갈라진 입술과 구개의 유전학

소개/추상 구개열이 있거나없는 왼쪽 입술은 다른 기형과 함께 격리되거나 볼 수있는 복잡한 선천성 기형입니다. 그것은 또한 유전 증후군의 표현형의 일부가 될 수 있습니다. 이 기사는 구순열과 구개열,재발 위험 및 기타 선천성 기형에 대한 위험의 유병률을 검토하는 역할을합니다. 구강 갈라진 틈과 관련된 것으로 알려진 유전 증후군 및 기형 유발 성 노출이 탐구 될 것입니다. 또한,소아 임상 유전학에서 일반적으로 요구되는 유전자 검사 갈라진 입술과 구개가있는 환자의 평가를 위해 설정이 논의 될 것입니다.

구개열이 있거나없는 구개열은 배아,역학 및 유전 적 수준에서 분리 된 구개열과 다릅니다. 갈라진 입술은 일반적으로 배아 발달의 다섯 번째와 여섯 번째 주 사이에 융합하지 못하는 상악 굴지 및 내측 비강 굴지에서 발생합니다. 정상적인 구개 발달은 1 차 구개 및 2 차 구개의 형성으로 인해 발생합니다. 1 차적인 구개는 중간 코,옆 코 및 상악 과정의 발달 그리고 융해에 의해 주 6 에 7 에 형성됩니다. 보조 구개 구개 선반에서 유래(즉,첫 번째 분기 아치의 쌍 상악 프로세스에서 개발)수평 및 융합되고,배아 개발의 아홉 번째 주 주위에 하드 및 소프트 입맛을 형성. 선반은 또한 기본 구개 및 코 중격과 융합됩니다. (1)

구강 갈라진 틈은 신생아 보육원에서 볼 수있는 가장 흔한 선천적 결함 중 하나이며 전반적인 유병률은 1 입니다.전 세계 신생아 천 명당 6 명,출생 천 명당 약 1 명,출생 천 명당 0.6 명에서 출생 천 명당 6 명. (2)아시아,아프리카 및 아메리카 원주민 혈통의 개인에서 더 높은 빈도가 있습니다. 또한 남성에서 더 흔합니다. 대조적으로,다른 인종적 배경들 사이에서 자궁경 부종의 발생률에는 유의 한 차이가 없으며,자궁경 부종은 여성에서 더 흔합니다. (3)가족 내에서 재발에 대한 위험은 갈라진 틈이 격리되어 있는지(다른 임상 결과가 없음)또는 유전 증후군의 일부로 보이는지에 따라 다릅니다. 대부분의 구강 갈라진 틈은 분리됩니다(약 80%). 고립 된 갈라진 틈은 다 인성 상속을 가지고 있다고 생각된다:그들은 여러 요인의 조합에 기인,유전 적 및 환경 모두. 재발 위험(표 1)은 영향을받는 친척이 둘 이상있을 때 증가합니다. 재발을 위한 리스크는 또한 더 가혹한 결점 증가합니다.

갈라진 입술과 구개는 다른 선천성 기형에서 볼 수 있습니다. 유전 적 또는 기형 유발 성 병인의 가능성은 환자가 제시하는 더 많은 선천성 기형을 증가시킵니다. 지적 장애,자폐증과 같은 행동 문제,이형 특징 또는 기타 의학적 우려와 같은 다른 문제의 존재는 또한 유전 적 장애 또는 기형 유발 노출을 더 많이 만들 것입니다. 갈라진 입술을 가진 개인의 대략 13%에는 그밖 의학 관심사 또는 이상이 있을 것입니다. 수 증가 37%갈라진된 입술과 구개 및 47%혼자 갈라진된 구개.

기형 유발 물질(예:탈리도마이드,항 경련제,알코올,레티노 산 및 담배)및 모성 질환(예:당뇨병,풍진 및 엽산 결핍)에 대한 태아 노출은 구강 갈라짐의 위험을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 양수 밴드의 존재는 또한 갈라진 틈의 위험을 증가시킵니다. 엽산 보충제는 경구 갈라진 틈의 위험을 줄이는 것으로 알려져 있습니다.

피에르 로빈 서열은 하악 저형성 또는 미세 나시아,이차성 유 모양의 구개열,폐쇄성 무호흡 및 수유 장애로 이어지는 글로스 옵토 시스를 특징으로하는 두개 안면 이상이다. 피에르 로빈 서열은 유전 증후군의 일부로 볼 수 있습니다(22 분기 11.2 결실 증후군,스틱 러 증후군;아래 설명). (5)

세포 유전 학적 이상(이수성,미세 박리)및 단일 유전자(멘델)장애를 포함하여 구강 갈라짐과 관련된 수백 가지 유전 증후군이 있습니다. 유전 진단을 확인하는 것은 예후를 결정하고 재발을 위한 리스크를 설치하게 근본적입니다.

13 번 삼염색체 및 18 번 염색체와 같은 이수성은 다핵/다핵피증과 강한 연관성을 갖는다. 13 번 삼 염색체(일명 파타 우 증후군)는 13 번 염색체의 3 개 사본 또는 13 번 염색체와 관련된 불균형 로버트슨 전좌와 관련이 있습니다. 이 상태로 태어난 아기는 일반적으로 신생아 기간에 사망합니다. 임상 적 특징으로는 갈라진 입술과 구개,성장 지연,중증 중추 신경 기형(홀로 뇌증 포함),소두증,미세 안구증,홍채 대장종,눈의 부재,기형 귀,다지증,움켜 쥔 주먹,로커 바닥 발,선천성 심장 결함 및 비뇨 생식기 결함. 중간 선 갈라짐(그렇지 않으면 매우 드문 경우)은 전뇌를 포함한 중간 선 결함의 위험으로 인해 13 번 삼 염색 체증에서 볼 수 있습니다. 18 번 삼 염색체 성(일명 에드워즈 증후군)은 일반적으로 18 번 염색체의 세 가지 뚜렷한 사본으로 인해 발생하며 출생 후의 결과가 좋지 않습니다. 임상 특징으로는 갈라진 입술과 구개,지적 장애,번창 실패,선천성 심장병,고혈압,미세 신경 병증,짧은 흉골,낮은 기형 귀,움켜 쥔 손,로커 바닥 발 및 저형성 손톱 등이 있습니다. 13 번 삼 염색체 및 18 번 염색체는 염색체 분석(핵형 분석)을 통해 쉽게 확인하거나 배제 할 수 있습니다.

미세 삭제 증후군은 일반적으로 염색체의 일부를 삭제하는 것과 관련이 있습니다. 이러한 삭제는 표준 핵형 분석에 의해 검출하기에는 너무 작을 수 있으며 어류(형광 현장 하이브리드 화)또는 마이크로 어레이 기술을 검출해야 할 수 있습니다. 구개열과 관련된 잘 알려진 미세 박리 증후군은 22 사분기 11.2 결실 증후군(일명 디 조지/심장 혈관 증후군)입니다. 구개 이상 포함 벨라 인두 무능력,점막하 갈라짐,이분 목젖 및 구개열은 22 분기 11.2 결실을 가진 개인의 69%에서 나타나며 피에르 로빈 시퀀스의 일부가 될 수 있습니다. 다른 임상 결과에는 선천성 심장병,청력 상실,이형 특징,면역 결핍,저 칼슘 혈증,신장 이상,수유 문제,골격 이상 및 정신 장애가 포함됩니다. 22 분기 11.2 결실 증후군의 약 10%가 가족 성으로 여겨집니다. 삭제는 상 염색체 우성 방식으로 분리됩니다.(6)염색체 4 의 짧은 팔에서 결실로 인한 늑대-허쉬 혼 증후군은 또한 구강 갈라진 틈과 관련이 있습니다(영향을받는 개인의 25%에서 50%). 특징적인 얼굴 특징(“그리스 전사 헬멧 모양”으로 이어지는 눈에 띄는 글라 벨라 포함),선천성 심장병,지적 장애,발작,번창 실패,미세 신경 병증,전위 꼬리표 또는 구덩이 및 저음 증도 상태의 일부로 볼 수 있습니다.(7)

구강 갈라진 틈이있는 단일 유전자 장애에는 스티클러 증후군,트레처 콜린스 증후군 및 반 데르 보우 드 증후군이 포함됩니다. 스틱 러 증후군은 상 염색체 우성 및 덜 일반적으로 상 염색체 열성 유전이있는 콜라겐 장애입니다. 일반적인 특징으로는 구개열(피에르 로빈 서열의 일부 또는 미세 신경통이없는 것으로 보임),청력 상실(감각 신경 및 전도성),골격 소견(조기 발병 관절염,척추골 이형성증),안구 이상(높은 근시,유리체 이상)및 특징적인 얼굴 특징(상악 및 비강 다리의 발달 부족,중면 재관류)이 있습니다. 적어도 6 개의 유전자에 있는 돌연변이가 영향 받은 개별에서 기술되기 때문에,달라붙는 증후군을 위한 유전자 검사는 복잡할 수 있습니다. 점착성 증후군을 가진 환자의 대략 90%에는 결핵균 1 유전자에 있는 돌연변이가 있고 조건의 상염색체 우성 형태가 있습니다.(8)트레처 콜린스 증후군은 영향을받는 개인의 28%에서 갈라진 입술이 있거나없는 구개열을 특징으로하는 상 염색체 우성 상태입니다. 다른 이상으로는 광대뼈 및 하악의 저형성,외이 이상,아래 눈꺼풀의 대장 종,전도성 청력 상실,아래 속눈썹의 부재,뺨에 대한 전두엽 모발 변위,협착증 또는 폐쇄증이 있습니다. 트레처 콜린스 증후군의 진단은 임상 및 방사선 소견을 기반으로합니다. 적어도 세 가지 유전자의 돌연변이가 설명되었으며,환자의 78%에서 93%에서 돌연변이가 나타났습니다.(9)반 데르 보우 드 증후군은 선천성,일반적으로 양측 성,파라 메디아 아랫 입술 누공(구덩이)또는 때로는 입술의 점액선에서 이어지는 부비동 관이있는 작은 고분과 구강 갈라진 틈이 특징입니다. 반 데르 우드는 유전자(10)의 돌연변이와 관련된 상 염색체 우성 상태입니다. 단일 유전자 또는 다중 유전자 조건에 대한 테스트는 시퀀싱 및/또는 삭제/중복 분석에 의한 유전자의 직접 분석이 필요합니다.

갈라진 입술과 구개가있는 유전 적 증후군이 이수성,염색체 미세 제거/미세 제거 또는 단일 유전자 장애와 관련 될 수 있다는 점을 감안할 때 유전자 검사는 복잡한 과정이 될 수 있습니다. 임상 유전 학자에 의한 철저한 병력,3 세대 혈통,임신 병력 및 이형 검사는 임상 사진을 명확히하고 표적 유전자 검사를 허용 할 수 있습니다. 마이크로 어레이를 포함한 새로운 기술은 이전에 표준 핵형 분석에서 놓친 작은 미세 삭제 및 미세 복사를 식별 할 수 있습니다. 불행히도,이 기술은 또한 유전 상담 과정을 복잡하게하는 알려지지 않은 임상 적 중요성의 삭제 및 중복을 식별하도록 유도합니다. 단일 유전자 장애 또는 멘델 장애에 대한 테스트는 원하는 유전자에 대한 유전자 검사의 임상 적 가용성을 필요로합니다. 의료 보험이 적용되지 않을 경우 그것은 또한 비쌀 수 있습니다. 차세대 시퀀싱,엑솜 시퀀싱 또는 게놈 시퀀싱(게놈 테스트로 통칭)과 같은 새로운 기술이 이제 임상 적으로 이용 가능해졌습니다. 수백에서 수천 개의 유전자를 동시에 분석함으로써 이러한 테스트는 진단 능력과 수율을 크게 증가시킵니다. 다른 기술에 비해 이러한 테스트는 더 빠르고 비용 효율적인 방식으로 답변을 제공 할 수 있습니다. 연구 분야에서 엑솜과 게놈 시퀀싱은 새로운 유전자의 식별뿐만 아니라 유전 적 돌연변이에 대한 임상 적 특징과 스펙트럼의 확장을 주도하고있다. 마이크로 어레이 기술과 마찬가지로 게놈 테스트는 환자의 표현 및/또는 테스트 이유와 관련이없는 증후군을 감지 할 수 있습니다. 유전자 검사의 고유 한 복잡성을 감안할 때,동의가 필요하다.

결론
구순열과 구개열은 대부분의 경우 고립 된 이상이지만 구강 갈라진 틈과 다른 이상 및 유전 증후군 사이에는 강한 연관성이 있습니다. 임상 유전 학자 및 유전 상담에 의한 유전 적 평가는 예상 지침 및 재발의 위험을 결정하는 데 필수적입니다. 정보에 입각 한 동의가 필요한 유전자 검사는 유전자 평가 중에 조정되고 해석 될 수 있습니다.

안야 레바,미시시피는 뉴욕 브루클린에 있는 마이모니데스유아병원 의학유전학과의 수석 유전자상담사이다. 그녀는 또한 마이 모니 데스 의료 센터와 킹스 카운티 병원 갈라진 입술과 구개 종합 팀의 정회원입니다. 그녀는 매사추세츠 주 보스턴에있는 보스턴 대학교에서 유전 상담 과학 석사를 받았습니다.

1. 새들러 랭만의 의학 발생학. 제 9 판. 페이지 390-395.
2. 2015 년 11 월 15 일~2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일 미국에서 선택된 출생 결함에 대한 전국 출생 유병률 추정치가 업데이트되었습니다. 2004-2006. 출생 결함 연구(파트):임상 및 분자 기형 학 2010;88:1008-1016.
3. 프레이저 갈라진 입술과 구개열의 유전학. 오전 제이 험 제네트 1970;22: 336–352.
4. 2018 년 10 월 1 일 보충 및 음식 섭취에 의한 엽산 과피 섭취는 구개열이 있거나없는 비 신드롬 성 구순열의 위험을 감소시킵니다. 이전 의대 2004;39:689-694.
5. 탄 타이 킬 패트릭 엔,팔리 페이지. 피에르 로빈 시퀀스에 대한 발달 및 유전 적 관점. 오전 제이 메드. 제네트 2013;163 기음:295-305.
6. 맥도날드-맥긴 디엠,엠마누엘 학사,자카이 어. 22 분기 11.2 삭제 증후군. 9 월. 23, 1999. . 2015 년 11 월 1 일,편집자. 일반 리뷰. 시애틀(워싱턴):워싱턴 대학교,시애틀;1993-2014. 사용 가능:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1523/.
7. 2018 년 11 월 1 일 늑대-허쉬 혼 증후군. 4 월 29, 2002. . 2015 년 11 월 1 일,편집자. 일반 리뷰. 시애틀(워싱턴):워싱턴 대학교,시애틀;1993-2014. 사용 가능:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1183/.
8. 1998 년 12 월 15 일,1998 년 12 월 15 일,1998 년 12 월 15 일. 6 월 9, 2000. . 2015 년 11 월 1 일,편집자. 일반 리뷰. 시애틀(워싱턴):워싱턴 대학교,시애틀;1993-2014. 사용 가능:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1302/.
9. 카사니스 쉬,잽 우. 트레처 콜린스 증후군. 7 월 20, 2004. . 2015 년 11 월 1 일,편집자. 일반 리뷰. 시애틀(워싱턴): 워싱턴 대학교,시애틀;1993-2014. 사용 가능:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1532/.
10. 2018 년 12 월 1 일 이 질병의 원인은 다음과 같습니다 10 월. 30, 2003. . 2015 년 11 월 1 일,편집자. 일반 리뷰. 시애틀(워싱턴):워싱턴 대학교,시애틀;1993-2014. 사용 가능:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1407/.