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요시반 고메스 리마 1*,마르셀 고양이 페레이라 도스 산토스 1,줄리안타마라 아라 조 데 멜로 캄포스 2

1 데파르타멘토 데 메디치나 클레 티나,내분비학 및 대사 장애. 2061>

초록

선천성 전신 지방 이상증은 희귀하고 심각한 상 염색체 이상증입니다.열성 질환. 환자는 체지방 저장에 결함이 있으며 결과적으로 이소성 조직(주로 간)에 지방을 침착시키고 간경변을 일으킬 수 있습니다. 인슐린 저항성은 인슐린의 높은 매일 복용량을 요구하는 당뇨병을 일으키는 원인이 되는 전형적인 발견입니다. 브라질 리오 그란데 도 노르 테 주에서 우리는 가장 큰 환자 집단 중 하나입니다. 이 기사에서는이 질병의 병태 생리학,임상 사진 및 치료를 검토합니다.

소개

제 2 형 당뇨병은 세계 보건 문제이며,일반적으로 과도한 체중과 내장 지방이 증가하여 말초 인슐린 저항성을 유발하고 췌장이 인슐린을 방출하지 않아 이러한 저항성을 보상합니다. 다른 덜 일반적인 유형의 당뇨병은 선천적 인 일반화 된 지방 이영양증과 같은 특정 유전 적 돌연변이로 인해 발생합니다. 유전자 돌연변이에 따라 4 가지 유형으로 분류되는 상염색체 열성 질환입니다. 변경된 유전자는 지방 세포 형성,지질 생성 및 지방 세포 내부의 적절한 저장에 필수적인 기능을 수행합니다. 돌연변이는 이소성 부위에 지방이 침착되어 지방 조직을 감소시켜 지방 간,탄수화물 대사 변화,고 인슐린 혈증 및 아크로 메갈로이드 특징에 대한 심각한 인슐린 저항성 및 이상 지질 혈증 1-3 을 유발합니다. 전 세계에서 약 500 건의 사례가 보고되고 있다. 브라질,리오 그란데 두 노르 테 주(아르 자형),우리는 지난 20 년 동안 54 건의 진단,치료 및 추적 4,5. 2 차 데이터를 사용한 설명 연구에서 우리는 총 103 명의 환자를 추정했습니다. 이것은 문헌(1)에서보고 된 것보다 훨씬 높은 유병률을 나타냅니다: 1 백만)7.트리글리세리드와 인지질의 생합성은 글리세롤-3-포스페이트를 위치 1 에서 아실화시켜 1-아실 글리세롤-3-포스페이트(리소 포스파티드산)를 형성하는 것으로 시작한다. 이어서 1,2-디아 실 글리세롤-3-포스페이트(포스파티드산)를 발생시키는 효소 아그 파트(1-아실 글리세롤-3-포스페이트 아실 트랜스퍼 라제)에 의해 위치 2 에서 다른 아 실화 단계가 뒤 따른다. 트리글리세라이드와 포스 포 글리세리드 둘 다의 생합성 통로에 있는 중요한 중간 단계입니다. 다른 유전자에 의해 암호화 된 아그 팻 효소의 11 가지 이소 형태가 있습니다 4. 가장 광범위하게 연구되고 있습니다. 아그 팻 1 은 고환,췌장 및 지방 조직 및 심장,태반,뇌,폐와 같은 다른 조직에서 높은 수준으로 존재하는 반면 아그 팻 2 는 지방 조직에 풍부합니다. 다음 단계에서,세포질 효소 포스파티드산 포스파타제(파프 또는 리핀)는 1,2-디아 실 글리세롤을 유래하고,1,2-디아 실 글리세롤 아실 트랜스퍼 라제(디가 트)는 트리 아실 글리세롤 4 를 형성한다. 포스파티딘 산 및 디아 실 글리세롤은 또한 카디오 리핀,포스파티딜 이노시톨 및 포스파티딜콜린과 같은 다른 인지질을 발생시킬 수 있습니다.

rarediseases-17-1147-Fig1

그림 1. 트리글리세리드 합성 계획. (에이)지방 세포에서 트리 아실 글리세롤(태그)의 정상적인 합성 및 저장. (비)아그 팻 2 의 돌연변이는 태그 생산을 감소시킵니다(일부는 다른 아그 팻의 자극 하에서 여전히 합성됩니다). (다)세이 핀 유전자의 돌연변이는 태그 합성 및 지질 방울(라디)형성 및 융합을 감소시킨다. (디)카베올린-1 및 카빈-1 은 카베올라의 형성 및 안정화를 위해 요구된다. 카빈 1(유형 3)또는 카빈 1(유형 4)의 돌연변이는 막에서 카베 올라의 손실을 유발할 수 있습니다. 노스 캐롤라이나,핵. 음,소포체 엠씨,미토콘드리아. *리핀은 응급실에 세이 핀에 의해 고정 된 세포질 효소입니다.

이러한 반응은 지방 세포의 소포체(응급실)에서 발생하며,중성 지방의 점진적인 축적은 작은 지질 방울의 형성을 일으킨다. 이 유전자의 생성물은 막 횡단 단백질이라고 불리는 세이핀으로,작은 자간전증의 융합을 일으키며,큰 자간전증을 발생시킨다. 세이 핀은 응급실에 거주하고 초기 자간전증과의 교차점에 집중하여 응급실과 자간전증 사이의 지질 교통을 촉진하고 자간전증 9 에서 트리글리세리드의 결합을 촉진합니다. 세이핀은 또한 세포질 효소 리핀 1 에 대한 응급실 앵커 역할을 할 수 있습니다. 지질 방울 융합,크기 및 형태에 필요한 것 외에도,세이핀은 지방 생성(리핀 1 과의 상호 작용을 통해)및 세포 트리글리세리드 지방 분해 10,11 에 필수적입니다. 세이 핀의 결핍은 지방 세포로의 전 지방 세포의 분화를 방해하고 최종 성숙에 영향을 미친다 9,중간 엽 줄기 세포의 연구에 의해 도시 된 바와 같이. 비 지방 조직은 또한 세이핀을 발현하고 다른 기능을 결정해야한다.

지방세포에서,50-100 나노 막 침투에 특화된 카베올라는 원형질막 영역의 20%를 차지하며,카베올라의 밀도가 가장 높은 세포로 만든다 13. 지질 방울의 형성에는 막 단백질(카베 올린-카베 올라 막의 주성분)과 세포질 단백질(카빈 -1)이 필요합니다 14. 카베올린 1,카베올린 2 및 카베올린 3 유전자는 유사한 구조를 갖는 세 가지 형태의 카베올린을 인코딩한다(각각 카베올린-1,카베올린-2 및 카베올린-3). 카베 올린-1 및 카베 올린-2 는 지방 세포,섬유 아세포 및 내피 세포에 존재하며 카베 올린-3 은 골격 및 심장 근육에만 존재합니다 13,15. 카베 올린-1 이 가장 중요하고 가장 많이 연구되었습니다. 그것은 두 개의 다른 이소 형태(1 에이 과 1 비). 카베 올린-1 은 원형질막에서 지질 방울로 전좌되어 지질 밀매 및 대사에 필요합니다 16. 지질 작은 물방울은 먹이기 후에 트리글리세라이드를 저장하고 이 분자는 지방산에 가수분해되고,단식 도중 풀어 놓입니다;이 기계장치는 카베올린 116 에 의해 통제될 수 있습니다. 카베 올린 -1 결핍은 또한자가 포식에 의한 세포 사멸에 대한 감수성을 증가시킵니다 17.

유전자 캐빈 1 은 카베 올레 관련 단백질 1(카빈 -1)14,16 이라고 불리는 세포질 단백질을 암호화하는데,이는 카베 올레 형성 및 안정화에 필수적이다. 카빈-1 은 지방 세포,근육 세포 및 기타 세포에서 발현되며,카베 올라 유래 신호 14,18 의 전달에도 필수적입니다. 캐빈 1 유전자의 녹아웃은 비 근육 세포에서 캐비올라 부족을 유발하는 반면,캐빈 1 의 녹아웃은 근육을 포함한 모든 조직에서 캐비올라가 없음을 유발합니다 14. 카베 올라의 부족은 지방 분해,지방산 플럭스,트리글리세리드 합성 및 다른 경로의 신호 조절에 영향을 줄 수 있습니다.

의 유형 검출 가능한 유전 적 변화에 기초하여 4 가지 유형이 설명된다. 타입-1 과 2 는 케이스의 95%이상에 책임 있고,타입-2 에는 더 가혹하게 영향 받은 표현형이 있습니다. 유형 3 의 한 사례와 유형 4 의 약 30 사례 만보고되었습니다 4.

rarediseases-17-1147-Fig2

그림 2. 환자의 손 유형 1 과 2. (에이)과(비)제 1 형 환자의 손의 전방 및 후방보기. 분명히 정상적인 손,여전히 기계적 지방 조직이 있기 때문에. (기음)과(디)제 2 형 환자의 손의 전방 및 후방 전망. 이 질병의 중증도는 더 크며 지방 부족은 분명하고 쉽게 눈에.니다.

1999 년,가그 등. 염색체 9 분기 34 에 대한 환자의 돌연변이를 설명하고,3 년 후 아가 왈 등. 이 돌연변이에 의해 영향을받는 효소로 아그 파트 2 를 보였다. 이 아그 파트 2 의 돌연변이로 인해 트리 아실 글리세롤의 아무 것도 또는 최소한의 생산은 다른 이소 폼의 자극에 의해 발생합니다. 녹아웃 생쥐의 표현형은 병태 생리학에서이 효소의 역할을 확인 20,21.

마그레 등. 세이 핀 유전자(염색체 11 분기 13)3 에서 돌연변이를 확인한 최초의 사람이었다. 가)세이핀 안정성의 감소;비)리핀 결합 능력의 감소 1;그리고 다)독점적으로 응급실 막에만 올리고머 화 및 국소화 실패 11. 일부 세포는 여전히 트리 아실 글리세롤 및 작은 지질 방울을 생성 할 수 있지만,이러한 작은 지질 방울의 융합 능력의 상실로 인해 큰 지질 방울은 존재하지 않는다. 또한 퍼 옥시 좀 증식 제 활성화 수용체 감마뿐만 아니라 아디포넥틴 및 지방 세포 지방산 결합 단백질(팹 4)과 같은 지방 생성 인자의 발현에 실패가있다 11,16. 세이핀 결핍은 지방 생성을 손상시키고 지방 분해를 증가 시키며 지방 세포에서 트리글리세리드 축적을 예방합니다.

이 유형은 최근에 유전자에 돌연변이가 없었음에도 불구하고 유전자에 돌연변이가 없었던 환자에서 설명되었습니다. 당뇨병 1 에서 돌연변이가있는 마우스는식이 요법으로 인한 비만에 내성이 있으며 인슐린 저항성,고 중성 지방 혈증,아디포넥틴 감소,지방 질량 감소 및 작은 지방 세포 16. 마우스의 연구를 기반으로 후보 유전자를 선택한 후,김 등. 이 유전자는 유전자뿐만 아니라 유전자에도 존재합니다.

이 희귀 한 유형에서 영향을받는 유전자는 단백질 카빈-1 을 암호화하는 카빈 1 입니다. 인간의 경우 일반화 된 선천성 지방 이영양증 및 근이영양증 환자에서보고되었습니다 15,23.

최근에,지방 이영양증 24,25 를 일으키는 돌연변이가 설명되었다.

임상 특징

간 비대 환자는 일반적으로 말단 비대증,아칸 토 시스 니 그리 칸,비대 비대,간 비대 및 근육 비대증을 나타냅니다 5,26,27. 몇몇 저자는 제대 탈장을 증후군의 임상 적 발견으로 인용합니다 26. 우리는 환자의 우리의 시리즈에서 그것의 주파수를 평가 하 고 그들 중 누구도 제시이 변경 28. 사실,근위 지방 조직이 없으면 제대 흉터가 돌출되며,이는 탈장으로 잘못 진단 될 수 있습니다 28,29.

지방 세포가 지방을 적절하게 저장할 수 없으면 간 및 근육과 같은 다른 조직에 축적되어 심각한 인슐린 저항성을 유발합니다. 골밀도 측정법은 정상 또는 높은 뼈 미네랄 밀도를 나타낼 수 있습니다 30 및 총 체지방 감소(일반적으로 6%미만)27. 낮은 체지방의 결과로,혈청 아디포넥틴 및 렙틴은 너무 낮습니다 27. 렙틴은 굶주림을 조절하는 데 필수적이기 때문에,이 환자들은 전형적으로 과식증을 앓고 있으며,이는 어린 시절부터 쉽게 알 수 있습니다. 아디포넥틴은 인슐린 감작 제로서 중요한 역할을하며,그 부족은 인슐린 저항성을 악화시킵니다. 그럼에도 불구하고 처음에는 포도당과 당화 헤모글로빈이 매우 높은 인슐린 수치를 희생시키면서 정상입니다. 당뇨병은 일반적으로 사춘기에 시작;우리의 시리즈에서,발병의 평균 연령은 15.8 이었다 7.1 년 27. 처음에는 경구 용 약물로 통제되며,몇 년 안에 고용량의 인슐린이 필요합니다.27. 동맥 고혈압은 환자의 3 분의 1 에서 발생합니다 27.

제 1 형 환자는 특히 손바닥,발바닥,안와,관절 주위 부위에 기계적 지방이 여전히 존재합니다 31. 대조적으로,제 2 형 환자는 대사 및 기계적 지방 조직이 없음을 보여줍니다. 세이핀은 뇌와 소뇌에서 매우 발현되며 신경 기능의 조절에도 관여합니다. 제 2 형 환자의 절반 이상이 일부인지 장애가 있습니다 1,8. 유형 3 과 4 는 기계적 및 골수 지방을 보존하고 유형 4 는 높은 혈청 크레아틴 키나아제 및 척추 불안정성과 관련된 근육 약화를 가지고 있습니다 15.

성별 별 임상 특징도 있습니다. 다낭성 난소 및 무월경은 흔합니다.32. 생리주기는 보통 메트렐레틴을 사용하면 정상으로 돌아오는데,이는 아마도 인슐린 감수성의 개선과 맥박의 회복으로 인한 것일 것입니다 32. 제 2 형 남성은 생식 세포의 세핀 부족으로 인해 기형 정자를 가질 수 있습니다 33.

고 중성 지방 혈증은 생후 첫해부터 발생하며 급성 췌장염을 일으킬 수 있습니다. 이 경우,의사는 환자의 상태를 모니터링 할 수 있습니다. 간 효소의 고각은 또한 이른 발견이고 간에 있는 뚱뚱한 공술서에서 옵니다. 혈청 혈소판의 점진적인 감소는 간 질환 및 가능한 간경변의 악화를 시사합니다 34.

카빈-1 이 근육 세포에 존재하기 때문에,제 4 형 환자는 가벼운 근육 약화와 높은 크레아틴 키나스를 갖는다 15.

주로 제 2 형의 기대 수명은 크게 감소하며 30 세 이전에 사망이 드물게 발생하지 않습니다(지난 19 년 동안 사망 한 20 명의 환자를 기반으로 한 개인적인 경험). 사망 원인은 당뇨병(신부전,갑작스런 사망),간(간경변,소화기 출혈)또는 감염과 관련이 있습니다.

진단 및 치료

대장 암 진단은 임상 데이터를 기반으로합니다:말단 메갈로이드 특징,아칸 토 시스 니 그리 칸,총 체지방 감소,근육 비대 및 제대 흉터의 돌출. 또한 실험실 데이터는 심각한 인슐린 저항성과 고 중성 지방 혈증이있는 당뇨병을 나타낼 수 있습니다. 영상 검사는 주로 간과 췌장에서 지방의 이소성 침착 물(간 비대 및 췌장 지방증이있는 간 지방증)을 확인하는 데 도움이 될 수 있습니다. 낮은 체지방 및 높은 뼈 조밀도를 확인할 수 있습니다 30.

만성 폐쇄성 폐 질환의 치료는 지방,주로 트리글리세리드 및 동반 질환을 예방하고 조절하기 위해 높은 혈당 지수를 가진 식품의 섭취 감소와 함께식이 요법을 엄격하게 통제하는 것으로 구성됩니다 29. 그러나,이상적인 규정식은 증가한 식욕 및 옹호된 가혹한 금지 때문에 달성할 것이다 도전적인 목표 입니다. 심한 심근 병증과 같은 금기 사항이있는 환자를 제외하고 신체 활동은 동반 질환의 통제를 개선하도록 권장되어야합니다 29.

약물 치료와 관련하여 이들 환자는 당뇨병,고혈압 및 이상 지질 혈증 지침에 대한 일반적인 약물로 치료할 수 있습니다. 당뇨병 및 인슐린 저항성 치료를위한 첫 번째 선택은 메트포르민이지만 일반적으로 충분하지 않습니다. 부분 지방 이영양증의 치료와는 달리,티아 졸리 딘 디온은주의해서 사용해야합니다 29. 다른 경구 항당뇨병제들이 사용되었지만,이들은 간질환 환자에서 특별히 연구되지 않았다. 연구 결과는 인간에서 이것을 확인하기 위하여 필요합니다. 질병이 진행되고 심각한 인슐린 저항성이 발생함에 따라 매일 높은 양의 인슐린이 필요합니다. 피하 지방이 많은 조직의 부족은 인슐린의 과다 복용 관리에 있는 문제입니다. 이 경우 인슐린을 투여 할 수 있습니다. 이 환자들은 주로 트리글리세리드의 증가 및 낮은 적혈구로 인해 중증 이상 지질 혈증을 나타내므로 급성 췌장염을 예방하기 위해 피 브레이트의 사용이 때때로 필요합니다. 또한,이들 환자의 심혈관 위험이 높기 때문에 스타틴에 대한 개입을 고려해야하며,비경구성 관절염이나 비경구성 관절염이나 비경구성 관절염이나 비경구성 관절염이나 비경구성 관절염이나 비경구성 관절염의 표적은 엄격해야 한다.

매일 미터 렙틴을 주사하면 식욕이 크게 감소하고 혈당,트리글리세리드 혈증 및 간 효소가 감소하여 이점을 얻을 수 있습니다. 그것은 주목할 만하다,특히 어린이,복부 둘레의 감소,아마도 때문에 간 비대의 감소.

결론

당뇨병(일반적으로 고용량의 인슐린이 필요함)과 조기 사망으로 발생할 수있는 희귀하고 심각한 질병입니다. 그러나 환자의 표현형은 매우 특징적이어서 조기 진단을 내리기 위해 건강 전문가의 증후군에 대한 지식이 필요합니다. 메트렙틴은 현재 이 질병의 자연사를 수정할 수 있는 유일한 약물인 것으로 보인다.

이해 상충:없음.

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