분자 모방 및 클론 삭제:신선한 모습
클론 삭제
적응 면역의 성공은 림프구 집단에 수용체의 총 범위,티 세포와 비 세포 모두 잠재적 인 병원체를 인식하기에 충분히 크다는 가정에 달려있다. 항원은 적절한 림프구를 선택,결합 및 활성화시켜 순차적으로 복제하고 동일한 항원 특이 적 수용체를 갖는 림프구의 클론을 생성합니다. 버넷의 클론 선택 이론은 동족 항원에 대한 조기 노출이 증식보다는 림프구의 죽음으로 이어질 것이라고 예측했다(버넷,1959). 예를 들어,항원 특이성이 먼저 부여되는 초기에 림프구의 생성 중에 동족 항원과의 만남이 발생하면,세포 사멸 및 후속 클론 결실이 초래될 것이다. 부정적인 선택의이 과정은 적응 면역 반응의 개발 하는 동안 자기 감독 림프 구 클론의 제거에 대 한 메커니즘으로 버 넷에 의해 제안 되었다.
클론 결실은 항원 특이 적 티 세포 또는 비 세포의 초기 분화 동안 또는 심지어 나중에 말초 부위에서 중앙에서 발생할 수있다. 이 세포 분화 부위는 흉선(1995)과 흉선(1995)이다. “흉선 교육”과정에서 항원 특이 적 수용체를 가진 세포는 흉선 수질에서 해당 항원 제시 세포를 만납니다. 흉선 수질 세포가 항원의 특정 에피토프를 제공 할 때,반응 티 세포는 세포 사멸을 겪습니다. 따라서 원칙적으로 이러한 세포의 진행성은 완전히 사라질 것입니다. 응답 할 수없는 숙주는 특정 항원에 대해 내성이있는 것으로 간주됩니다(해밀턴 외,2014).
클론 선택 이론의 공식화 이후 약 60 년 동안 자연 발생 티 세포 내성에 축적 된 문헌을 면밀히 조사하면,중심 클론 결실이 그 효과의 스펙트럼을 나타냄을 알 수있다(케이플러 외,1988;맥도날드 외,1988;스트렐레인,1982;빈스버거 외,2011). 몇 가지 경우에 제거 과정이 완료된 것으로 보입니다(디기 에로와 로즈,1999). 보기는 중요한 세포와 조직 항원,수시로 복합물 탄수화물에서 잘 보이고 세포 표면에 표현됩니다. 주요 혈액형 항원,아보,및 포스 맨 항원은 완전한 특정 클론 삭제를 유도 할 수있는 항원의 주요 예입니다. 따라서,혈액 그룹 개인은 항-에이를 생성 할 수 완전히 없습니다,혈액 그룹 비 개인은이 밀접하게 관련된 항원에 대한 활발한 반응을 생성하지만. 완전한 클론 결실의 예에서,관대한 개인이 결석한 동종 항원에 대해 특이 적인 항체를 생산할 것이라는 것은 일반적으로 예측 가능하다. 유사하게,포스 맨 음성 동물은 천연 포스 맨 항체를 정교하게 만듭니다.
비자가 항원에 대한 태아 또는 신생아 노출은 평생 지속될 수있는 획득 된 내성의 형태를 유도 할 수 있습니다. 간단한 보고서에서 오웬(1945)은 태아 혈관 문합을 공유하는 유 전적으로 다른 소 쌍둥이가 반대 쌍둥이의 동종 항원 적혈구를 보유 할 것임을 보여주었습니다. 실제로,마우스의 림프구 성 맥락막염 바이러스 감염에 대한 트라 우브의(1936)연구는 배아 또는 신생아 생활 동안 도입 된 바이러스의 지속성을 입증했습니다. 이러한”내성”마우스는 항 바이러스 항체의 높은 역가를 생성하고 면역 복합 매개 사구체 신염을 일으킬 수 있음에도 불구하고 바이러스의 평생 보균자가 될 수 있습니다(올드 스톤&딕슨,1967). 제임슨&아메드(1987)에 의해 실험에서 캐리어 마우스 면역 기증자 티 세포의 적응 전송에 의해 바이러스 감염의 치료 세포 독성 티 세포의 그들의 자신의 인구를 생산할 수 있었다. 이러한 연구 결과 후천성 면역 내성 흉선에 항 원 특정 티 세포의 정화에 주로 관련 된 고 갓 발행 년도 골 수 파생 된 티 세포와 재구성에 의해 반전 될 수 있습니다 것이 좋습니다. 바이러스의 제거는 캐리어 마우스를 세포 독성 세포를 생성 할 수있게했습니다.
클론 결실 스펙트럼의 다른 쪽 끝에는 흉선에서 잘 발현되지 않는 항원이 있습니다. 이 경우,자가 면역은 적절한 맥락에서 동족 항원을 제시함으로써 비교적 쉽게 유도 될 수 있습니다. 고전적인 사례는 눈의 전방 챔버,고환의 정자 및 어느 정도 뇌와 같은”면역 학적으로 특권이있는”부위의 조직 항원입니다(메다 와르,1948). 이 기관에서 동종 이종 및 심지어 이종 이종 조직은 생존 할 수있어 장벽과 국소 내성의 조합을 제안합니다. 이들이 다른 부위에 제시 될 때,이들”격리 된”항원은 쉽게자가 면역 반응을 유도한다(스트 레일린 외,1997). 단순히 정관을 묶는 것은 정자를 체내에 도입하고 정자 특이 적자가 항체를 자극합니다(사무엘과 로즈,1980). 눈의 면역 특권은 망막 특이 적 항원에 대한 수용체 특이 적 수용체를 갖는 티 세포의 비율을 증가시킴으로써 극복 될 수있다(호라이 외,2013). 자가 면역 질환의 자발적인 형태는 신생아 흉선 화 된 마우스에서 발생할 수 있습니다.이 과정은 숙주의 유전 적 구성과 숙주 미생물 군집의 기여에 따라 다릅니다(필 라이,2013). 아마도 렌즈 또는 다른 특권 부위 내에서 염증성 면역 반응의 생성 자체가 그들의 주요 기능에 해로울 것이며(스타 인-스트렐레인과 카스피,2014),진화는 그들에게 특별한 관용 메커니즘을 제공했다.
흉선에서 항원 발현이 중심 클론 결실의 핵심이라는 개념은 면역 조절(에르)유전자에 대한 최근의 연구에 의해 강화된다(베난지 외,2004;란과 피터슨,2013). 이 유전자 계열의 돌연변이 또는 유전 된 동형 차이는 수질 흉선 상피 세포가 조직 제한 또는 장기 특이 적 항원을 획득하고 제시하는 능력을 결정합니다. 아이레 유전자 돌연변이와 관련되었던 주요 항원은 내분비 시스템에서 대표됩니다. 따라서 에어 유전자에 특정 대립 유전자를 가진 인간은 종종 여러 내분비 병증을 앓고 있는데,이는 아마도 이러한 고도로 전문화 된 기관에서 뚜렷한 장기 특이 적 항원과 관련된 선호입니다. 자가 면역 질환의 다른 예에서 에어 유사 유전자의 존재 또는 기능 장애는 여전히 알려지지 않았지만,자가 면역 질환의 유도는 조직 제한적이고 장기 특이 적 항원과 공통적입니다(비텝 스키 외,1957).
극성 예를 제외하고,신체에 들어가는 대부분의 항원은 부분 클론 결실의 어느 정도 충족 될 가능성이 있습니다(갈레 고스 및 베반,2006). 이 구배는 주로 항원의 펩타이드 에피토프와 티 세포 수용체 사이의 친 화성,또는 제시 세포의 주요 조직 적합성 복합체와의 펩타이드의 친 화성에 기초 할 수있다. 화학적 조작에 의해 자연적으로 발생하는 에피토프의 미묘한 변화조차도 때때로 자기 면역 질환의 가능성을 예방하고 증가시킬 것입니다. 변경된 심장 미오신은 실험적인자가 면역 심근염을 예방하거나 심지어 치료하기위한 백신으로 사용될 수 있습니다(시하 코바 외,2008). 할로겐 유래 제품은 간 효소 사이프러스 1 의 항원성을 높이고 생쥐의 자가면역성 간염 생성을 촉진합니다(뇨쿠 외,2005). 또 다른 예는 요오드 치환기를 갖는 티로닌 에피토프가 요오드가 부족한 동일한 펩타이드(바린 외,2005)보다 더 활성적인자가 항원 인 티로 글로불린에서 볼 수있다. 감염 또는 약물 또는 환경 화학 물질에 대한 노출에 의해 유발 된 항원의 사소한 변화조차도 항원 펩타이드의 친 화성을 높이고자가 면역 질환 과정을 촉진 할 수있는 다른 많은 예가 있습니다(로즈 및 카투 르 글리,1997).
비 세포의 클론 결실은 또한 불완전하다. 골수에서 발생하는 동안 부정적인 선택 외에도,비 세포는자가 반응성 수용체를 가진 림프구가 2 차 수용체 재 배열을 통해 결실을 피할 수있는 수용체 편집 과정을 거칠 수 있습니다(프락 외,2011).
클론 결실은 일반적으로 불완전하기 때문에,자기 주도적 자가 면역 반응이 가능한 림프구가 일반적이다(에이다 및 로즈,1988;에노즈 외,2012). 평생 동안 다양한 티와 비 세포가 골수에서 생성되어 흉선 또는 일부 말초 림프 기관에서 발생합니다. 즉,의도적이거나 정의 된 예방 접종 과정없이 유도 된자가 항체(로즈 및 브 링커 호프,1969). 인간 혈청의 총 면역 글로불린 함량의 대부분은 자연 발생자가 항체를 포함한다(아베 아메 아스 외,1983). 그들은 그들의 낮은 친화력 및 광대한 교차 반응성 때문에 설명하게 수시로 약간 어렵 모든 정상적인 과목에서 출석합니다. 자기 반응성 티 셀 또한 문헌에 잘 설명 되어 있지만 그들의 낮은 결합 선호도 특별 한 문제를 선물 한다. 티 세포”퇴화”는 티 세포 특이성을 정의하고 유지하는 문제를 제기한다(반 덴 버그 외,2001).
어떤 형태의 비세포와 티세포 자연자가 면역이 보편적이지만,상대적으로 말하자면,자가면역 질환은 빈번한 사건이 아니다. (그러나 미국인의 5~8%가 어떤 유형의자가 면역 질환을 가지고 있음을 지적해야합니다.)클론 삭제의 불완전한 특성 때문에 수동 및 능동 규제 방법이 모두 필요합니다(로즈 외,1980). 비세포의 경우,필요한 비항원 특이 적 신호가 없을 때 항원과의 만남은 일시 중단 된 애니메이션 또는 아네 르기의 상태로 이어질 수 있습니다(노살,1994). 이 과정은 이차 자극 신호가 감염과 같은 어떤 근원에서 나중에 제공되는 경우에 반전할 수 있습니다. 세포 무반응은 또한 잘 설명 하 고 비 항 원 신호의 부재 뿐만 아니라 항 원 프레 젠 테이 션 자체의 모드 관련 되었습니다. 따라서,구강 또는 비강과 같은 특정 경로에 의한 항원의 투여,또는 수지상 세포의 특정 집단에 의한 프리젠 테이션은 긍정적 반응보다는 부정적인 반응을 초래할 수있다(게더 외,2013).
수동적 조절 외에도,능동적 조절은 임상적으로 유의한 수준에 도달하는 것으로부터 일상적인 자가면역 반응을 나타내는 중요한 메커니즘이다(윈스베르거 외,2011). 자연스럽 게 발생 하거나 유도 하 고 항 원 특정 또는 비특이적 방식으로 행동의 전문된 인구 현재 문헌에서 자주 설명 됩니다. 세포 생성물뿐만 아니라,세포 생성물은 자기 반응성 림프구의 항상성 제어를 유지하는데 적극적으로 기여한다(쉔 외,2014;린다우 외,2012).
상기에서 암시한 바와 같이,티 세포 및 비 세포는 특정한 짧은 아미노산 서열을 인식하고 반응하도록 맞춤화된다. 시퀀스는 연속적이거나 불연속적일 수 있다. 인접한 서열은 예방 접종 과정 동안 효과를 발휘할 수 있습니다. 그러나 반응성 서열은 항상 예방 접종에 사용되는 펩타이드의 완벽한 중복 일 필요는 없습니다. 면역 원성 펩타이드 서열 내의 특정 부위에 몇 가지 핵심 고정 아미노산은 주로 펩타이드에 대한 세포 수용체 친화성을 확립하는 역할을합니다. 항원 특이 적 티 세포는 유도 한 것보다 다소 광범위한 펩타이드 배열을 인식 할 수 있습니다.
불완전한 클론 결실은 건전한 진화적 기초를 갖는다. 숙주가 잠재적인 병원체의 가깝 우주의 병원성 에피토프를 인정한다 고 중요하다. 에피토프 중 교차 반응의 어떤 측정이 일어나는 경우에 개별에는 이전 적합한 면역 반응 때문에 어떤 비발한 병원체의 오래 계속되는 기억이 있을지도 모른다 기회 조차 있습니다. 숙주의 보호는 더 빠르고 효과적 일 것이며 분자 흉내로 인해 추가 에피토프로 더 쉽게 퍼질 것입니다.
