단백질과 암의 클로 딘 가족:개요

추상

단단한 접합은 세포막 투과성을 조절하고 상피 세포 극성에 중요한 정점 세포-세포 접착이다. 단단한 접합의 분자 아키텍처는 광범위 하 게 연구 되었습니다.,단백질의 클루 딘 가족 꽉 접합의 필수 구성 요소는 확인 했다. 세포-세포 접착의 손실은 세포 변환 및 전이성 잠재력의 획득에 중심; 그러나,단백질의 클루 딘 가족의 역할은 인간의 암 개발을 포함 하 여 병태 생리 학적 이벤트의 시리즈에서 재생,이제 이해 될 시작. 여러 클로 딘 마우스 녹아웃 모델을 생성 하 고 다양 한 기관에서 조직 무결성의 유지에 그들의 중요 한 역할을 명확 하 게 관찰 하는 표현형의 다양성을 보여 줍니다 및 클로 딘 또한 꽉 접합 이외의 세포 문맥에 참여 하는 것이 좋습니다. 클로딘 조절의 메커니즘과 정상적인 생리학 및 질병에서의 정확한 역할은 밝혀지고 있지만 많은 작업이 남아 있습니다. 이 리뷰에서 우리는 클로 딘과 암에 그들의 잠재적인 의미에 관한 개념 프레임 워크를 논의 했다. 우리는 향후 몇 년 동안 종양 발생의 조절에서 클로딘의 잠재적 역할에 대한 우리의 이해의 붐을 목격 할 것으로 예상하며,이는 차례로 표적 치료에 대한 새로운 접근법을 제공 할 수 있습니다.

1. 소개

정상 상피 표현 형의 유지에 대 한 책임 다양 한 유전자의 유전자 변경 앞으로 정상적인 상피 생리학의 규제 완화에 대 한 주요 원인으로 왔다 그러나,그것은 잘 설립 유전자 돌연변이 다양 한 환경 자극과 상관. 또한 다양한 환경 발암 물질에 대한 직접 노출은 신 생물을 유도하는 가장 그럴듯한 원인 중 하나로 간주됩니다. 일반적으로,포유류의 몸은 크기뿐만 아니라 몸이 노출되는 분자의 전하에 의해 조절되는 흡수 행동에 매우 선택적이다. 꽉 접합,가장 혀끝의 세포-세포 접착,그들의 세포 위치 때문에이 선택에 대 한 책임 및 어떤 질적 또는 양적 규제 완화 티 제이 특성의 정상적인 평형 유지,비정상적인 세포 생리학의 결과로 잠재적으로 변경할 수 있습니다. 또한,수용체 및 각각의 리간드의 차동 분포로 인한 성장 인자 수용체 활성화의 정상적인 조절은 불규칙한 꽉 접합으로 인해 손상 될 수 있습니다. 침투성 재산에 있는 단단한 접속점 장벽 기능 그리고 변화의 붕괴는 신장 무질서 선동적인 장 질병,폐부종,설사 및 황달과 같은 다수 병리학적인 조건과 연관되기 위하여 보였습니다. 적절한 세포-세포 및 세포-세포 외 기질 상호 작용은 상피 세포의 정상적인 기능에 필수적이며,전자-카데린,-카테닌 또는 1-이네 그린과 같은 다양한 세포 접착 단백질은 정상 세포-세포 또는 세포-전자 유착 유착의 손실시 정상 세포 접착 기능과 다른 기능을 수행하는 것으로 알려져있다. 비슷한 가설 아마 세포 내 신호 경로 및 세포 골격에 세포 외 환경의 커플링을 통해 종양 과정에서 중심 역할을 할 수 있는 꽉 접합부를 형성 하는 단백질에 대 한 가정 수 있습니다. 이와 관련,조-1,꽉 접합 단백질,와이-박스 전사 인자 조 납 세포 증식을 증가 하 고 분화를 감소 표시 되었습니다 바인딩합니다. 최근에,또 다른 전사 인자 인 심플 레킨은 클로 딘-2 및 조납의 상향 조절을 통해 대장 암 세포의 종양 원성을 증가시키는 것으로 나타났다. 중요 한 것은,조-1 및 조 납 세포 세포질/핵 증식 또는 탈분화 세포에서 전좌 하는 동안 분화 하 고 편광된 상피 세포에서 꽉 접합에 지역화 됩니다. 이 논문에서는 암 및 잠재적인 원인과 결과 연관 종양 성장 및 진행과 특정 클로 딘 가족 구성원의 식 사이 단백질의 클로 딘 가족에 따라 특정 강조와 꽉 접합의 역할에 대 한 현재 지식을 요약 합니다.

2. 단단한 접합 및 종양 발생

단단한 접합은 상피 세포와 내피 세포에서 가장 정점 인 세포 간 접합입니다. 꽉 접합에 대 한 정의 된 두 가지 주요 기능은 장벽 기능을 통해 세포 투과성의 규제와 울타리 기능을 통해 세포 극성의 유지 보수. 극성,구획 및 장벽 기능의 이러한 고려 사항은 생물 의학에 매혹적인 개발의 토대입니다. 단단한 접속점의 담 기능은 유지 세포 극성에서 돕고,따라서 옆 막에서 그들과 정점 막에 있는 분자의 혼합을 방지하. 과학 연구의 모든 영역에서 특정 시간 어디 하나 모양을 복용 하 고 수용을 얻고 새로운 개념을 목격할 수 있다. 상피 종양의 발달에 있는 상피 장벽 고장의 관련은 이 개념의”뿌리”가 많은 년 돌아간ㄴ다는 것을 언급하는 것이 중요하더라도,합격과 중요성을 얻고 있는 그런 개념입니다 현재. 암 세포 생물학에 깊이 관여 하는 꽉 접합의 기능은 상피 세포 투과성 및 세포 극성의 손실.

상피 장벽 분해의 개념 신생 물성 성장 및 개발에 주요 고려 사항을가지고 있는 세 가지 상호 관련 된 요소를 포함 한다:(1)세포 극성의 결과로 기능 성장 인자 수용 체는 일반적으로 간 질 액 및 혈 류;에 직면 하는 기저 측면 세포 표면에 위치 하 고(2)성장 인자 단백질(이러한 수용 체에 대 한 리간드)상피 조직 내에서 내강 액에 매우 높은 농도에서 자주 구획화 됩니다.; 그리고(3)초기 신 생물의 과정에서,”왜곡”은 상대적으로 큰 용질은 일반적으로 자신의 움직임을 제한하는 상피 장벽을 통과 할 수 있도록,현상 하나는”병변 누출”을 호출 할 수 있습니다.”예를 들어,대장 암에서 상피 투과성과 상관 관계가있는 클로 딘-2 의 발현은 증가하는 동안 증가 된 테르와 상관 관계가있는 클로 딘-1 또는 7 의 발현은 잘못 지역화되거나 감소된다. 따라서,개념은 성장 인자와 그들의 수용 체 사이 자연 장벽의 붕괴를 다음과 같이 시작 된(소 암)세포의 세포 분열의 지속적인 자극 때문에 솔직 한 암 종으로 개발할 것입니다 가능성을 높일 수 있습니다..

연구 상피 꽉 접합 동적 구조 이며 상피 조직 리 모델링,상처 복구,염증,및 종양으로 변환 하는 동안 변조 될 수 있습니다 것으로 나타났습니다. 비정상 티 제이 기능 및 상피 종양 개발의 협회 상피암의 티 제이 구조에 변화를 보여주는 이전 연구에 의해 제안 되었습니다. 상피 세포주를 사용한 시험관 내 연구는 단층이 다음과 같은 종양 유전자에 의해 구조와 같은 다층 폴립으로 변형 될 수 있음을 보여주었습니다. 상피 다층은 증가 된 티 제이 투과성,단백질 키나아제의 활성화와 관련이 있었다.

3. 클로딘스: 꽉 접합 적분 단백질

꽉 접합 복잡 한 세포 엔티티 이며 항상 특히 그들을 구성 하는 단백질의 정확한 지식의 부족 및 또한 이러한 단백질과 관련 된 진정한 기능적 특성을 확인 하기 위해 생체 조건 또는 체 외 모델 설정과 관련 된 어려움 때문에 과소 연구 되었습니다. 종양 억제제를 포함 하 여 다양 한 생물 학적 기능을 가진 여러 단백질,파-3 와 같은 세포 극성 단백질,하지만 꽉 접합 위치에 지역화,그것은 1980 년대 후반에만 생화학 및 면역 지역화 연구 확인 했다. 배리-2 및 배리-3 은 배리-1 과 매우 관련이 있으며 나중에 확인되었습니다. 그러나,유전자 조작 연구 제안 단백질의 배리 가족,티 제이와 관련 된 티 제이 통합 단백질 되지 않습니다. 광 및 전자 현미경에 의한 면역 국소화는 또한 세 가지 알려진 조(조-1,조-2 및 조-3)가 원형질막이 아닌 원형질막의 바로 근처에있는 티제이의 세포질 표면에 독점적으로 위치한다는 것을 밝혀냈다. 그 이후로,클로 루딘,접합 접착 분자(잼)및 적어도 24 명의 구성원으로 구성된 단백질의 클로 딘 패밀리를 포함하여 최근 몇 년 동안 티제이와 관련된 다수의 적분 막 단백질이 확인되었습니다(그림 1). 면역 글로불린과 같은 단일 스팬 막 횡단 분자 및 매개 독립적 인 접착. 편광 상피 세포와 내피 세포뿐만 아니라 모든 혈통의 조혈 세포에도 집중되어 있습니다. 이러한 단백질은 인접한 세포 사이에 쌍을 이루는 가닥을 생성하여 다른 상피 조직의 특징적인 투과성을 결정하기 위해 동종 이량 체 또는 이종 이량 체를 형성 할 수 있습니다. 4 막 횡단 도메인과 폐색 첫 번째 티 제이 특정 적분 막 단백질로 확인 되었다. 그러나,클 루 딘 결핍 내장 내 배 엽 세포 여전히-아직-미확인된 티 제이 특정 적분 막 단백질의 존재를 가리키는 티 제이 가닥의 잘 발달 된 네트워크를 낳았다.

그림 1

상피 세포와 세포 수송 사이의 단단한 접합 위치의 개략적 인 표현. 아래 부분은 꽉 접합 가닥과 주요 구성 요소의 상호 작용을 나타냅니다.

같은 간 분획을 사용 하 여 클 루딘을 식별 하 고 자당 단계 그라데이션을 사용 하 여,단일 22 관성 밴드 추정 소설 티 제이 통합 단백질로 발견 되었다. 펩티드 시퀀싱은 이 밴드에서 클로딘 1 과 2 로 명명된 두 개의 단백질을 밝혀냈다. 이름 클로 딘 라틴어 단어에서 파생 된”클로 데르”닫히는 것을 의미합니다. 이제,클로 딘-1 과-2 의 초기 발견 이후 여러 연구의 결과 단백질의 클로 딘 가족 꽉 접합의 중추를 형성 하는 주요 통합 막 단백질 설립 했다. 클로 딘 가족 24 알려진된 막 횡단 단백질 뚜렷한 조직 및 개발 특정 분포 패턴을 전시로 구성 됩니다. 그들은 상피 세포와 내피 세포 모두에서 검출되며 폐색 및/또는 잼과 복합체를 형성합니다. 클로딘은 4 개의 막 횡단 도메인,첫 번째 도메인이 두 번째 도메인보다 훨씬 긴 두 개의 세포 외 루프 및 짧은 카르복실 세포 내 꼬리를 가진 20-27 개의 단백질을 암호화합니다(그림 2). 이 꼬리의 마지막 아미노산은 가족 내에서 매우 보존되어 있으며 결합 모티프를 구성합니다:클로딘 1-9 및 17 에스/타이브,클로딘 10 및 15 에이브,클로딘 11 에이브,클로딘 12 에이브,클로딘 13 에이브,클로딘 14,18 및 20 에이브. 이러한 모티프를 통해 클로딘은 단백질 조 -1,조 -2,조 -3,파츠 및 머프 1 을 함유하는 티제이에 연결됩니다. 다른 많은 세포질 및 핵 단백질 규제 단백질을 포함 하는 랍 3,랍 13,랍 텐 같은 종양 억제기,같은 전사 인자 조 납,및 화산 1 또한 꽉 접합 복합체와 직접 또는 간접적으로 상호 작용 하는 것으로 나타났습니다. 이러한 상호 작용 꽉 접합,용질의 세포 흐름 장벽 역할을 하는 것 외에도 증식 및 종양 억제 등 다른 세포 기능 조절에 중요 한 역할을 할 수 있습니다 것이 좋습니다. 유전성 저 마그네슘 혈증과 관련이 있습니다. 클로딘 11 이 부족한 쥐(또한~으로 알려진 클루 딘 세르 톨리 단백질)는 고환의 희소 돌기 아교 세포 및 세르 톨리 세포의 미엘린 시트에 티 제이 가닥이 없음을 입증했습니다. 그(것)들은 중앙 신경 조직에 있는 남성 무균 뿐 아니라 연기한 축삭 유도 비율을 보여줍니다. 그러나,암 클로딘과 관련된 연구의 붐에서 나오는 세부 사항은 인간 암의 광범위한 조직 특정 방식으로 클로딘 가족 구성원을 연루시켰다.

그림 2

클로 딘 구조의 도식적 표현. 클로딘은 도메인 1 내지 4 를 갖는 막 횡단 단백질이며,세포 외 루프는 치료에 유망한 표적을 나타낸다. 이 도메인은 신호 전달에 중요한 변환 후 수정을 거칩니다.

4. 클로딘과 암

그들의 발견 이후,다양한 암에서의 클로딘의 상태에 관한 문헌은 지속적으로 확대되고 있으며,세포 변형 동안 긴밀한 접합이 손실됨에 따라 종양 발생 동안 클로딘의 발현이 감소 할 것이라는 일반적인 생각과는 대조적으로,클로딘의 발현은 조직 특이 적 방식으로 변화하는 것으로 보인다. 탄 등. 클로딘-1 의 발현 및 분포가 미토겐 활성화 단백질 키나아제 2 활성화를 통해 췌장암 세포의 세포 해리 상태와 관련이 있음을 보여 주었다. 대조적으로,클로 딘-7 은 침습성 관 암종,두경부 암 및 전이성 유방암에서 감소 된 것으로 밝혀졌습니다. 한편,클로딘-3 및-4 는 췌장관 선암,전립선 암,자궁암,난소 암 및 유방암을 포함한 다양한 암에서 자주 상승하는 반면,간세포 및 신장 암종은 낮은 수준의 클로딘-4 및 -5 를 나타냈다. 반면,클루 딘-2 의 낮은 발현은 유방 및 전립선 암종에서도 나타 났으며,정상 자궁 경부 편평 상피에서는 발견 할 수없는 클루 딘-1 및 클루 딘-7 의 발현은 자궁 경부 신 생물에서 증가했다. 흥미롭게도,최근 연구에 따르면 특정 클로딘,특히 클로딘-1 및 클로딘-4 의 발현은 전이 동안 증가하고 그들의 발현의 유전 적 억제는 조직 특이 적 방식으로 암 세포의 전이성 능력에 지대한 영향을 미친다는 것이 밝혀졌습니다. 표 1 에서,우리는 다른 암 유형의 클로 딘 가족 구성원의 표현 상태를 요약했습니다. 따라서,신 생물은 이해 하기 쉬운,하지만 어떻게 증가 클로 딘 식 종양 진행에 기여,여기 및 다른 사람에 의해 설명 된 대로 덜 분명 하다. 한 가지 그럴듯한 메커니즘은 특정 클로딘의 상향 조절 또는 비정상적인 조직 발현이 티제이의 구조와 기능을 직접 변경하여 신 생물에 기여할 수 있다는 것입니다. 또한,클로딘은 세포 신호 전달 경로에도 영향을 미칠 수 있다고 가정한다. 클로 딘 단백질 그들의 카르 복 실 기 말단에서 조-1 도메인을 바인딩을 통해 경로 신호에 관련 된 가능성이 있습니다. 세포-세포 접착 단백질 그들의 정상적인 막 지역화에서 변위 하 고 종양 분자 역할을 할 수 있을 때 세포 변환에 중요 한 역할을 알려져 있습니다. 가장 잘 연구 된 분자는 정상적인 세포 국소화로 표현 될 때 세포-세포 접착 분자 역할을하지만 카테닌은 발암 성이됩니다. 유사한 기능적 이질성은 클로딘에 대해 가정 될 수 있지만 그러한 개념을 뒷받침하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.

이와 관련,우리는 최근 대 장 암 세포에서 변경 된 클로 딘-1 식의 생물 학적 중요성을 입증 했다. 클로 딘-1 식의 증가 인간의 기본 결 장 암 및 전이 샘플 및 그들의 정상적인 대응에 비해 기본 및 전이성 종양에서 파생 된 세포주에서 관찰 되었다. 우리 연구의 중요 한 발견 간 전이성 병 변의 하위 집합 중 특히 결 장 암 샘플의 중요 한 하위 집합에서 클루 딘-1 의 핵 현지화 했다. 여러 세포 접합 단백질(-카테닌,조 -1,조 -2)의 핵 국소화는 발암 성 변형 및 세포 증식과 상관 관계가있는 것으로 알려져 있습니다. 위에서 언급 한 바와 같이,-카테닌은 세포 접착(막 국소화)및 신호 전달(세포질 및 핵)에서 상피 세포 변형으로 이어지는 잘 특성화 된 이중 역할을합니다. 또한,더 이상 원형질막에서 지역화 하지 티 제이 단백질 배리-1 의 돌연변이 유도 극적인 상피 중간 엽 전이(응급)의 마 딘 다 비 개 신장 세포. 마찬가지로,대 장 암 세포 라인에서 클루 딘-1 식의 유전자 조작 상피 중간 엽 전이(구급)의 마커에 구조적 및 기능적 변화와 세포 형의 변화를 유도 하 고 이종 이식된 종양의 성장 및 무선 생쥐에서 전이에 따라 중요 한 영향을 했다. 따라서 다른 세포-세포 접착 분자 간의 복잡 한 상호 작용을 제안. 유전자 발현의 조절 경로 신호에 의해 꽉 접합 단백질의 발암 변환에 불균형 상피 세포의 분화에 대 한 필수적인 메커니즘의 일부입니다 증거를 축적 하 고 있다. 또한,종속 신호 전달 상피 꽉 접합에 의해 본질적으로 결정 되는 장벽 기능에 영향을 미칠 수 있는 한 가지 방법이 될 수 있습니다. 최근 몇 년 동안,편광된 상피 세포의 접합 단지에서 발견 된 구성 요소의 수는 세포 성장과 분화에 관련 된 신호 기능을 표시 되었습니다. 세포 핵으로 전좌 하 고 림프 증강제 인자와 연관 하 여 유전자 발현을 조절-카 테 닌의 안정화를 이끌어 낸다. 세포 운명,분화 및 분극 조절에 관여하는 날개없는 신호 경로의 핵 이펙터입니다. 종양 억제 단백질 안정화-카테닌과 장 상피 세포의 발암 성 변형에 중요한 이벤트가 될 예정이다,선종 및 암으로 발전 할 수있는. 특정 클로 딘 가족 구성원의 발현은 신호 전달 경로에 의해 조절 될 수 있습니다. 클로딘-1 및 클로딘-2 는-카테닌 신호 전달에 의해 조절되는 표적 유전자로 나타났다. 뿐만 아니라 클루 딘-1 의 식 아 데 노 바이러스에 의해 세포내-카 테 닌의 감소에 대 한 응답으로 크게 감소 않았다 또한 두 가지 추정 클루 딘-1 의 측면 영역 5’에 있는 요소를 바인딩 전사 활성화에 대 한 책임을 확인 했다. 또한,핵이펙터는 클로딘-2 프로모터 영역에 직접 결합하여 클로딘-2 프로모터 활성을 향상시킨다. 그들은 더 이상 신호 경로 및 클 루 딘-2 발기인 매개 유전자 발현에 관하여 관련 전사 활성화 간의 누화를 시연 했다. 이는 클로딘-2 발기인을 직접 조절하여 클로딘-2 유전자 발현을 간접적으로 향상 시킨다는 것을 시사한다. 중요 한 것은,꽉 접합 복잡 한,배리-1 의 다른 구성 요소의 유전자 발현의 일시적인 식-카 테 닌 낮은 내 인-카 테 닌,종양 세포에서 상피 분극의 손실에 기여 하는 것이 좋습니다 인간의 결 장 암 세포 라인에 후 억제 했다. 또한,유전자 변이(따라서-카테닌 활성화 및 핵 전좌)는 대부분의 인간 대장 암종에 존재합니다. 그 결과,결장암 세포(대장 암 세포)는 대장 암 세포(대장 암 세포)에서 돌연변이를 가지고 있으며,그 결과 대장 암 세포(대장 암 세포)가 활성화 된 것으로 나타났습니다. 또한,클로딘-1 의 검출 가능한 수준을 발현하지 않으며,따라서 클로딘-1 단백질이 카테닌 내-의존적/독립적 방식으로 조절될 수 있음을 나타내었다. 다른 사람에 의해 표시 되었다 또한 대장 암 세포에 클로딘-1 식의 유사한 의존성. 전이는 접착력 감소,운동성 및 침입 증가,단백질 분해 및 세포 사멸에 대한 저항성과 같은 여러 가지 특정 단계가 필요한 복잡한 현상입니다. 클로딘 발현은 보이든 챔버 및 상처 치유 분석 결과 모두에 의해 도시 된 바와 같이 이동/운동성을 증가시킨다. 또한,이 약물은 항 염증 효과가 있습니다. 클로딘-5 의 발현은 막 횡단 도메인(델타 1-밀리미터)이 결여된 모든 메타-밀리미터-밀리미터 및 메타-밀리미터-밀리미터 돌연변이에 의해 매개되는 프로-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터-밀리미터 클로딘-1,-2 및-3 을 포함한 다른 클로딘 가족 구성원들에게도보고됩니다. 클로딘-1 의 외배엽에서의 아미노산 치환 또는 결실은 이러한 자극 효과를 폐지하고,클로딘-1 과 클로딘-1 의 직접적인 상호 작용은 면역 침체를 사용하여 입증되었다. 클로딘-1 은 세포-세포 경계뿐만 아니라 세포의 다른 부분에서도 콜록 화되었다. 따라서 클로딘과 클로딘의 상호 작용은 클로딘 발현에 의해 매개되는 종양 발생,침입 및 전이에 중요한 역할을 할 수있는 것으로 보인다. 우리의 연구에서,우리는 대장 암 세포에서 클로 딘-1 의 과발현이 클로 딘-2 와 클로 딘-9 의 활성을 증가시키는 반면 클로 딘-1 의 억제는 클로 딘-9 활성의 유의 한 감소를 초래한다는 것을 관찰했다. 난소 상피 세포에서 클로 딘-3 또는 4 의 과발현은 매트릭스 메탈로 프로 테이나 제-2 를 증가시켰다.

클로딘 발현 및 기능은 여러 수준에서 다양한 메커니즘에 의해 조절된다. 막에서 클로딘의 탈 국소화는 변형 된 세포들 사이에서 공통적 인 것으로 보인다. 라스 또는 라스 매개 신호 경로의 구성적 활성화는 종양 변형과 인과 적으로 관련된 종양 발생 중 초기 단계 중 하나입니다. 에 하-라스 과발현 다 세포,꽉 접합 단백질 클루 딘-1,폐색,및 배리-1 셀-셀 접촉 사이트에서 결 석 했다 하지만 세포질에 존재 했다. 세포 막에 꽉 접합 장벽 기능의 복원을 선도 하는 모든 3 개의 단백질을 모집. 그러나 유방암 세포를 사용하는 또 다른 연구에서 멕 1 억제는 클로 딘 -1,클로 루딘 및/또는 조-1 의 미르 나나 또는 단백질 수준에 영향을 미치지 않았으며 클로 딘-1 의 세포 하 세포질 분포를 더 특이적으로 변화시키지 않았다. 또한,연구 포 르 볼 에스테 르 자극을 통해 티 제이 스의 규제에 단백질 키 나 제를 연루 했다. 또한,최근 시연되었다. 클로딘-3 과-4 는 난소 암에서 자주 활성화되는 키나아제 인 난소 암 세포에서 인산화 될 수 있습니다(그림 3). 또한,지도 키 나 제 신호 특히 1/2 및 피-피 38 뿐만 아니라 파이-3 키 나 제의 변조 꽉 접합 실링 및 클로 딘 식에 지대한 영향을 미칠. 리신 결핍 단백질 키나아제 4 는 여러 클로딘을 인산화하고 파라 세포 투과성을 증가시킬 수 있습니다. 대부분의 클로 딘 단백질은 세포질 카르복시-말단 도메인에 추정 세린 및/또는 트레오닌 인산화 부위를 갖는다. 이러한 클로 딘에 이러한 키 니 아제에 대 한 가져온 차동 변조의 결과 결정 될 남아 있지만 난소 종양에 기여할 수 있습니다.

그림 3

클로딘의 표현과 기능의 조절에 연루된 여러 메커니즘의 도식적 표현. 파선은 간접 경로를 나타내고 실선은 직접 경로를 나타냅니다. 약어:HDAC-Histone deacetylase;MAPKs-mitogen-activated protein kinases;RUNX3—꼬마 관련 transcription factor3; FOXO1—Forkhead box O-1;PAR3/PAR6-분할 결함이 있는;PI3K Phosphoinositide3-kinases;NF-κ B-원자 요인 kappa light chain-증강 인자의 activated B cells.

성장 인자 수용체는 세포/조직 특이 적 방식으로 다시 한번 클로 딘 발현 및 세포 분포를 조절한다. 또한,장 염증과 관련된 최근의 연구는 클로딘의 발현의 조절에서 사이토 카인의 역할을 제안했다.

클로딘 단백질의 세포 내 재활용은 또한 클로딘 조절의 잠재적 메커니즘이며,이들 단백질의 팔미 토일 화는 또한 클로딘 단백질 안정성에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 전사 수준에서,달팽이와 같은 전사 인자는 다양한 클로 딘 유전자의 프로모터 영역에 결합하여 발현에 영향을 줄 수 있습니다. 또한,우리는 결 장 클로 딘-1 성적 증명서는 스 마 드-4,알려진된 종양 억제제 뿐만 아니라 억제제에 의해 규제 하 고 따라서 여러 수준에서 복잡 한 규제를 지원 하는 것으로 나타났습니다.

5. 결론

같은 조직 소스에서 유래 하는 암에 대 한 암 환자 간의 암 성장 및/또는 이종의 다양 한 소스에 관계 없이 상피 중간 엽 전이(구급)시작 및 종양의 진행에 중앙 세포 이벤트입니다 잘 허용 됩니다. 이 질문을 제기: 이 다양한 암은 공통점이 무엇입니까? 중요 한 것은,대부분의 암 관련 사망 상피 기원의 암에서 발생 하 고 결 장,전립선,방광,폐,식도,유 방,췌 장,난소,간 암 포함. 그들의 분화된 재산은 변화하더라도,모두 극성과 장벽 기능을 포함하여 유사한 기본적인 특징을 공유하는 상피 세포의 주로 구성됩니다. 그래서 질문이 생깁니다: 그들의 기본적인 건물 단위 및 그들의 속성 간의 유사성에 관계 없이 다른 상피 기관에서 유래 하는 암 사이의 암 치료에 차등 속성 및/또는 응답 기초? 세포-세포 접착 약화 또는 응급의시 또는 상피 세포의 탈분화로 손실됩니다. 그러나 전자 카 데 린,응급의에서 규정 준수 접합의 주요 구성 중요 한 역할 알려져 있다,그것은 상피 기원의 암 중 다양성/이 질 이해 도움이 되지 않습니다. 중요한 것은,클로딘은 상피 세포 및 조직 특이 적 방식으로 표현되며 암의 클로딘 가족 구성원 간의 변화는 조직 특이 적이며 때로는 대조적 인 패턴을 따릅니다. 따라서,단백질의 클루 딘 가족 상피 기원의 종양 중이 질 잠재적인 큐를 보유 하 고 유용한 마커 되 고 넘어 특정 암 유형에 적합 한 치료 기회를 제공 하는 데 도움이 수 있습니다.2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 싱).