만성 뇌졸중 병변의 병태 생리학을 풀면 뇌졸중 관련 치매 치료를 얻을 수 있습니다

세계전반,대략 10 백만명의 개별은 심각한 단계 도중 두뇌에 있는 치기 상해의 이상이 잘 정의되더라도 허혈성 치기를 해마다 살아나고,매우 보다 적게 만성 단계의 이상에 관하여 알려집니다. 이 외에도 상대적으로 작은 복구 발생 하는 메커니즘에 대 한 이해 하 고 거기에 현재 사용할 수 없는 미국 식약청 승인 치료 뇌졸중 후 환자의 복구를 개선 하기 위해. 또한 뇌졸중 생존자의 3 분의 1 이상이 뇌졸중 후 새로운 발병 치매를 일으키며 그 원인은 여전히 불분명합니다. 따라서,이러한 뇌졸중 관련 치 매 환자 뿐만 아니라 동물 모델 및 인간에서 만성 뇌졸중 병 변의 병태 생리 특성화에 증가 된 투자에 대 한 치료의 개발에 대 한 긴급한 필요가 있다.

첫 번째 24 시간 정도 포함 하는 허 혈 성 뇌졸중의 급성기 동안 뇌의 영역에 혈액 흐름의 제한 세포 항상성을 지원 하는 데 필요한 임계값 아래 수준으로 산소와 포도 당 감소 결과. 이것은 흥분 독성,산화 및 질화 스트레스 및 염증의 유도에 의한 세포 사멸로 이어진다. 다음 며칠 동안 아 급성기에는 흥분 독성과 산화 및 질화 스트레스의 유도가 가라 앉지 만 염증으로 인해 세포 사멸이 계속됩니다. 다음 2 주 동안 염증과 아폽토시스 감소 및 경색이 해결되기 시작하고 약 2 주에 손상 부위가 미성숙 아교 흉터에 의해 밀봉되고 인접한 실질에서 멀리 구획화됩니다. 신경 교증은 다음 몇 주 동안 계속되며,7 주까지는 성숙한 신경교 흉터가 분명하고 병변은 만성 경색으로 나타납니다. 그러나 이것은 치유 과정의 끝이 아닙니다; 7 주에 괴사 조직 및 부종은 아직 완전히 재 흡수되지 않았으며 혈액 뇌 장벽은 아직 완전히 회복되지 않았으며 면역 세포 및 염증성 사이토 카인은 여전히 병변 내에 만연합니다.

따라서 향후 뇌졸중 연구의 핵심 초점 영역은 만성 뇌졸중의 병태 생리학을보다 포괄적으로 특성화하는 것입니다. 우리는 정확하게 얼마나 염증과 혈액 뇌 방벽 역기능이 이 과정의 각각이 주 동안 치기 병변을 포위하는 실질에 아직도 온화하고,그러나 지탱한,세포 죽음을 일으키는 원인이 되기 수 있기 때문에,치기를 따르는 마지막,달 및 가능하게 년 조차 결정해야 합니다. 이러한 과정은 일부 환자에서 뇌졸중 관련 치매의 원인이 될 수 있습니다. 이를 뒷받침하기 위해 뇌졸중 관련 치매 환자에서 뇌졸중 병변을 둘러싼 조직의 위축,혈액 뇌 장벽 기능 장애 및 혈액 내 염증 증가가 관찰됩니다.

또한,내 동료들과 나는 최근 뇌졸중 후 지연된인지 기능 장애의 마우스 모델을 개발하고인지 기능 장애가 뇌졸중 병변에서 지연된 적응 면역 반응의 출현과 관련이 있음을 발견했다. 반응은 7 주에 명백하지만 뇌졸중 후 1 주가 아니며 항체,사이토 카인 및 티 세포가 인접한 뇌 영역으로 침투하는 것과 일치합니다. 중요 한 것은,우리가 보여준 유전 및 약리학적된 절제 나 림프구의 뇌졸중 다음 지연된 인지 적자의 개발을 방지 하기 위해 한 가지 방법입니다.

이것은 뇌졸중 관련 치매로 진단 된 일부 환자에서 지연된인지 장애의 원인이 될 수 있는지 여부를 조사하는 자극을 제공합니다. 그러나,우리 연구에서 100%가 뇌졸중 후 몇 주 동안 뇌졸중 병변 내에서 지연되고 만성적 인 비 세포 반응을 일으켰지 만,인간에서는 우리가 분석 한 뇌졸중 관련 치매 환자의 45%에서 만성 뇌졸중 병변 내에서 비 세포 침윤의 증거 만 찾을 수있었습니다. 혈관성 치매의 하위 범주 인 뇌졸중 관련 치매로 진단 된 환자는 종종 연령,방실 주위 백질 질환,다른 유형의 혈관성 치매 및 알츠하이머 병과 같은 여러 동반 질환이 있습니다. 따라서 뇌졸중에 대한 비 세포 반응을 목표로하는 것은 뇌졸중 관련 치매에 대한 만병 통치약이 아니지만 지속적인 연구에 따르면 비정상적인 비 세포 반응이 곧 감별 진단에 추가 될 수 있습니다.

만성 뇌졸중 병변의 추가 특성화는 회복을 방해 할 수있는 뇌졸중의 병태 생리학의 다른 측면을 나타낼 수 있습니다. 예를 들어,나 림프 구와 뇌졸중 다음 지연된 인지 적자의 모양 사이의 관계에 대 한 우리의 연구 과정에서 우리 눈에 띄게 나 림프 구 또는 우리가 평가 하는 쥐의 뇌졸중 코어 밖에 서 뇌 조직에서 플라즈마 세포를 감지 하지 못했습니다. 이 뇌졸중 후 3 개월 늦게,여러 시간 점에 대한 사실이었다. 오히려,그것은 등장 대신,뇌졸중 코어 내에서 플라즈마 세포에 의해 생성 된 항 체는 주변 뇌 조직에 침투 하 고 지연된 인지 기능 장애를 중재 뇌졸중 후 주에 신경 교 반흔을 교차 했다. 중요 한 것은,이 신경 교 흉터 생성 되 고 잠재적으로 신경 퇴행 성 속성을 가진 분자를 포함 하지 못하는 또는 그렇지 않으면 현재,만성 뇌졸중 병 변 내에서 나타냅니다.

이것의 관련 의미는 알려지지 않은 정도로 뇌졸중 병변은 병변 내에서 생성되는 항체 및 사이토 카인과 같은 뇌졸중 병변 내에 존재하는 신경 퇴행성 분자에 대한 신경 필로의 만성적이고 규제되지 않은 진입 부위 일 수 있으며,뇌경색 내에서 수개월 동안 지속되는 미성숙 혈관에서 누출되는 요인 일 수 있다는 것입니다. 신경아교 흉터를 통한 이러한 요인의 만성 누출은 회복에 일반적인 장애가 될 수 있습니다. 뇌졸중 병변이 기억,판단,언어,복잡한 운동 능력 또는 기타 중요한 지적 기능에 중요한 뇌 영역에 인접한 경우 뇌졸중 관련 치매의 원인이 될 수도 있습니다.

이러한 가능성을 지지하면서,신경교 흉터의 최전선을 구성하는 성상세포가 단단한 접합으로 서로 연결되지는 않을 것이다. 이것은 혈액–뇌 장벽의 생리학과 뇌 내 꽉 접합의 위치에 대한 수십 년간의 연구에도 불구하고 신경교 흉터 성상 세포가 그러한 방식으로 서로 달라 붙는 것으로보고 된 적이 없기 때문입니다. 따라서 어떻게,그리고 얼마나 효과적으로,신경교 흉터는 뇌의 손상 부위를 봉인하여 추가 조사를 보증합니다. 고작 신경교 흉터는 단단한 접속점의 존재를 요구하지 않는 손상의 바다표범 어업 지역을 위해 기계장치를 진화했다,가장 나쁜 것에,허혈성 상해의 위치는 불완전하게 밀봉되고 치기 병변안에 존재하는 신경독성 요인의 두뇌로 입장을 불명확하게 허용한다. 진정한 대답은이 두 가지 가능성 사이의 어딘가에 있으며 환자마다 다릅니다.치 매의 잠재적인 원인으로 쥐를 가진 우리의 연구에서 그것은 여전히 지연된 인지 적자의 개발에 기여 하는 뇌졸중에 만성 염증 반응의 다른 측면 경우 결정 될 남아 있다. 예를 들면,치기 다음,두뇌는 액화성 괴사 불린 유일하고 약간 느린 과정에 지배를 받습니다. 이 과정은 몸 전체의 농양에서 발생하며 일반적으로 세균 감염에 의해 발생합니다. 그러나 액화 괴사는 박테리아 감염이 없더라도 뇌졸중 및 외상성 뇌 손상과 같은 뇌 손상에서 상처 치유를 정의하는 특징입니다.

따라서 액화 괴사는 뇌졸중 후 손상을 강화하는 만성 뇌졸중의 병태 생리학의 특징 일 수 있습니다. 우리의 미공개 데이터는 거시적,현미경 및 분자 수준에서 액화 괴사가 죽상 경화증과 유사한 특성을 공유한다고 제안합니다. 그 점에서,콜레스테롤의 나쁜 형태 인 산화 된 저밀도 지단백질의 높은 수준이 죽상 경화증을 일으키는 것으로 알려져 있습니다. 중요한 것은 콜레스테롤은 신경 세포막과 미엘린의 중요한 구조적 구성 요소이므로 인간 뇌의 주요 구성 요소입니다. 뇌손상에 응하여 액화성 괴사가 두뇌의 높은 콜레스테롤 내용에의해 일으키는 원인이 된다 고 가능하다. 그 결과,신경 조직 손상 이끌어낼 수 있습니다 더 만성적이 고 적극적인 염증(미디엄 1)편광된 대 식 세포 응답 보다는 더 많은 유익한 수복(미디엄 2)대 식 세포 응답,보다 적은 지질 풍부한 조직 손상에서 본 같은. 이 조사를 보증 만성 뇌졸중의 또 다른 미개척 지역이다.

이 가능성을 지지하여,왕 등. 최근 척수 손상 다음 대 식 세포에 지질 축적 거품 세포의 특성을 개발 하 고 만성 염증 성 표현형을 채택 하도록 리드 시연. 이 과정이 척수와 뇌 모두에서 회복에 장애가되는지 보는 것은 흥미로울 것입니다. 왕 등. 스타틴과 같은 죽상 동맥 경화증의 퇴행을 촉진하는 치료제 및/또는 염증성 대 식세포 반응을 억제하는 약제가 중추 신경계 손상에 대한 만성 염증 반응을 감소 시키거나 심지어 예방하고,보다 건강한 치유를 촉진하고 회복을 향상시킬 수 있다고 제안한다. 뇌졸중의 경우 아마도 뇌졸중 후 치매의 발병을 예방할 수 있습니다.

요약

지난 수십 년 동안,처음 몇 주 동안 뇌졸중의 병태 생리학을 특징 짓는 동물 모델과 인간 모두에서 광범위한 연구가있었습니다. 대조적으로,그러나,경색의 만성 단계로 약간의 연구가 계속 있습니다. 이것은 앞서 언급 한 바와 같이 전 세계적으로 1 천만 명 이상의 개인이 매년 뇌졸중에서 생존하고 이들 생존자의 3 분의 1 이상이 치매를 발병하기 때문에 향후 연구에 중요한 영역입니다. 이 치매의 원인 또는 원인은 불분명하며 현재 만성 기간 동안 회복을 개선하고 인지 보호를 제공 할 수있는 신경 보호 약물은 없습니다. 뇌졸중 회복의 만성 단계에서 발생하는 신경 퇴행성 과정이 여전히 존재할 수 있으며 이는 뇌졸중 관련 치매 치료 개발을 위한 유망한 표적입니다.