뇌종양성 크산토마토증 환자의 진단 및 추적 관찰에서 콜레 스타 놀 수치의 유용성/신경학 및 신경학(영문판))

본 발명은 미토콘드리아 효소 스테롤 27-하이드 록실 라제(사이프러스 27-하이드 록실 라제)의 결핍에 의해 생성 된 열성 상 염색체 질환이다.1937 년 2.

임상 적 관점에서 볼 때,만성 설사의 병력은 일반적으로 유아기부터 나타납니다.3 생후 30 년 동안 그들은 양측 백내장과 건성 크 산토 마를 가지고 있습니다. 결과적으로 신경 학적 증상이 나타나며 운동 실조증,마비,인지 장애,정신 장애,파킨슨 병,4 다발성 신경 병증,5,6 간질 등 매우 다양 할 수 있습니다.1,3-5 이 질병의 이름으로 건성 크 산토 마가 나타나기는하지만,종종 결석하므로 어떠한 경우에도 진단을 배제하지 않습니다.7

미토콘드리아 효소 스테롤 27-하이드 록 실라 제를 암호화하는 유전자 27 에이 1 의 돌연변이로 인해 콜레스테롤에서 담즙산의 합성이 변경되는 주요 대사 결함으로 구성됩니다.1,8,9 의 결핍은 특히 케 노데 옥시 콜산의 합성을 감소시키고 7-하이드 록시-4-콜레 스텐-3-원과 그 산화 생성물 인 콜레 스탄 올과 같은 중간 생성물의 증가를 초래한다. 콜레 스탄 올은 또한 콜레스테롤의 산화로부터 직접 생산되며 모든 조직,특히 뇌,폐,결정 렌즈 및 심줄 환자의 힘줄에 축적되어이 개체의 생화학 적 마커로 사용됩니다.3 낮은 수준의 콜레 스탄 올은 대부분의 포유류 조직에 존재하며 피토스테롤과 함께 흡수는 인간에서 매우 낮습니다.

그러나 콜레스테롤 항상성의 변화의 결과로 원발성 담즙 성 간경변 및 담즙 정체 10,11 의 경우 혈장 내 콜레스테롤 수치가 상승 할 수 있습니다. 다른 한편으로,혈장 및 지단백질 프로필의 콜레스테롤 수치는 일반적으로 정상 또는 범위 미만입니다(지단백질 프로필은 일반적으로”항-아 테로 제닉”입니다).3

두개골 자기 공명 영상(자기 공명 영상)은 일반적으로 치아 핵 및 피라미드 영역의 수준에서 과밀도를 나타낸다.12 일부 저자들은 이 질환이 중추신경계에 미치는 영향을 평가하기 위해 데이터스캔과 같은 기능 검사의 잠재적인 유용성을 기술했다.13

담즙산의 변칙적인 합성을 억제하는 질병관리본질환 치료는 생화학적 변화를 교정하는데 효과적이며,일부 저자들에 따르면,이 질환의 진행을 늦춘다.3 이 치료는 일반적으로 하이드 록시 메틸 글 루타 릴-코-효소 환원 효소 억제제와 관련이 있습니다.3

콜레 스탄 올 수준이 수년 동안이 질병의 진단에 사용되어 왔지만,질병의 진행 과정을 모니터링하기위한 그들의 가능한 예후 가치와 유용성은 크게 연구되지 않았다. 이 질병에서 콜레 스탄 올 수준의 유용성을 평가하기 위해 스페인 환자들의 회고 적 분석을 제시합니다.

환자 및 방법

총 26 환자(19 가족)에서 검토 했다; 그들은 모두 산티아고 데 콤포 스텔라의 갈리시아어 게놈 의학 재단과 1995 년에서 2008 년 사이에 마드리드의 램 콤포 스텔라와 카잘 병원에서 확인 된 분자 진단을 받았습니다.

그들의 주요 인구 통계 학적 세부 사항(성별,가족 기원,생년월일,증상 발병 연령,진단 연령,사망 연령)은 모두 기록되었으며 임상 정보(백내장,크 산토 마스,설사,피라미드 증,운동 실조증,파킨슨 병,정신 운동 지연,인지 장애,정신과 적 변화,다발성 신경 병증,간질),보완 검사(두개골 전두엽 검사,두개골 자기 공명 영상,척추 자기 공명 영상,유전 연구,신경 생리 학적 연구),수신 및 진행. 진단시 추정되는 커츠케 15 의 확장된 장애 상태 척도를 통해,이들 환자의 장애 정도를 평가할 수 있었다. 이 연구는 신경 학자에 의해 실시 되었습니다 및 설사와 같은 전신 증상 메모리 바이어스에 의해 영향을 받습니다,발병 연령은 첫 번째 신경 증상이 보고 된 날짜로 설립 되었다. 유아기의 증상(예:학교에서의 후진성)으로 시작하여 정확한 나이를 기억할 수없는 환자의 경우 12 세를 발병 연령으로 지정했습니다.

진단받은 26 명의 환자 중 14 명(남성 5 명,여성 9 명)만이 본 연구를 위해 선택되었으며,이들은 진단시 콜레 스탄 올 수준의 결정이 내려진 12 가족의 환자였습니다. 이 12 개 가족 중 4 개는 갈리시아 지역,4 개는 카스티야 와이 르 르,2 개는 안달루시아,하나는 에스트 레마 두라,하나는 카스티야 라 만차. 5 건(36%)만이 혈족의 존재가 확인되었습니다.

콜레 스타 놀 결정은 대부분 바르셀로나의”병원 클레 스탄 니코”의 임상 생화학 연구소에서 수행되었습니다. 콜레 스탄 올은 다른 혈장 스테롤과 함께 알칼리성 가수 분해 및 유기 용매로 추출 한 후 분리 한 다음 화염 검출기가 장착 된 애질런트 7890 크로마토 그래피 에서 모세관 가스 크로마토 그래피를 사용하여 분석했습니다. 사용 된 열은 다음과 같습니다. 에피-코프로 스타 놀(시그마)이 내부 표준으로 사용되었습니다. 콜레스테롤 대사의 변화에 영향을받지 않는 1 세에서 60 세 사이의 개인에 해당합니다. 또한 대부분의 환자는 총 콜레스테롤,콜레스테롤 분획 및 트리글리세리드에 대한 분석을 수행했습니다.

표본 크기가 작기 때문에 만–휘트니 유 검사를 사용하여 다른 임상 그룹 간의 콜레 스탄 올 수준을 비교했습니다. 스피어의 상관 관계를 사용하여,콜레 스탄 올 수준은 다른 양적 변수에 기초하여 비교 하였다. 통계적 유의성은 피

0.05,항상 양측 중요성을 사용 하 여 고려 했다. 표 1 은 치료 및 진행과 함께 이 시리즈에 포함된 환자에 대한 주요 인구통계학적,임상적,유전적 및 생화학적 데이터의 세부사항을 보여준다.

14 명의 환자에서 신경 학적 증상의 평균 발병 연령은 20 세(7 에서 50 까지)였습니다. 진단시 평균 연령은 39 세(범위:14-54)였으므로 증상 발병과 진단 사이의 평균 지연은 19 세였습니다. 4 명의 환자는 그들의 진단과 이 학문의 성과 사이 기간에 죽었습니다.

가장 자주 발생하는 지수 증상은 학교에서의 후진성(43%),보행 변화(29%)및 간질 발작(21%)이었습니다. 운동 실조증(100%),피라미드 증(93%)및 백내장(93%)이 가장 흔한 증상이었습니다(표 2). 환자의 50%만이 크 산토 마를 가지고있었습니다. 진단시 계산 된 평균 에드 에스 5.1(범위:3.5–9)으로 중증 장애를 나타냅니다.

각 경우에 병원 성 돌연변이로 간주 하는 두 시퀀싱 변종 12 가족에서 확인 되었다. 가장 빈번한 돌연변이는 대립 유전자(5 가족)의 최대 25%에서 발견되었습니다.

발견된 평균 콜레 스타 놀 수준은 106,000,000(범위:56-238)이었다(도. 1). 이 경우 두 가지 중요한 관계가 있습니다.013)은 사람들이 질병으로 고통 받았던 시간과 그들의 콜레 스탄 올 수준 사이에 발견되었으며,즉 콜레 스탄 올 수준은 질병이 더 오래 존재할수록 낮았다(그림 1). 2). 다른 한편으로,혈장 콜레 스탄 올과 발병,진단 또는 사망시 연령 사이에는 유의 한 관계가 발견되지 않았습니다. 작은 표본 크기는 이러한 차이가 통계적 유의성을 달성하지 못했다는 것을 의미했지만,남성보다 여성들에게서 더 높은 수준의 콜레 스탄 올(116 콜레 스탄 올/엘,엘,엘,엘,엘,엘,엘,엘,엘,엘,엘,엘,엘,엘,엘,엘,엘,엘,엘,엘,엘,엘,엘,엘,엘,엘)이 발견되었다. 다른 한편으로,연구 시간에 의해 사망 한 환자 군에서 발견 된 콜레 스탄올 수준(63,000,000,000;범위:56-82)이 동시에 아직 살아있는 사람들 중에서 얻은 것보다 유의하게 낮았다는 것이 주목할 만하다(123,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000 3 에이).

그림 1.

진단시 콜레 스탄 올 수준.

(0.08 2014.

그림 2.

질병의 지속 기간과 콜레 스탄 올 수준 사이의 관계.

(0.09 2014.

그림 3.

에이:사망 한 환자 그룹 및 살아있는 환자의 진단시 콜레 스탄 올 수준. 비:크 산토 마가 있거나없는 환자 그룹의 진단시 콜레 스탄 올 수준.

(0.1 2014.

높은 수준의 cholestanol(147µmol/L;SD60)중에서 발견 된 6 있던 환자 tendinous 황색종,대 74µmol/L SD(23)이상 중에서 8 하지 않았다(Fig. 3 비)(피=0.01). 14 명 중 1 명만 백내장이 없었고,콜레 스탄 올 수치는 57 명이었고,다른 11 명은 백내장을 앓은 사람의 평균은 109 명 이었지만 통계적 유의성은 달성하지 못했습니다.

신경 학적 증상과 관련하여 콜레 스탄 올 수준을 다발성 신경 병증의 존재와 관련시키는 것만 가능했습니다. 신경 병증이없는 3 명의 환자 중 발견 된 수치는 66 명이었고,신경 병증이있는 9 명은 118 명이었다. 두 가지 경우에,사례 이력의 검토는 다발성 신경 병증의 존재를 확인하거나 배제하기에 충분하지 않았습니다. 이 차이가 통계적 유의성을 달성하지는 못했지만,다발 신경 병증의 존재는 더 높은 혈청 수준의 콜레 스탄 올을 가진 경우 추세로 볼 수 있습니다. 차이는 전자 신경 프로그램에서 발견 된 신경 병증의 유형에 기초하여 수준에서 발견되지 않았다. 콜레 스탄 올 수치와 장애 정도 사이에 통계적으로 유의 한 관계는 발견되지 않았다.

콜레 스탄 올 수치와 방사선 소견(두개골 뇌척수액 스캔과 두개골 자기 공명 영상 및 척추 자기 공명 영상 모두에서)사이에 유발 된 전위와 뇌파도를 사용하여 통계적으로 유의 한 관계가 발견되지 않았습니다.

지질 프로파일과 관련하여,이는 대부분의 경우 정상이었다. 한 환자에서만 트리글리세리드 수치가 약간 높았습니다. 이 경우 트리글리세리드 수치가 증가 할 수 있습니다. 총 콜레스테롤과 콜레스테롤 수치가 모든 경우에 정상인 것으로 밝혀졌습니다.: 120-220 밀리그램/디딜방아:60-190 마그네슘/디엘),각각. 한 환자는 낮은 수준의 콜레스테롤 수치를 나타 냈습니다. 10-15 일 동안 복용하십시오. 콜레 스탄 올 수준과 콜레스테롤 수준,분획 및 트리글리세리드 수준 사이에는 상관 관계가 발견되지 않았습니다.이 14 명의 환자 중 1 명(7.1%)은 진단 직후 사망했으며,2 명(14.3%)은 만성 폐쇄성 폐 질환,8 명(57.17%)은 스타틴,3 명(21.4%)는 스타틴,스타틴 및 비타민의 연관성을 받았다.

환자 중 8 명(57%)에서 진행을 모니터링하기 위해 치료 시작 후 적어도 하나의 추가 콜레 스탄 올 수준을 결정했으며,모든 경우에 유의 한 감소가 관찰되었으며 심지어 3 명(37.5%)에서 정상 수준으로 복귀했습니다. 관찰 된 평균 감소는 91 이었다.: 29-193)34 개월의 평균 시간(범위:7-94)(그림. 4). 모니터링 된 8 명의 환자에서 콜레 스탄 올 수치가 크게 감소 했음에도 불구하고 그 중 한 명(12.5%)만이 임상 적 관점에서 안정화되었습니다.

그림 4.

콜레 스탄 올 수준의 변화.

(0.11 2014.

전 세계적으로 치료에도 불구하고이 시리즈의 14 명의 환자 중 4 명(28.6%)만이 안정화되었습니다. 또한,4 명의 환자(28.6%)는 진단과 현재 회고전 연구 시작 사이의 기간에 사망했으며,평균 연령은 51 세(범위:47-56).

토론

본 연구의 목표는 콜 레 스 탄 놀의 혈장 수준 및 임상 매개 변수 및 예후의 범위 사이의 가능한 관계를 분석 했다. 이를 위해 우리는 질병의 유전 및 생화학 진단을받은 14 명의 스페인 환자의 사례 기록을 검토하여 회고전 조사를 수행했습니다.

지질 프로파일은 대부분의 환자에서 정상이었다. 이것은 의학 문헌에서 이전에 발표 된 것과 일치하며,콜레스테롤 수치와 그 분획은 일반적으로 정상이거나 약간 낮다는 것을 암시합니다.3,16

발견 된 평균 콜레 스탄 올 수준은 106 명이었다. 예를 들어,간 질환,식물 스테롤 혈증,갑상선 기능 저하증 및 제 2 형 가족 성 고지 단백 혈증에서 관찰 될 수 있습니다.11,17 개의 적당한 고도는 또한 무증상 이형 접합성 보균자에서도 발견되었지만,최소 수준만큼 낮지는 않았다.18,19

크 산토 마,백내장 및 다발성 신경 병증 환자에서 더 높은 수준의 콜레 스탄 올이 발견되었습니다. 이러한 결과는 힘줄,결정 렌즈 및 순환에서 더 높은 수준의 콜레 스탄 올과 관련된 말초 신경계의 수준에서 콜레 스탄 올의 축적을 시사한다;즉,조직에서 콜레 스탄 올의 축적은 매우 높은 수준의 환자에서 선호 될 것이다.

콜레 스탄 올 수치와 장애 정도 사이에 유의 한 관계가 발견되지 않았다는 것이 눈에 띈다. 높은 수준의 콜레 스탄 올이 더 나쁜 기능적 예후와 관련이 있다는 것은 당연한 일이지만,우리 시리즈의 결과는 이러한 해석을 뒷받침하지 않습니다. 그럼에도 불구 하 고,규모 사용 현재 주요 제한으로 비 모터 증상의 나머지 대 모터 증상에 과도 한 강조를 배치 하 고,따라서,질병의 복잡성을 과소 평가.

일부 저자들은 환자의 치료 추적 관찰을 위해 콜레 스탄 올 수준의 모니터링을 사용했다.치료 시작 후 적어도 하나의 추가 결정이 내려진 우리 시리즈의 8 명의 환자 중 20 명은 감소가 유의했으며 그 중 3 명은 정상으로 돌아 왔습니다. 따라서,매우 높은 수준을 나타냄에도 불구하고,동일한 용량(표준 용량은 750 밀리그램이었다)으로 상당한 감소를 달성하는 것이 가능하다는 것이 눈에 띈다. 수치가 정상으로 돌아 오지 않는 경우 만성 폐쇄성 폐 질환 용량을 증가시키는 것은 논쟁의 여지가 있습니다: 생화확적인 개선은 증상 개선과 단 1 명의 환자가 임상 입장에서 안정시키기 것을 처리했기 때문에,상관하지 않았다. 이 환자는 14 세에 진단되었으며 현재 22 세이므로 안정화를 결정하는 주요 요인은 초기 치료 기관이었을 수 있습니다.

아직 살아있는 환자와 비교하여 사망 한 환자 그룹에서 상당히 낮은 수준의 콜레 스탄 올이 발견되었습니다. 사망 환자는 가장 큰 지연으로 진단 된 사람들 것을 명심; 이것은 질병의 진행 단계에서 콜레 스탄올 수치가 떨어질 수 있음을 나타낼 수 있습니다. 이것은 질병의 발병 이후 시간과 혈장 수준 사이에 발견 된 음의 상관 관계에 동의합니다:질병의 병력이 더 긴 환자는 낮은 수준의 콜레 스탄 올을 나타냅니다.

또 다른 가능한 설명은 가장 심각하게 영향을받는 환자는 다양한 조직(결정 렌즈,힘줄,뇌)에 많은 양의 콜레 스탄 올이 침착 된 환자이며 이것이 혈액에서 순환하는 콜레 스탄 올의 수치가 낮은 이유입니다. 우리의 데이터는 또한 콜레 스탄 올의 혈장 수준과 기능적 예후 사이의 상관 관계가 좋지 않음을 보여줍니다. 콜레 스탄 올이 특정 조직(예:신경 조직,보다 구체적으로 치아 핵)에 선택적으로 침착되는 이유와 일부 환자가이 조직 축적에 더 취약한 이유,여러 부검 기반 연구에서 설명 된 돌이킬 수없는 뇌 병변(신경 손실,지질 결정 축적)의 원인은 아직 알려지지 않았습니다 12,21,22.

결과적으로,콜레 스탄 올의 혈장 수준의 중요성을 해석 할 때주의를 기울일 필요가있다. 높은 수준은 진단을 확립하는 데 매우 유용하지만 예후 가치가 없으며(즉,높은 수준이 반드시 더 나쁜 기능적 상황과 관련이있는 것은 아님)치료의 임상 적 효과를 모니터링 할 수 없습니다(수준의 정상화가 항상 임상 적 안정화를 동반하는 것은 아닙니다). 다른 한편으로는,그들은 치료 순응의 검증에 뿐만 아니라,질병 통제 예방 센터 노출량 조정을 위해 유용할지도 모릅니다.

우리 결과의 평가는 몇 가지 한계를 제시합니다. 첫째,각 환자의 콜레 스탄 올 수준이 진단 순간에 결정됨에 따라 상당한 데이터 분산이 있으며,각 경우에 질병의 자연적 과정과 다른 연령대의 다른 순간에 해당합니다. 둘째로,우리는 병의 과정을 통하여 이 수준의 자연적인 과정의 곡선을 모른다. 비록 우리의 연구 결과 증상의 시작 측면에서 초기 증가 제안 하 고 이후 점진적 감소 질병 개발,연구의 횡단 디자인 확인이 가설을 허용 하지 않습니다. 마지막으로,작은 표본 크기(질병의 유병률이 낮기 때문에)는 데이터의 통계 분석을 제한합니다. 따라서,보다 광범위한 시리즈와 상세한 후속 조치를 가진 추가 전향 적 연구는 콜레 스탄 올 수준의 임상 적 가치를보다 정확하게 문서화하기 위해 필요합니다.

이해 상충

저자는 선언 할 이해 상충이 없다.