意味があります。 一つは、CIMPはおそらくCRCの真の分子サブグループであるという発見は、いくつかのCrcは、腺腫からではなく過形成ポリープに由来することを示唆している大腸 最近まで、従来の管状および尿細管腺腫性ポリープのみが悪性形質転換を受ける可能性があると考えられていたが、CRCsのサブセットが過形成ポリープから進化する可能性があると考えられていた。21悪性形質転換を受ける可能性を有するこれらの過形成ポリープは、鋸歯状ポリープに進化することによってそうするように見え、その後癌に変形するこ したがって、過形成ポリープのサブセットは、過形成ポリープ→鋸歯状腺腫→腺癌の進行シーケンスを介して腺癌に変換する可能性を有するように見える。21,22,23過形成ポリープ→鋸歯状腺腫→CRC経路を介して生じるCrcは、それらが生じる独特の分子および組織学的経路を有することが示唆されている。23の鋸歯状ポリープは、一般的にCIMPと相関しているCIMPとV600E BRAF変異を、表示します。 ＣＩＭＰＣＲＣは鋸歯状ポリープから生じ，これは管状腺腫から発生するＣｒｃを生じさせる起源の幹様細胞とは異なる幹様細胞から生じる可能性があることを示唆した。 実際、Jassは過形成ポリープ→鋸歯状腺腫→CRC経路をメチル化経路と呼んでいます。23さらなる研究により、CIMP‐lowを示す生物学的にユニークなカテゴリーのCrcがあることが確認できる場合、これらの腫瘍が腺腫または過形成ポリープに由来する 明らかに、これは調査のエキサイティングなラインですが、これらの概念を検証するために追加の研究が必要です。

CIMP腫瘍の研究の第二の主要な含意と、cimp‐lowおよびCIMP‐highカテゴリーの腫瘍の提案は、癌における異常なDNAメチル化の基本的な原因に関連している。 CIMPの基礎となるメカニズムの現在の最も強く支持されているモデルは、異常なCpG島メチル化は、基礎となる遺伝的欠陥の結果として起こるか、それがepimutagensの効果から生じるということです。 考えられる遺伝的原因には、DNAメチルトランスフェラーゼの活性化変異（これまでの支持はないが）または異常なメチル化からDNAを保護するメカニズムを制御する遺伝子の変化が含まれる。 Turkerらは、癌関連の異常なDNAメチル化が保護する「境界要素」が破られた領域に広がることができるDNAメチルトランスフェラーゼを引き付ける配列である「メチル化センター」が存在する可能性があることを実証している。 このモデルは、メチル化は、腫瘍抑制遺伝子の異常なメチル化で最高潮に達するcis‐DNA（例えば、メチル化制御センター、SP1サイトやタンデムB1要素など）の局所因子の規制緩和の結果として発生すると主張している。 しかし、第二のモデルは、異常なDNAメチル化を引き起こす可能性がepimutagensと呼ばれる環境曝露があるということです。24,25実際、Kikuchiらは、タバコの煙への曝露が非小細胞肺癌におけるCDKN2A/p16のメチル化と有意に関連しており、このクラスのエピジェネティック変化を媒介26,27また、遺伝的およびエピジェネティックな変化が腫瘍形成を促進するために協力する可能性があり、メチル化を伴う結腸腺腫の検出は、結腸腫瘍形成につながる遺伝的変化を獲得する重大なリスクにある結腸上皮を同定する可能性がある（すなわち、癌形成のための組織をプライムするエピミュータゲンへの曝露に関連するフィールド欠陥）。28,29

要約すると、CpGアイランドメチル化は、腫瘍抑制遺伝子をサイレンシングするための遺伝子変異の代替メカニズムであるだけでなく、過剰なDNAメチル化を示し、他のCrcと区別する分子的および臨床的形質を有するCrcのユニークなサブグループがあるように見えるため、癌形成に特に関心がある。 それらはまた、組織を腫瘍性形質転換の素因とする野外癌化プロセスの一部として生じる独特の根本的な原因から生じる可能性がある。30,31,32,33CIMP低およびCIMP高結腸癌の概念は、CIMPの程度がepimutagensへの暴露レベルの反映であるCIMP癌のepimutagenモデルによく適合するであろう。 荻野らの研究は、CIMPのより良い理解を助けるために、より多くの情報を提供し、うまくいけば、最終的に癌における異常なDNAメチル化の原因となる機 しかし、今のところ、彼らは答えよりも多くの質問を持っているように見える癌生物学の領域に追加の複雑さを導入します。