COL2A1遺伝子変異：脊椎上皮異形成のメカニズムCongenita | Jiotower

COL2A1遺伝子（12q13.1-q13.2）は54個のエクソンからなり、31.5kbを超えるエクソンで構成され、II型コラーゲン、1487アミノ酸（134.4kDa）タンパク質をコードしている。1

タイプIIコラーゲンは、大きなホモトリマータンパク質であり、硝子軟骨細胞外マトリックス（コラーゲンの95％、成人の乾燥重量の約60％）、椎間板の髄核、眼の硝子体液および内耳構造の主成分である。 それは軟骨内の骨の形成と成長に基本的な役割を果たしています。 軟骨成長板では、肥大性軟骨細胞上で分化するまで軟骨細胞を増殖させることによって合成される。

II型コラーゲンは、SMAD1活性の負の調節を介して複数の下流エフェクターと軟骨細胞肥大とアポトーシスのための強力なサプレッサーを介して増殖と分化2

II型コラーゲン分子は、三重ヘリカル領域に見られるGly-X-Y繰り返し一次構造を持たない大きな中断されない三重ヘリカル領域と比較的短い非ヘリカルテロペプチド（N-テロペプチドの19アミノ酸残基とC-テロペプチドの27アミノ酸残基）を有する1060アミノ酸残基の三つの同一のα1ポリペプチド鎖を有する。 “X”および”Y”の位置は頻繁にそれぞれプロリンおよびヒドロキシプロリンの残余によって占められます。 N-およびC-テロペプチド領域は、三重ヘリカル配置の開始を可能にする。

II型コラーゲン分子は、他の高分子とともに、軟骨の完全性および生体力学的機能に重要な細胞外足場を形成する線維に自発的に自己集合する。3原線維は成長したタイプIIのコラーゲン繊維を形作るために架橋結合されます。

生体内では、線維へのコラーゲン分子の重合は、細胞および特異的な細胞外マトリックス相互作用を含む。 Decorin、fibromodulinおよびbiglycanのようなProteoglycansはより大きい原繊維の束（多数の原繊維で構成される繊維）を安定させるためにタイプIIのコラーゲンの原繊維を、結合します。

COL2A1遺伝子の分子欠陥は、II型コラーゲン症として知られている珍しい常染色体優性条件の多種多様を引き起こします。4これまでのところ、公開データベースおよび以前の文献には400以上の変異が記載されている（329の病原性変異体、153の不確実な意義の変異体）。 改変の分子スペクトルには、点突然変異（ミスセンス、ナンセンス、欠失、挿入、挿入欠失およびフレームシフト突然変異）および複合再配列5-7が含まれる（表1）。 COL2A1遺伝子内の変異ホットスポットは同定されておらず、表現型の重症度は、変異の性質およびタンパク質の局在によって説明することができ 参照配列NM001844.4をmutalyzer release2.0.6(https://mutalyzer.nl/)と組み合わせて使用しました。これは、hgvsガイドラインに従って配列変異体命名法を調べるプログラムスイートです。

明確な遺伝子型–表現型の関係はまだ知られていない。 しかし，いくつかの相関について述べた。 II型コラーゲン優位性遺伝は、基本的に二つの分子メカニズムに依存します: ドミナントネガティブ変異体とhaploinsufficiency。 最も一般的な変異（70％以上、表1）はミスセンス変異であり、そのうちのいくつかはGly-X-Yリピート中のグリシン残基の置換をもたらし、ドミナントネガティブ効果として提示され、8は一般的により重度のコラーゲンII型障害で見られる。 いくつかの切り詰めおよびいくつかのエクソンスキップ変異は、より重度のII型コラーゲン症を引き起こすことが報告されている。グリシン置換よりも他のアミノ酸につながる9ミスセンス変異は、タンパク質の安定性の障害のために一般的に穏やかな表現型を引き起こし、その後のヘリカル構造およびII型コラーゲンの適切な機能の損傷を引き起こす。

ハプロイン不足は、非センス置換またはフレーム外欠失によるメカニズムであり、正常なコラーゲンの合成が減少する早期停止コドンが生じる。 これらの突然変異は、より軽度の表現型と関連している。

さらに、表現型の変化は、環境要因および疾患修飾遺伝子および/または調節要素の多型によって引き起こされる可能性が高い。

II型コラーゲン病臨床的特徴は、重症度と複雑さの広い範囲を示しています。

さらに、いくつかのII型コラーゲン病の臨床的特徴は、軟骨の他の成分の欠陥による他の症候群（例えば、COL11A2変異によって引き起こされるotospondylomegaepiphyseal異形成、主にCOMP10,11

COL2A1関連障害における表現型の重複と広いインターとイントラおなじみの表現型の変化が一般的に報告されています。

スペクトルの一方の端では、軟骨形成II型（ACG2）/軟骨形成不全およびplatyspondyl致死骨格異形成、トーランス型（PLSDT）は、周産期致命的な状態である。 それらは、微小血管、肺形成不全を伴う狭い胸部、脊椎動物体および仙骨の骨化がないこと、Pierre Robinシーケンスおよびいくつかの内臓異常を特徴とする。 スペクトルのもう一方の端には、思春期または成人年齢の典型的ないくつかの状態が記載されています：大腿骨頭の無血管壊死（ANFH）、Legg-Calvè-Perthes病、早期発症変形性関節症（OA）、ストリックラー症候群type1（STL1）、指節骨端異形成（VPED）を伴う硝子体網膜症。 これらの状態は、正常な身長および関節症または眼の欠陥の早期発症を特徴とする。 タイプIIのcollagenopathiesの第三のグループは、出生時または重症度の多種多様な脊椎骨端異形成の小児期の臨床的特徴の間に示しています。 目および内耳の平らなmidfaceそして異常はまたこのグループで共通です。

Kniest異形成、spondyloepimetaphyseal dysplasia(SEMD)Strudwick型およびアルジェリア型、およびspondyloepiphyseal dysplasia congenita(SEDC)は、椎骨および恥骨の骨化の遅延による小人症を特徴とする。 多くの場合、歯質形成不全が共存する。 長い骨は短く、脊柱後弯症は小児期に発症する。

逆に、脊椎手術異形成（SPPD）では、患者は重要な腰椎前弯症に関連する低身長のみを示し、チェコの異形成（CD）ではなく、特徴は広いまたは顕著な膝と広い中足骨と第三または第四の足指の指骨である。

1966年、Spondyloephyseal dysplasia congenitaがSprangerとWiedemann12によって、主に長い骨の椎骨と近位骨端に影響を与える短い体幹の矮小状態のために示唆された。

SEDCは3.4/1,000,000の有病率を有するまれな疾患である。 出生時にSEDC患者は短く（平均長さ45cm）、平らな脊椎動物であり、恥骨および遠位大腿骨骨端には骨化がなく、頚部および仙骨脊椎動物では存在しないかまたは減少している。 腸骨は長さが短く、寛骨臼の屋根は通常よりも水平で、腸骨の翼の通常のフレアはありません。 重度のSEDCを有する乳児は、多くの場合、死産または早産であり、低換気のために出生直後に死亡する。 発達中の呼吸不全は、集中的な人工呼吸器サポートを提供することによってのみ一時的に克服することができる。 最近13我々は例外的に気道ステント留置の配置と13.5年に生き残った子供のケースを説明します。 子供の特徴（小さな胸郭、重度の気管-気管支軟化症、低拡張肺、呼吸筋不全および著しい腹部膨満）は、実際には、子供が常に監視され、内視鏡的外科的処置によ

多くの場合、患者は、特に挿管または手術中に修復するときに、子宮頸管圧迫を引き起こす可能性のある歯質形成不全による環軸不安定性に苦しむ。14,15

出生直後、下部胸部および腰椎椎体のplatipondylyが発達する。 これは最終的に、くさび形の胸椎および腰椎前弯症を伴う重度の脊柱後弯症をもたらす。 手を除く管状骨は短く、骨端骨化が遅れ、異形成性である。 このことから、それは短い幹の小人症に従います（平均大人の身長は140cmです）。 大人の患者はまた顕著な目および口蓋裂、バレル箱およびpectusのcarinatumとの骨格形成不全のための平らな表面を示します。 彼らの手は正常ですが、coxa vara、脱臼した腰、talipes equinovarus、clubfeet、waddling gateが報告されています。 低形成性腹部、僧帽弁脱も報告されている。

成人患者は感音性難聴（報告された症例の25％から30％）または混合性難聴の頻度が低い。 近視のような目の複雑化は患者の45%で報告されましたが、網膜の取り外しはタイプ1Stricklerシンドロームのよりより少なく頻繁（12%）です。16

脊椎骨異形成先天性において、100以上のCOL2A1変異が記載されている。 最も一般的なのは三重らせん（74％のグリシン置換および10％のArg-To-Cysの変化）であり、c-ペプチド領域を含むいくつかの変異のみが見出されている間、支配的に継承されている。 さらに、最近も劣性パターンが実証されている。5

骨形成不全症とは異なり、15トリプルヘリカルドメインにグリシン置換を有するSEDC患者では、放射線表現型の重症度におけるアミノ-カルボキシ末端勾配は報告されていない。17

病態生理学的メカニズムおよび遺伝子変異と軟骨/骨欠損との関係は、大部分が推測的である。 COL2A1gene18またはヒト遺伝子COL2A1変異を保有するトランスジェニックマウスにおける自発的なミスセンス変異を運ぶマウスの研究からの トランスジェニックマウスでは、ドミナントネガティブ効果を有する変異19とハプロイン不全を引き起こす変異が生成されている。20これらのモデルでは、骨化の遅延は、胎児の発達において非常に早社交的に観察された。 成長板は深刻な変化を示す。 軟骨の増殖性および肥厚性ゾーンは短くまたは区別できず、軟骨マトリックスの沈着は顕著に障害され、コラーゲン線維は少なく、精巧ではなかった。

変異型II型コラーゲン分子は、変化した電気泳動移動度、比較的低い熱安定性および細胞外空間への分泌速度が遅いことを示す。 それらは、細胞外マトリックスの他の要素と適切に相互作用することができない異常な原線維に自己集合する。 適切な線維アーキテクチャと領土間および細胞周囲コラーゲンマトリックスの機械的特性は、成長板で軟骨細胞の正しい柱状配列のために重要です。21トランスジェニックマウスでは、さらに、軟骨細胞は、プロコラーゲンおよび他の分子（例えば、フィブロネクチン）の保持とラフ小胞体の大幅に拡張された この保持はそれ故に成長の版で拡散率を減らすのに十分な小胞体の圧力を引き起こします。Ｃｄｋｎ１Ａ、Ｉｈｈ、Ｆｇｆｒ３、ＣＯＬ１ ０Ａ１、およびＲｕｎｘ２を含む軟骨細胞マーカーのｍＲＮＡ発現の不在または顕著な減少もまた報告されている。

異常な軟骨細胞分化は、正常な細胞の関係および軟骨内骨化中の成長因子の提供を変化させる線状骨成長に悪影響を及ぼす。