分子模倣とクローン欠失：A Fresh Look | Jiotower

クローン欠失

適応免疫の成功は、リンパ球集団の受容体の全範囲、T細胞とB細胞の両方が潜在的な病原体を認 抗原は、適切なリンパ球を選択し、結合し、活性化し、それを連続的に複製し、同じ抗原特異的受容体を有するリンパ球のクローンを産生する。 Burnetのクローン選択理論は、その同族抗原への早期曝露は、増殖ではなくリンパ球の死につながると予測した（Burnet、1959）。 例えば、抗原特異性が最初に付与される早い時期にリンパ球の生成中に同族抗原との遭遇が起こると、細胞死およびその後のクローン欠失が生じる。 負の選択のこのプロセスは、適応免疫応答の開発中に自己指向性リンパ球クローンの排除のためのメカニズムとしてBurnetによって提案されました。

クローン欠失は、抗原特異的T細胞またはB細胞の初期分化中、またはその後の末梢部位で中枢的に起こり得る。 Ｔ細胞の場合、Ｔ細胞分化の部位は胸腺である（Ｓｐｒｅｎｔ ａｎｄ Ｗｅｂ，１ ９ ９ ５）。 「胸腺教育」の過程で、それらの抗原特異的受容体を有するT細胞は、胸腺髄質において対応する抗原提示細胞に遭遇する。 胸腺髄質細胞が抗原の特定のエピトープを提示すると、応答するT細胞はアポトーシス細胞死を受ける。 原理的には、これらの細胞の進行は、したがって、完全に存在しないであろう。 応答することができない宿主は、特定の抗原に対して寛容であると考えられる（Ｈａｍｉｌｔｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ，２ ０ １ ４）。

クローン選択理論の策定から約六十年の間に天然に存在するT細胞耐性について蓄積された文献を精査すると、中央クローン欠失がその有効性のスペク いくつかの例では、除去プロセスは完了しているように見える（Dighiero and Rose、1999）。 例は、主要な細胞および組織抗原で最もよく見られ、しばしば炭水化物を複合体化し、細胞表面に発現する。 主要な血液型抗原、ＡＢＯおよびＦｏｒｓｓｍａｎ抗原は、完全で特異的なクローン欠失を誘導することができる抗原の主要な例である。 したがって、血液型Ａ個体は、抗Ａを産生することが完全にできないが、血液型Ｂ個体は、この密接に関連する抗原に対して活発な応答を産生する。 完全なクローン欠失の例では、通常、耐性個体が不在の同種抗原に特異的な抗体を産生することが予測可能である。 同様に、Ｆｏｒｓｓｍａｎ陰性動物は、天然のＦｏｒｓｓｍａｎ抗体を精巧にしている。

出生前または新生児の非自己抗原への曝露は、生涯にわたって獲得された耐性の形態を誘発する可能性がある。 簡単な報告では、Owen(1945)は、胎児の血管吻合を共有する遺伝的に類似していないウシの双子が、反対の双子の同種抗原性赤血球を抱くことを示した。 実際、マウスのリンパ球性絨毛膜炎ウイルス感染のトラウブ（1936）の研究は、胚または新生児の生活の間に導入されたウイルスの持続性を実証した。 このような「耐性」マウスは、抗ウイルス抗体の高い力価を産生し、免疫複合体を介した糸球体腎炎を発症することができるにもかかわらず、ウイルスの Jameson&Ahmed(1987)による実験では、免疫ドナー T細胞の適応移入によってウイルス感染を治癒したキャリアマウスは、細胞傷害性T細胞の独自の集団を産生するこ これらの結果は，後天性免疫寛容が主に胸腺における抗原特異的Ｔ細胞のパージに関連しており，新たにミントした骨髄由来Ｔ細胞との再構成によって逆転することを示唆した。 ウイルスの除去により，キャリアマウスは細胞傷害性Ｔ細胞を産生することができた。

クローン欠失スペクトルのもう一方の端には、胸腺で十分に発現していない抗原がある。 これらの例では、自己免疫は、適切な文脈で同族抗原を提示することによって比較的容易に誘導することができる。 古典的な例は、眼の前房、精巣の精子、およびある程度までは脳のような「免疫学的に特権のある」部位からの組織抗原である（Medawar、1948）。 これらの器官では、同種異系組織および異種組織でさえも生存することができ、障壁および局所耐性のいくつかの組み合わせを示唆している。 それらが他の部位に提示される場合、これらの「隔離された」抗原は、容易に自己免疫応答を誘導する（Ｓｔｒｅｉｌｅｉｎ ｅ ｔ ａ ｌ，１ ９ ９ ７）。 単に精管を結ぶことは、体内に精子を導入し、精子特異的自己抗体を刺激する（Samuel and Rose、1980）。 眼における免疫特権は、網膜特異的抗原に特異的な受容体を有するＴ細胞の割合を増加させることによって克服することができる（Ｈｏｒａｉ ｅ ｔ ａ ｌ，２ ０ １ ３）。 自己免疫疾患の自発的な形態は、新生児胸腺切除マウス、宿主の遺伝的構成および宿主マイクロバイオームの寄与に依存するプロセス（Pillai、2013）で発症する可能性 おそらく、レンズまたは他の特権部位内の炎症性免疫応答の産生は、それ自体がその重要な機能に有害であり（Stein-Streilein and Caspi、2014）、進化はそれらに特別な耐性機

胸腺における抗原発現が中心的クローン欠失の鍵であるという概念は、免疫調節（AIRE）遺伝子に関する最近の研究によって強化されている（Venanzi et al,2004;Laan and Peterson,2013）。 この遺伝子ファミリーにおける突然変異または遺伝した異型の違いは、髄質胸腺上皮細胞が組織限定抗原または器官特異的抗原を獲得して提示す AIRE遺伝子変異に関連している主な抗原は、内分泌系に表される。 従って、AIREの遺伝子のある特定の対立遺伝子を持つ人間は頻繁に多数のendocrinopathies、これらの非常に専門にされた器官の顕著な器官特定の抗原と多分関連してい 自己免疫疾患の他の例におけるＡＩＲＥ様遺伝子の存在または機能不全はまだ不明であるが、自己免疫疾患の誘導は、組織に限定された器官特異的抗原と共通である（Ｗｉｔｅｂｓｋｙら、１ ９ ５ ７）。

極性の例を除いて、体内に入るほとんどの抗原は、部分的なクローン欠失のいくつかの尺度で満たされる可能性が高い(Gallegos and Bevan,2006)。 この勾配は、主に、抗原のペプチドエピトープとＴ細胞受容体との間の親和性、または提示細胞の主要組織適合遺伝子複合体（Ｍ Ｈ Ｃ）要素とのペプチドの親和 化学的操作による天然に存在するエピトープの微妙な変化でさえ、自己免疫疾患の可能性を予防し、高めることがあります。 改変された心臓ミオシンは、実験的自己免疫心筋炎を予防または治療するためのワクチンとして使用することができる（Cihakova et al、2008）。 ハロゲン由来の生成物は、肝臓酵素CYP2E1の抗原性を上昇させ、マウスにおける自己免疫性肝炎の産生を促進する（Njoku et al、2005）。 別の例は、ヨウ素置換基を有するサイロニンエピトープがヨウ素を欠く同じペプチドよりも活性な自己抗原であるサイログロブリンに見られる（Barin et al,2005）。 感染によって、または薬物または環境化学物質への曝露によって誘発される抗原のわずかな変化でさえ、抗原ペプチドの親和性を上昇させ、自己免疫

B細胞のクローン欠失も不完全である。 骨髄でのそれらの生成中の負の選択に加えて、B細胞は、自己反応性受容体を有するリンパ球が二次受容体再配置を受けることによって欠失を回避

クローン欠失は一般的に不完全であるため、自己指向性自己免疫応答が可能なリンパ球が一般的である(Ada and Rose,1988;Enouz et al,2012)。 すべての寿命を通じて、多様なT細胞およびB細胞が骨髄で生成され、胸腺またはいくつかの末梢リンパ器官で発達している。 Ｂ細胞の場合、それらの生成物は、天然の自己抗体、すなわち、意図的または定義された免疫プロセスなしに誘導される自己抗体の形態で一般的に見 ヒト血清の総免疫グロブリン含量の多くは、天然に存在する自己抗体を含む（Aveameas et al,1983）。 それらはすべての正常な被験者に存在するが、それらの低い親和性および広範な交差反応性のためにしばしば実証することが幾分困難である。 自己反応性Ｔ細胞も文献に十分に記載されているが、それらの低い結合親和性は特別な問題を提示する。 Ｔ細胞「縮重」は、Ｔ細胞特異性を定義し維持するという問題を提起する（Ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇ ｅ ｔ ａ ｌ，２ ０ ０ １）。

何らかの形のB細胞およびT細胞の自然な自己免疫は普遍的であるが、自己免疫疾患は、比較的言えば、頻繁な出来事ではない。 （しかし、アメリカ人の5と8％の間に何らかのタイプの自己免疫疾患があることを指摘しなければならない。）クローン欠失の不完全な性質のために、受動的および能動的な調節方法の両方が必要とされる（Rose et al、1980）。 B細胞の場合、必要な非抗原特異的シグナルの不在下での抗原との遭遇は、中断されたアニメーションまたはアネルギーの状態につながる可能性がある（Nossal、1994）。 このプロセスは二次stimulatory信号が伝染のような源から後で提供されれば逆転させることができます。 Ｔ細胞の無反応性はまた、非抗原性シグナルの不在だけでなく、抗原提示自体の様式にも十分に記載され、関連している。 したがって、経口または経鼻のような特定の経路による抗原の投与、または樹状細胞の特定の集団による提示は、陽性反応よりもむしろ陰性反応を

受動的調節に加えて、能動的調節は、臨床的に有意なレベルに達することから毎日の自己免疫応答を提示するための重要なメカニズムである（Wirnsberger et al、2011）。 天然に存在するかまたは誘導され、抗原特異的または非特異的様式によって作用するＴリンパ球の特殊集団は、現在の文献に頻繁に記載されている。 Ｂ細胞、ＮＫ細胞および骨髄球、ならびに細胞産物を含む他の細胞の宿主は、自己反応性リンパ球の恒常性制御の維持に積極的に寄与する（Ｓｈｅｎ ｅ ｔ ａ ｌ，２ ０ １ ４；Ｌｉｎｄａｕ ｅ ｔ ａ ｌ，２ ０ １ ２）。＜７ ９ ６ ５＞＜１ ８ ０ ７＞上記で暗示されているように、Ｔ細胞およびＢ細胞は、特定の短いアミノ酸配列を認識し、それに応答するように調整される。 配列は連続的または不連続的であり得る。 隣接配列は、免疫プロセスの間に効果を発揮し得る。 しかし、反応性配列は、免疫化のために使用されるペプチドの完全な複製である必要は必ずしもない。 免疫原性ペプチド配列内の特定のサイトでいくつかのキーアンカリングアミノ酸は、ペプチドのためのT細胞受容体親和性を確立するために主に 抗原特異的T細胞は、それを誘導したものよりも幾分広い配列のペプチドを認識することができる。

不完全なクローン削除は健全な進化の基礎を持っています。 宿主が潜在的な病原体の近宇宙の病原エピトープを認識することが重要である。 エピトープ間の交差反応のいくつかの尺度が発生した場合、個人が以前の適応免疫応答のためにいくつかの新規病原体の長年の記憶を有する可能性 宿主の保護は、分子模倣のために、より速く、より効果的であり、より容易に追加のエピトープに広がるであろう。