William B.Coleyの毒素と骨および軟部肉腫の治療 | Jiotower

米国では毎年約5000人が骨および軟部肉腫で死亡しています。1、2これらの死は、手術、新しい化学療法薬、および放射線療法の洗練された配信における革新的な技術にもかかわらず発生します。 したがって、この死亡率を減少させる試みでは、新しい治療法が検討されている。 そのような治療様式の１つは免疫療法である。 免疫療法は、悪性腫瘍を攻撃するために患者の免疫系を刺激または増強することができるという考えに基づいている。 悪性腫瘍の治療のための免疫療法の最初の体系的研究は、骨肉腫の外科医であるWilliam B.Coley（1862-1936）によって1891年に開始されました（図1）。 Coleyは丹毒を引き起こし、免疫組織を刺激するために癌患者に連鎖球菌の有機体を注入しました。 患者の腫瘍は、おそらく免疫系によって攻撃されたために消失した。 この実験は、Coleyの生涯にわたる免疫療法の研究を開始しました。 次の40年間、彼は免疫療法を使用して手術不能な骨および軟部肉腫を有する何百人もの患者を治療した。 彼の作品は広く公表され、議論された。 彼はアメリカ初の癌病院であるニューヨークのメモリアル病院の骨肉腫ユニットのチーフとしての仕事を行うのに理想的な場所にあり、彼の仕事は彼が設立を支援した最初の癌研究助成金によって支援された。

コーリーは”免疫療法の父”として知られているだけでなく、現在の臨床医-科学者のモデルにもなりました。 最初に彼はインスピレーションを持っていた：彼は深く広範な転移性骨肉腫のために彼の非常に最初の患者の死に感動しました。 第二に、このインスピレーションによって動機づけられ、彼は癌のための効果的な治療法であるかもしれないものについてのアイデアを見つ いくつかの報告は、感染を有することが腫瘍退行を引き起こす可能性があることを示唆した。 第三に、文献の彼の研究に続いて、彼は治療のための理論を開発しました。 彼は細菌や細菌製品を患者に注射し始め、いくつかの腫瘍が消失したことに気づいた。 最後に、彼は定期的に彼の作品を発表しました。 彼の人生の間に、コーリーの仕事はしばしば厳しく批判され、時には彼は科学界によって完全に却下されました。 これは、彼の治療法と患者のフォローアップが一貫しておらず、多くの同僚が彼の良い結果を信じることができなかったために発生しました。 しかし、コーリーは存続した。 免疫学における最近の発見のおかげで、私たちは今、彼の観察のいくつかが正しいと確信しており、彼の理論は今日私たちに提供する多くを持ってい

ウィリアム-コーリーは1862年に非常に古いコネチカット州の家族に生まれました。 イェール大学に進学し、1888年にハーバード大学医学部を卒業した。 彼はその後、外科サービスのインターンとしてニューヨーク病院のスタッフに加わりました。 1890年に彼の最初の患者の一人は、悪性骨腫瘍、おそらく彼女の中手骨のユーイング肉腫と診断された彼女の手に腫れを持っていた17歳の少女ベッシーダシエル 前腕の切断にもかかわらず，彼女は十週間以内に広範な転移で死亡した。 致命的な癌のこの急速な広がりはColeyに深遠な効果をもたらした。 彼は効果的な治療法を見つけることに決めました。 ニューヨーク病院の記録のレビュー中に、コーリーは、7年前に、彼は丹毒を開発した後に消えるように見えた彼の首に手術不能な悪性腫瘍を持っていた患者につ 患者は明らかに残存腫ようの証拠なしに退院した。 コーリーは個人的にロウアー-マンハッタンの長屋を梳くことでこの患者を探した。 数週間後、彼は最終的に患者、スタインという名前のドイツ移民を発見し、彼は残留癌の証拠を持っていませんでした。

さん スタインの一見奇跡的な治癒は、ベッシー-ダシエルの急速な死とは対照的であり、同時に細菌感染による癌の寛解を持っていた他の患者を探して文献を磨くためにコーリーにインスピレーションを与えた。 彼は悪性腫瘍に対する発熱の有益な効果の逸話的な理論を知っていた。 例えば、Diedierは1725年に梅毒の患者が悪性腫瘍をほとんど発症しなかったことを指摘した。3サー James Pagetはまた伝染がある特定の腫瘍で退行を引き起こすかもしれないことを述べました。 4これらの逸話に加えて、Coleyは文献の特定の例を見つけることができました。 例えば、1867年に、ドイツの医師Buschは、患者が丹毒に罹患したときに悪性腫瘍が消失したと報告した。 レンサ球菌の生物である丹毒の原因は1881年5月まで知られていなかったが、1888年にブランスは意図的に癌患者にレンサ球菌の生物を注射して丹毒を誘発し、悪性腫瘍の収縮に気づいた。6Coleyは、腫瘍に対する感染の有益な効果を文書化した文献で約47例を見つけることができました。

コーリーは、重度の感染症が癌を退行させる可能性があると確信していた。 それは多大な勇気を要したが、1891年に彼は最初の患者に連鎖球菌生物を注射し、悪性腫瘍の収縮に気づいた。 これは、彼が長骨肉腫を有する他の2人の患者を治療することを奨励した（図2）。 注射は非常に危険であるように見え、彼の患者の二人は感染で死亡した。 しかし，悪性腫ようの観察可能な収縮があった。 彼は1891年にこれらの3人の患者を記述した最初の作品を発表しました（図3）。7

生きている連鎖球菌の有機体の危険のために、Coleyは私達が今Serratia marcescensと呼ぶ第二の有機体と結合される熱殺された連鎖球菌の有機体を使用して彼の処置を続 この調合物はコーリーの毒素として知られるようになった。 1893年までに、彼は10人の患者に毒素を試していたが、そのほとんどはうまくいった。8 1916年までに、彼はモノグラフで80以上のケースを文書化していた。 9彼のキャリアの終わりまでに、彼はこの主題に関する150以上の論文を書いており、ほぼ1,000の症例を扱っていました。 彼は主に手術不能な骨および軟部肉腫の患者に毒素を使用し、この治療法は黒色腫および癌腫などの他のタイプの癌に対してはるかに効果的で 1899年から、Parke Davis&Companyは毒素を準備し始めていたので、すべての医師が利用できるようになりました。 彼らは次の30年間広く使用されていました。10

彼の広く使用されている治療の結果として、彼が彼の作品を出版していたという事実と同様に、コーリーは世間の目に多くの人がいました。 初期の彼のキャリアの中で、彼は彼の研究を支援するためにロックフェラー家族からの小さな寄付を受け、1902年に彼は彼と他の癌研究者をサポートしていたハンティントン家族からの大規模な助成金を手配しました。 この寄付は、癌を研究するために特別に指定された米国で最初のものでした。11

コーリーの知名度が高いにもかかわらず、彼の作品は矛盾のために批判された。 最初に、Coleyは彼の毒素に対する何百もの好ましい反応を説明したが、彼の患者のフォローアップは不十分に制御され、不十分に文書化されていた。 第二に、毒素の13の異なる調製物があり、これらのいくつかは他のものよりも効果的であった。 第三に、Coleyは様々な投与方法を使用した。 いくつかの毒素は静脈内に投与され、他の毒素は筋肉内に投与され、いくつかは腫瘍に直接注射された。 したがって、Coleyの毒素を使用した多くの医師は、彼がしたのと同じ良い結果を得られず、何人かは全く効果がないことに気づいた。 いくつかの批評家は、彼をシャーラタンと呼ぶようになった。 早くも1894年には、アメリカ医師会（JAMA）のジャーナルは、これらの毒素の使用の厳しい批判を発行しました:

肉腫や悪性増殖の治療法として、毒素注射の失敗全体については、もはやあまり問題はありません。 最後の6か月の間に主張された治療は多くの外科医によって忠実に試みられたが、これまでのところ回復の単一のよく認証されたケースは報告され12

しかし、JAMAの主張にもかかわらず、いくつかの医師はColeyの毒素で成功しました。 しかし、これらの医師の多くは、癌が微生物によって引き起こされたという考えが一般的に却下された長い後に開催された彼の個人的な信念のた コーリーは、彼のキャリアの終わりまで、この信念を保持しました。

コリーの研究を取り巻く追加の論争は、癌の治療法の理解を安定させるために苦労している分野を反映しています。 例えば、おそらく国内で最も有名な癌病理学者であるJames Ewingは、Coleyの仕事の主要な反対者でした。 ユーイングは記念病院の医療ディレクターであり、長年にわたってコーリーの上司であったため、これはコーリーにとって特別な問題でした。 お互いに彼らのメモは、一定の対人敵意を反映しています。 ユーイング自身は、すべての骨腫瘍の治療のための放射線療法の熱狂的な支持者となり、癌の治療のための他の理論を否定した。 ユーイングはそのため、コーリーが記念病院で自分の毒素を使用する許可を拒否した。 コーリーはまだユーイングの名前を運ぶ小さな丸い青色細胞肉腫を治療する上で、国の他の外科医よりも多くの経験を持っていたので、これは皮肉でした。

さらに、1920年までにコーリーの仕事は骨肉腫の登録簿から深刻な抵抗に遭遇した。 この登録簿は、ジョンズ・ホプキンスからユーイングとジョセフ・ブラッドグッドを招待したE・A・コッドマンによって設立されたもので、あらゆる種類の最初の癌登録簿であった。13その役割は、全国から症例を収集することにより、すべての形態の骨癌の診断と治療を標準化することでした。 症例は、Codman、Ewing、Bloodgood、および他の著名な骨の専門家によって評価されるであろう。 コーリーは、国の主要な骨腫瘍外科医であるにもかかわらず、レジストリによって受け入れられた彼の症例のいくつかを持つ大きな困難を抱えていた。 レジストリのメンバーは、毒素が効果がないと信じていました。 実際、1920年代には、CodmanとBloodgoodの両方が、Coleyによって報告された優れた反応は、患者が間違った診断を受けたためであることが多いと主張しました。

このように、彼の作品は徐々に好意から落ちた。 1952年までに、パーク・デイビス社はコリーの毒素を生産しなくなり、1962年に食品医薬品局はコリーの毒素を証明された薬物として認めることを拒否した。14こうして、1962年に癌の処置のためにColeyの毒素を使用することは違法になりました。

コーリーの治療アイデアの下方スパイラルにもかかわらず、彼らは完全に死んだことはありません。 彼自身は1933年に彼のキャリアの終わりまで彼の毒素の彼の信念にしがみついて、抵抗されなかったままだった。 彼は一人ではなかった。 実際には、1930年代初頭までに、いくつかの医師は彼らの心を変えていたし、毒素が有益であるかもしれないことを受け入れて喜んでいました。 1934年に、アメリカ医師会のジャーナルは、その位置を逆転させ、コーリーの毒素が価値があるかもしれないことに合意しました:

それは、間違いなく丹毒とprodigiosusの組み合わせた毒素は、時には悪性再発または転移を予防または遅延させる上で重要な役割を果たすことがあります。 . . 評議会は、これらの理由から、製品とのさらなる研究を容易にするために、新しい非公式の救済策で丹毒とProdigiosus毒素-Coleyを保持しています。15

1935年に開催されたシンポジウムで、Codmanは明らかに毒素の利点の証拠を見て、彼の立場を逆転させ、Coleyの治療には結局いくらかの価値があるかもしれないと提案した。16また、1962年に行われた対照研究では、93人のがん患者のうち20人で劇的な反応が示されました。17彼のアイデアのさらなる受け入れは、コーリー自身の子供たちによってもたらされました。 息子のブラッドリー（1892年-1961年）も整形外科医であり、メモリアル病院の骨腫瘍サービスの責任者として彼の後を継いだ。 ブラッドリー・コーリーの骨腫瘍に関する主要な教科書は1948年に出版され、骨肉腫の主な治療法として手術を提唱しながら、補助療法としてのコーリー毒素の使用を支持した。18彼は、それが微小転移を予防する上で価値があると信じていました。 娘のヘレン-コーリー-ナイツ（1907年-2001年）は癌研究者となり、父親の毒素の研究に生涯を捧げた。 彼女は彼が治療したすべての患者を集計し、彼のすべてのメモを見直しました。 彼女は18のモノグラフを出版し、彼のケースの1000以上を集計し、これらの500でほぼ完全な回帰があったことに気づいた。19

今日、整形外科の腫瘍医は骨や軟部肉腫の治療にコリーの毒素を使用していません。 しかし、これらの腫瘍の多くは致死的であるため、治療の選択肢はいつか免疫療法によって補充されるかもしれない。 コーリーの死以来、免疫学の分野は洗練された専門分野に発展してきました。 科学者たちは、腫瘍壊死因子（TNF）、インターフェロン、ストレプトキナーゼおよび他の多くのサイトカインなどの因子の腫瘍への影響を研究している。実際、多数の種類の癌、特に結腸癌および黒色腫の治療のためのワクチンが開発されている。一貫して有効である免疫療法の１つの形態は、表在性膀胱癌を治療するためのｂｃｇ桿菌の膀胱への設置である。

William Coleyの直感は正しかった：免疫系を刺激することは癌の治療に効果的である可能性がある。 彼は臨床医-科学者のモデルであり、患者を治療し、研究を開始し、理論を構築するために彼の練習を使用していました。 しかし、彼は彼の時間の前に男だった、と彼は厳しい批判に会った。 この批判にもかかわらず、しかし、コーリーは彼のアイデアで立ち往生し、今日、我々は彼らの潜在的な価値を認識しています。