結腸陰窩は、幹細胞を保護するための微生物代謝産物の天然のゲートキーパーである | Jiotower

腸内微生物叢は、相互共生関係の中で1500万年以上にわたって哺乳類の宿主と共進化している。 細胞および分子メカニズムは現在知られていないが、afascinating方法で互いの条件に適応することの機会に上がる。 例えば、妊娠第三期の間に、腸内微生物叢は、成長している赤ちゃんと妊娠中の母親をサポートするために、より多くのfatsby増加プロテオバクテリアとアクチノバクテリアを生成するために完全な変身を受けます(1)。腸内微生物叢の重要な性質は、現在、宿主の免疫系、神経系、血管系、および代謝系の発達および維持において非常に高く評価されている。 微生物叢は、人間の中で特別な進化する器官と考えられています。 突然変異、炎症、感染症、食事、抗生物質などのいくつかの遺伝的および外的要因は、腸内の微生物群集の動態に影響を与えることが知られており、生得的 いくつかの努力がなされており、他のものは現在、動物モデルを使用して複雑な微生物叢-宿主相互作用（良い対悪い、原因対結果）を定義するために行われ もっと重大に、人間の生命のあらゆる段階の抗生物質の余分な使用法がhavetremendously人間集団の高められた新陳代謝の無秩序に貢献したかもしれないことは明

微生物は免疫系の発達に直接影響を及ぼしますが、有益/病原性の効果の多くは微生物代謝産物（食物因子から腸内細菌によって産生される）によっ 微生物代謝物質のほとんどはmicromolarからのmillimolar集中への人間の範囲のこれらの小さいmoleculesandの循環の集中です。 これらの濃度では、それらはしばしば様々な細胞型に対して重度の毒性または抗増殖効果を示す。 興味深いことに、ホストシステム多くの場合、彼らはマイクロモル循環濃度で生産されたという事実にもかかわらず、代謝産物の有害な活動を削減し したがって、これらの代謝産物を利用するために宿主腸系によって採用されたメカニズムを研究することは非常に興味がある。

カイコらによる最近の研究。 (2)複数の生体外モデルと生体内モデルを利用して、この問題に対処しました。 この研究の全体的な仮説は、陰窩構造が腸内腔に存在する可溶性微生物由来のシグナルから幹/前駆細胞を保護することである。 最初に、彼らは急速にlgr5+幹/前駆細胞を分割する上で96微生物代謝産物の抗増殖効果をテストしました。 これらの細胞は、Cdc25Aクリックカブトムシ赤ルシフェラーゼレポーターマウスから単離された結腸上皮細胞を濃縮することによって調製された。 彼らは、腸の幹/前駆細胞増殖の顕著な阻害剤として、古典的な微生物代謝産物、酪酸を同定した。 酪酸塩は、細菌でんぷん化した食物短鎖脂肪酸であり、主に腸内のいくつかのグラム陽性嫌気性細菌によって産生される。 酪酸の濃度は、腸内腔におけるミリモル濃度、すなわち、マウスでは〜5mM、ヒトでは〜70mMに達することができる。 幹／前駆細胞に対する抗増殖活性は，酪酸がabeneficial代謝産物としてよく確立されている以前の報告と矛盾する。 例えば、Ｆｕｒｓａｗａ ｅ ｔ ａ ｌ． （３）およびＡｒｐａｉａ ｅ ｔ ａ ｌ． (4)酪酸が抗炎症性末梢調節細胞生成を促進することを実証した。 最も重要なのは、これらの研究では、彼らは酪酸がFoxp3プロモーター領域のヒストンH3アセチル化をupregulatedだけでなく、イントロン増強剤で非コード配列1（CNS1）とCNS2領域を保存したことを報告した。 同様の文脈で、Medzhitovのグループは、酪酸が酪酸の抗炎症活性を確立するヒストン脱アセチラーゼ（HDAC）を阻害することによって腸のマクロファージ機能を調節することを実証しました（5）。

(2)陰窩構造が酪酸の抗増殖活性から腸の幹/前駆体を保護するという仮説から始まった。 このグループは、陰窩の形態が栄養吸収を高めるためではなく、有害な代謝産物から幹/前駆細胞のプールを保護するために進化したと考えられている。 概念の証明を提供するために、彼らはその腸内の陰窩構造を欠いているゼブラフィッシュモデルを利用しました。 重要なことに、ゼブラフィッシュはまた、酪酸産生細菌を保有していません。 酪酸のゼブラフィッシュへの曝露は，腸の膨らみ内の上皮細胞増殖を有意に抑制した。 これらの研究は、高等生物における酪酸の抗増殖活性（微生物代謝産物の他の悪影響）を防ぐために潜在的にcrypt構造が進化したという概念の証明を提 高等生物における暗号の重要な保護的役割に対処するために、彼らはマウスモデルの暗号構造を排除するために2つの独立した方法を利用した。 まず、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）を用いて陰窩の完全性を破壊し、次に生検鉗子で粘膜を物理的に損傷させ、結腸粘膜の1mm2の断片を除去した。 両方のモデルで、彼らはtowounded区域に隣接する陰窩の上皮性幹/前駆細胞の増殖に対する外因性酪酸の有意な抑制効果を観察しました。 興味深いことに、彼らは酪酸産生の原因となる細菌を枯渇させたとき、彼らは減少した潰瘍サイズinDSS処理マウスを観察し、酪酸産生細菌を含む酪酸 全体的に、Kaiko et al. 陰窩構造は、陰窩の基部に存在するcolonicstem/前駆細胞上の酪酸抗増殖活性を妨げることを実証した。

次に、Kaiko et al. (2)保護が拡散（陰窩の表面から基部への到達）に基づいているか、酪酸が陰窩構造の上部の上皮細胞によってさらに代謝されるかどうかを尋ねた。 表面結腸細胞（高度に分化した）の代謝能力を調べるために，結腸幹細胞から分化した結腸細胞のｉｎｖｉｔｒｏ細胞培養系を開発した。 これらの細胞は、外部に添加された酪酸の存在下で増殖させたときに約30％の酪酸を消費し、上清は幹/前駆細胞の抗増殖活性を有意に減少させ、コロノサイトは実際に酪酸を利用して幹細胞を保護することを示唆した。 さらに、他のScfa（プロピオン酸、酢酸）は、そのエネルギー源の酸化的リン酸化（OXPHOS）の基質として結腸細胞によって代謝されるが、幹細胞によっては代謝されな アシルＣｏａデヒドロゲナーゼ（Ａｃａｄｓ）欠損マウスを用いたマウスモデルを用いて，結腸細胞による酪酸の代謝を調べた。 Acadは酪酸をアセチルCoAに変換し、大腸細胞で高度に発現する重要な酵素である。 ACADs-/-マウスは、野生型に比べて減少した幹/前駆細胞増殖を表示しました。 酪酸の外因性曝露は、幹/前駆細胞増殖をさらに減少させた。 興味深いことに、ACADs−/−マウスをDSSで処理すると、酪酸の曝露の有無にかかわらず有意に細胞増殖が減少したことが観察された。 全体として、これらの研究は、結腸細胞における酪酸酸化経路が、幹/前駆細胞の内腔酪酸への曝露を制限するために必要であることを強調している。 これらの結果は、宿主と微生物叢がどのように共進化してエネルギー要件を完全に満たし、同時に重要な細胞を保護するかを強調している。 Ａｓｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｃｏｌｏｎｏｃｙｔｅｓは，幹細胞に対する抗増殖活性を示さないｓｃｆａｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎに関与する他の代謝酵素と比較して酪酸代謝酵素を高度に発現した。 分化した結腸細胞は、排他的にそれらのエネルギー源のために代謝され、同時に幹細胞の抑制から保護する。

この研究では、著者らはまた、酪酸がcolonicstem/前駆細胞に対する抗増殖活性を誘導するメカニズムを調べた。 彼らは、酪酸が有意にヒストンH3K27とH3K9サイトの両方で幹/前駆細胞のアセチル化を増加させることにより、HDAC活性を阻害することを同定した。 ＨＤＡＣ阻害剤（トリコスタチンＡ）は，酪酸の抗増殖活性がＨｄａｃを介して媒介されることを示唆する表現型を逆転させた。 さらに、彼らは、ゲノムワイドクロマチン免疫沈降シークエンシング（ChIP-seq）と酪酸処理結腸幹/前駆細胞の規制要素のホルムアルデヒド支援単離（FAIRE-seq）を介して、転写因子がその作用を担当していることを同定するために検討した。 彼らは、細胞周期を調節する転写因子に焦点を当てた。 彼らの分析は、酪酸が非常に予測候補としてFoxo1とFoxo3転写因子を調節することを同定した。 Foxo1およびFoxo3活性の薬理学的および遺伝的阻害を利用することにより、これらの観察を確認し、Foxo3の活性化が酪酸抗増殖活性にとって重要であると報告した。 まとめると、酪酸はヒストンをアセチル化するためにステム/前駆細胞に作用し、負の細胞循環調節因子として増殖のFoxo3依存的抑制を誘導することを示した（図1）。

クリプト生物学的活動の基本的な理解のいくつかを説明しながら、現在の研究は、いくつかの興味深い質問を提起します。 複数の調査は抗inflammatoryactivitiesによって潰瘍性大腸炎の患者の酪酸塩の有利な効果を報告しました。 しかし、保護効果のレベルは潜在的に陰窩の損傷の程度に依存する。 その結果，損傷した結腸陰窩部における酪酸の存在は，その抗増殖活性を介して茎cellexpansionを減少させることによって陰窩再生のプロセスを遅くすることを指摘した。 抑制することにより、粘膜損傷の間に急速に分裂する幹細胞は、遺伝毒性の管腔内容物との直接接触の悪影響から幹細胞を保護する可能性がある。 宿主微生物は、上皮/幹細胞の形質転換から脱出し、癌を発症するリスクを軽減するためにこれらのシステムを開発したと仮定することができます。 このような形質転換から幹/前駆細胞を保護することは、宿主にとって重要である; したがって、彼らは興味深いことに、細菌代謝産物の助けを借りて自分自身を犠牲にする（幹/前駆体の増殖を抑制する）先住民系を共進化させた。 これらの代謝産物は、短期的な創傷治癒機構に悪影響を及ぼす可能性があるが、長期的には、幹細胞の癌性形質転換を妨げる可能性がある。

確かに、Moellerらによる最近の研究。 ヒトの腸内微生物叢は、ヒト科と腸内微生物叢の間の共speciationをテストすることにより、人間とアフリカの類人猿と同時にspeciated古代symbiontsthatから降りたことを同定しました。 全体として、これらの研究は、酪酸（酪酸産生細菌）が、微生物叢-哺乳類の進化の概念を支持する腸系の微調整にどのように役立ったかの手がかりを提供している。