비만에 대한 특허받은 비비 1 수용체 길항제의 발전

비만은 세계적인 관심사로 바뀌고 있으며,이를 심각하게 다루어야 할 필요가 있다. 19 억 명 이상의 성인이 과체중이라고보고되며 6 억 5 천만 명 이상이 비만인 것으로 나타났습니다. 놀랍게도 비만과 과체중은 저체중 문제보다 더 많은 사람들을 죽입니다. 비만 치료를위한 제한된 약리학 적 옵션은 더 많은 수의 사망에 대한 이유가 될 수 있습니다.

식이,운동,약물 및 침습 수술의 조절은 비만 조절에 사용되는 현재 전략 중 일부입니다. 이러한 모든 전략은 효과적이지만 모두 하나 또는 다른 문제로 고통 받고 있습니다. 최신 절차 인’비만 동맥 색전술’은 나머지 다른 제어 방법에 대한 대안으로 간주되어 안저에 혈액을 공급하는 주요 동맥이 차단됩니다. 이 펩타이드 호르몬,궁극적으로 굶주림의 느낌을 감소 시상 하부에 작동 그렐린의 방출을 감소 안저에 혈액 공급을 짧게 잘라. 새로운 장치는 또한 부분적으로 위를 비워서 몸에 열량의 교류를 막는 기능이 있는 디자인되고 있다. 위 풍선의 사용은 또한 승인됩니다. 새로운 제제는 이러한 약물의 효능을 향상시키기 위해 저용량 펜 터민 및 연장 방출 로카 세린으로 제조되고 있습니다. 불운하게,모든 이들은 비만의 만성 문제에 임시 해결책 이것을 입증했다.

현재,비만의 통제를 위해 단지 5 개의 승인되는 약/정립만 유효합니다. 오를리스타트는 섭취한 지방질의 흡수를 감소시키기 위하여 알려지는 주변으로 행동하는 췌장 리파제 억제물 입니다 그러나 위장 부작용으로 고통받습니다. 이 약물은 식욕 억제제 인 교감 신경 아민 펜 터민과 항 경련제 토피라 메이트의 조합입니다. 대조적 인 것은 두 가지 약물,부프로피온,도파민 및 노르 에피네프린 재 흡수 억제제 및 중독 치료에 사용되는 오피오이드 수용체 길항제 인 날트렉손의 또 다른 조합입니다. 로카세린은 선택적 세로토닌 수용체 작용제이며,이는 뇌의 식욕 조절 센터에서 5 세로토닌 수용체의 자극을 담당합니다. 그리고 마지막 하나는 글루카곤 유사 펩타이드 1 수용체 작용제 인 리라 글루 타이드입니다. 이 5 개의 약/정립이 목적을 위해 찬성되더라도,효과적이지 않습니다. 따라서,개선된 효능 및 안전성 프로파일을 갖는 새로운 항 비만 제제의 발견을 위한 노력이 이루어지고 있다.

사노피–아벤티스(파리,프랑스)가 아콤플리아로 개발한 선택적 엔도칸나비노이드 수용체 길항제인 리모나반트는 2006 년 비만의 치료를 위해 유럽 시장에 처음 승인되었지만,정신과 부작용으로 인해 2 년 이내에 철회되어야 했다. 2010 년 10 월 8 일,애보트 연구소(일리노이,미국)는 불리한 심혈 관계 사건의 위험 증가와 낮은 효능으로 인해 미국 시장에서 세로토닌-노르 에피네프린 재 흡수 억제제 인 시부트라민의 철수를 발표했습니다.

칸 나비 노이드 1 수용체: 비만 치료 대상

엔도 칸 나비 노이드 시스템은 신진 대사 및 에너지 항상성 조절에 관여합니다. 칸 나비 노이드 1 과 칸 나비 노이드 2(칸 나비 노이드 2)수용체는 지-단백질 결합 수용체의 수퍼 패밀리의 구성원입니다. 중앙 수용체는 시상 하부에 잘 분포되어 있습니다. 음식 섭취량을 궁극적으로 통제하는 에너지 균형 및 먹이는 행동을 조절하는 중앙 수용체에 의해 통제됩니다. 수용체는 장,간,간세포 및 백색 지방 조직과 같은 말초 조직에 분포합니다. 수용체는 또한 다양한인지,운동,감정 및 감각 기능을 제어하고 신경 전달 물질 방출을 중재합니다. 다이어트 유도 비만 지방 산 합성으로 인해 관찰 됩니다.,간 세포 수용 체의 활성화에 의해 시작,말초 세포 수용 체는 또한 비만에 관여 하는 것을 증명.

안전한 리모나반트 수용체 길항제의 설계

리모나반트의 정신적 부작용으로 인한 철수는 새로운 리모나반트 형 리모나반트 수용체 길항제의 발견과 관련된 연구 프로그램에 부정적인 영향을 미쳤다. 최근,이러한 추세가 변경 되었습니다 및 연구자 제한 또는 전무 혈액–뇌 장벽을 통과 하는 능력 데 1 수용 체 길 항 제의 개발에 초점을 시작 했습니다. 불리한 정신병학 효력을 피하기 위하여는 화합물은 중추 신경계로 그것을 꿰뚫을 수 없게 만들고 주변 조직에서만 지방화한 남아 있기 위하여 실제로 보다 적게 소수성 그리고 극성입니다 방법으로 디자인될 필요가 있습니다. 이러한 주변 제한 하 고 중앙 부작용 없이 비만을 줄일 수 있는 능력을 유지 하는 흥미로운 화합물입니다. 만성 투여는 뇌에 들어 가지 않고 음식 섭취량,체중 및 지방을 줄이는 데 6545 보다 더 효과적인 것으로 밝혀졌습니다. 이것은 심장 대사 위험을 감소시키는 이상적인 항 비만 제를 만듭니다. 극성 표면적과 소수성은 주로 혈액–뇌 장벽을 통해 분자의 수동 확산을 제어합니다. <60 의 극성 표면적을 가진 화합물은 혈액-뇌 장벽을 쉽게 관통 할 수 있습니다. 그래서,화합물이 중추 신경계의 부작용을 폐지 만 주변 영역으로 제한되도록 더 극성 표면적을 갖는 화합물을 설계하는 노력이 이루어지고있다.최근 10 년간 발견된 1 차 수용체 길항제 특허는 젠린 디스커버리(미국),사노피–아벤티스,솔베이제약,그린 크로스 코퍼레이션(한국),미쓰비시 타나베 제약(일본),머크 등 다양한 그룹에 의해 특허를 받았습니다. 2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월. 이들 그룹은 아제 티딘,아 줄렌,이미 다졸,이미 다 졸린,모르 폴린,피페 라진,피롤,피라 졸린,피라 졸린,피 롤리 딘,피리딘,피리 미딘,퓨린,티 오펜 및 트리아 졸 스캐 폴드를 갖는 화합물을 특허했다. 각 카테고리의 몇 가지 중요한 화합물은 다음 섹션에서 강조 표시됩니다.

미국에 기반을 둔 젠린 디스커버리는 말초 제한 수용체 1 수용체 길항제를 식별하기위한 오랜 연구 프로그램을 가지고 있습니다. 피라졸린 유도체를 함유한 신규설폰아미드 및 카르복시아미드,치환된 엔-페닐-5-페닐-피라졸린-3-일라미드,디아스테레오머피라졸린 유도체 등 3 가지 특허에서 가장 많은 특허를 출원하였습니다 2014-03-2014,2014-03-2014,2014-03-2014,2014-03-2014,2014-03-2014,2014-03-2014 특허에 있는 새로운 퓨린 유래물 또한 요구되었습니다. 치환 된 아미노 아제 티딘은 중추 신경계 부작용이 적거나 전무 한 말초 작용 수용체 길항제로서 특허 미국 20110160179 에서 주장된다. 젠린 디스커버리는 일부 퓨린 함유 화합물에 대한 특허를 가지고 있지만,리서치 트라이앵글 연구소의 연구 그룹은 또한 주변적으로 제한된 디페닐 퓨린 유도체에 대한 특허를 가지고 있다.-(1-(8-(2-클로로 페닐)-9-(4-클로로 페닐)-9 시간-푸린-6-일)피 페리 딘-4-일)-2-시클로 헥실 아세트 아미드.특허받은 퓨린 유도체 중 가장 강력한 화합물로 1223 의 비율.

이전에 사노피–아벤티스로 알려진 프랑스 다국적 제약 회사 인 사노피는 젠린 발견 이후 두 번째로 많은 특허를 보유하고 있습니다. 사노피에서 팀은 가장 유력한 화합물로 1-({4-(2,4-디클로로 페닐)-5–2-티에닐}카르보닐)-4-페닐 피페리딘-4-카르복시 아미드를 갖는 일련의 새로운 티 오펜-2-카르복시 아미드 유도체를 주장했다. 피롤 유도체는 피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체,피롤 유도체, 피페리딘-4-카르복사미드는 피롤 함유 유도체 중에서 가장 활성인 화합물 1–1-메틸-1-피롤-2-카르보닐]-4-(4-플루오로 벤질아미노)피페리딘-4-카르복사미드의 값을 나타냈다. 2010 년 8 월 26 일,사노피-아벤티스는 2011 년 3 월 3 일에 발간된 미국 특허 2011/0053908 을 출원했다. 이 특허에서,아제 티딘 유래 4–2-트리 플루오로 메틸 벤조 니트릴은 0.002 의 키 값으로 가장 높은 활성을 보였다.아모레퍼시픽은 신규한 피라졸로피리미딘 유도체를 말초 작용 수용체 길항제로서 주장하였다. 보고 된 시리즈 중,((S)-1-(3-(4-chlorophenyl)-7-(3-fluorophenyl)-2-(methoxymethyl)pyrazolopyrimidin-5-yl]pyrrolidin-2-yl)메탄올은 0.004 의 0.004 값을 나타냈다. 4-메틸-4,5-디 히드로-1 에이치-피라 졸-3-카르복시 아미드는 두 가지 다른 특허로 특허되었습니다. 2007 년 스웨덴에 본사를 둔 아스트라제네카는 벤즈이미다졸 유도체를 벤즈이미다졸 유도체로 특허 patented 보고 된 일련의 화합물 중에서,1-({2-테르-부틸-1-1-벤즈 이미 다졸-5-일}카르 보닐)-엔-시클로 프로필 피 페리 딘-3-카르복시 아미드는 0.01917 의 키 값을 갖는 가장 높은 활성을 나타냈다. 엘리 릴리&(주)의 그룹 본 발명에 따르면,피롤리딘은 1,5-디페닐-피롤리딘-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2- 화합물(3 아르 자형,5 아르 자형)-3–5–1-(4-클로로-페닐)-피 롤리 딘-2-하나는 0 의 키 값을 갖는 가장 높은 활성을 나타냈다.00091μm 선택(CB1/CB2)비율 이상의 15,000.

그린크로스(주)지씨제약으로 알려진 한국 바이오제약회사는 다양한 피라졸을 함유한 화합물을 비만 및 비만 관련 대사장애의 치료를 위한 수용체 역작용제/길항제로서 특허 받은 바 있다.2018 년 10 월 15 일. 가장 강력한 화합물,2-(2-(2-chloropheyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-(methylsulfonyl)-2H-pyrazol-5-yl)-5-(1-trifluoromethylcyclobutyl)-1,3,4-티아 디아 졸은 0.87 의 값을 나타냈다. 2008 년에,동일한 그룹은 또한 특허에서 수용체 길항제로서 일부 헤테로 아릴 이미 다졸 유도체를 특허했다. 1-((2-(2,4-Dichlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)-4-(5-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-1,2,4-triazole,이미다졸 고리의 제 4 위치에 옥사디아졸 고리를 갖는 가장 강력한 화합물은 1 의 익스 50 값을 나타냈다.114 나노. 또 다른 한국,한미 제약. (주) 2014 년에 일부 새로운 1,5-디아 릴-4,5-디 하이드로-1 시간-피라 졸-3-카르복사민 유도체를 특허했습니다. 상기 발명된 화합물은 말초 조직에 대해 높은 선택성을 갖는 수용체 길항제 활성을 나타내었다. 화합물(2S)-1-(4-chlorophenyl)-N'((4-chlorophenyl)sulfonyl)-5-(2-thiophenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboximidamido)-3-메틸 부탄 아미드는 3 나노 미터 값을 나타냈다. 존슨제약 연구개발(현재 존슨제약 연구개발)은 1990 년대부터 1990 년대까지,1990 년대까지,1990 년대까지,1990 년대까지,1990 년대까지,1990 년대까지,1990 년대까지,1990 년대까지,1990 년대까지,1990 년대까지,1990 년대까지,1990 년대까지,1990 년대까지,1990 년대까지,1990 년대까지,1990 년대까지,1990 년대까지,1990 년대까지,1990 년대 Johnson receptor 화합물(8E)-1-(2,4-dichloro-phenyl)-8-(4-fluoro-benzylidene)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-4,5,7,8-tetrahydro-1H-1,2,6-triaza-azulene-6-카르 복실 산 테르-부틸 에스테르는 0.2 의 농도에서 52%억제를 나타냈다.또한,본 발명의 실시예에 따르면,본 발명의 실시예에 따르면,본 발명의 실시예에 따르면,본 발명의 실시예에 따르면,본 발명의 실시예에 따르면,본 발명의 실시예에 따르면,본 발명의 실시예에 따르면,본 발명의 실시예에 따르면,본 발명의 실시예에 따르면,본 발명의 실시예에 따르면,본 발명의 실시예에 따른 실시예에 따른 실시예에 따른 실시예에 따른 실시예에 따른 실시예에 따른 실시예에 따른 실시예에 주식회사,치환 된 피리도피리 미딘 유도체를 주장했다. 2-테르트부틸-7-(2-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)피리도피리미딘은 계열 중 가장 강력한 화합물인 2-테르트부틸-7-(2-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)피리도피리미딘을 나타냈다. 또 다른 특허에서,치환된 피라노피리딘이 주장되었다. 치환 된 3-알킬라제티딘 유도체는 또한 특허에서 중심 활성을 나타내는 특허를 받았다. 화합물 3–2-메틸프로필]아제 티딘-1-일)메틸]벤조-니트릴은 100 배 선택성을 갖는 100 배 미만의 값을 나타냈다. 2009 년,영국에 본사를 둔 베르날리스 리서치 주식회사는 또한 아제티딘 카르복시아미드 유도체를 특허했습니다. 이 경우,화합물 3-엔-(테르트부틸)아제 티딘-1-카르복시 아미드는 0.0006 의 키 값을 나타냈다. 머크와 공동. 주식회사 또한,술 포닐 화 된 피페 라진은 칸 나비 노이드 수용체 조절제로서 특허 미국 2009/0247499. 가장 강력한 화합물 4-(4-트리 플루오로 메틸 페닐-아세틸)-1-((3-시클로 프로필-5-트리 플루오로 메틸-페닐)술 포닐)피페 라진은 0.00124 의 값을 제공했다. 머크 샤프 팀&(주)도미 (이전 쉐링 코퍼레이션)머크&(주)의 자회사로 운영. 주식회사 일부 치환된 푸로피리딘을 특허 에피 2146997 에 청구하였다. 가장 강력한 화합물,N-(6-(2-chloro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl)-5-(4-chlorophenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furopyridine-3-yl)-2-하이드 록시 아세트 아미드는 0.4 의 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.본 발명은 피라졸 스캐 폴드를 갖는 카나비노이드 수용체 변조제를 주변 작용 화합물로 보고한 바 있다. 그(것)들의 사이에서 가장 유력한 화합물은 1-(2,4-디클로로 페닐이었습니다)-5-(4-(4-피페리딘-1-일)1-피라졸-3-카르복스아미드는 수용체에 대해 22 내지 480 범위의 선택성을 갖는 0.35 나노미터의 키 값을 갖는다. 1,2,3-트리아 졸 유도체를 새로운 칸 나비 노이드 -1 수용체 길항제로 주장했다. 2-(4,5-비스(2,4-디클로로 페닐-2-1,2,3-트리아 졸-2-일)-엔-(4-플루오로 벤질)아세트 아미드는 11.6 의 값을 갖는 시리즈에서 가장 높은 활성을 나타냈다.

솔베이 제약,벨기에 기반의 회사 그룹은 1 시간-1,2,4-트리아 졸-3-카르복시 아미드 유도체를 수용체 길항제로 주장했다. The same group has also claimed 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives in EP1713475B1, 3,4-diaryl-(1H)-pyrazole-1-carboxamide derivatives in WO2010/012797A2, (5R)-1,5-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamidine derivatives in US2011/0053983A1, as CB1 receptor antagonists. The most potent compound (4S,5S)-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-4-mercapto-N-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide among them showed the highest activity with an IC50 value of 7.52 nM. 솔베이 제약은 또한 그 특허에서 주장하고있다,미국 1-길항 활성을 갖는 이미 다 졸린 유도체. 가장 강력한 화합물 인 1-(4-클로로 페닐)-2-(2,4-디클로로 페닐)-엔-시클로 헥실-4,5-디 히드로-1-이미 다졸-4-카르복시 아미드는 7.7 의 값을 나타냈다.

셰링 코퍼레이션은 디아릴 모르폴린 유도체를 두 개의 다른 특허로 주장하였고,다른 특허에서 피페라진으로 치환하였다. 상기 디아릴 모르폴린 유도체 2-(5-(2,4-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)모르폴린-2-일)-엔-(피리딘-3-술포닐)에탄아민은 키 값이 0.025 보다 작거나 같으면 가장 높은 활성을 보였다.

다나베 세이야쿠 주식회사 주식 회사,일본어 회사에서 특허 WO2007/046548A1 및 미츠비시타나베 Pharma Corporation 에서 특허 US8188097B2,EP2520577A1,WO2008/004698A3,US2009/0258867A1 및 EP2035427 공개 pyrazolopyrimidine 파생상품으로 cannabinoid 수용체 길항제. 보고 된 시리즈 중 가장 강력한 화합물은 0 보다 작은 값을 보였다.01μm 와 CB1/CB2 선택도의 비율 이상 500.본 발명의 실시예에 따르면,본 발명은 아리알알킬-1 에이치-인돌-2-술폰산 아미드를 카나비노이드 수용체 알로 스테 릭 변조제로서 개시한다. 화합물 N-((4′-fluorobiphenyl-4-yl)methyl)-1H-indole-2-술폰아미드 보 IC50 값을 0.001μm.본 발명은 아미노알킬린돌 함유 유도체를 중성자 1 수용체 길항제로서 주장하였다. 1-부틸-7-메톡시-3(나프탈렌-1-일메틸)-1 시간-인돌은 15.4 나노미터의 키 값을 나타냈다. 본 발명은 비만의 치료를 위한 중성자 수용체 길항제로서 일부 아미노알킬린돌 및 관련 화합물들을 특허출원하였다. 또한,일부 스테로이드 성 화합물은 수용체 길항제 및 기간으로 주장되었다. 메틸프레네놀론은 수용체 길항제로서 프레네놀론보다 더 효과적인 것으로 밝혀졌다.

미국,비서,보건 및 인간 봉사 부에 의해 대표. 베데스다는 2 개의 다른 특허에 있는 4,5-디히드로-1-피라졸-1-카르복시미다미드 유도체를 치환한 특허를 가지고 있다. 보고 된 일련의 화합물 중 가장 강력한 유도체는 2.7 나노 미터의 키 값을 보였다.2012 년,미국 기반의 코네티컷 대학의 연구자들은 이미다졸,티아졸,옥사졸 및 피라졸과 같은 헤테로피롤 유사체(예:칸 나비 노이드 수용체 조절 활성을 갖는)를 주장했다. 특허받은 화합물은 중성 길항제로서,말초 신경 계통의 적혈구 수용체에 우선적으로 작용하고,및/또는 산화 질소 공여체로서 작용하는,적혈구 1 또는 적혈구 2 수용체에 대한 선택성을 갖는 것이었다.

간단히 말해서,리모나반트에서 출발하는 안전한 항 비만제로서의 수용체 길항제의 여정을 되돌아 보면,연구자들은 많은 수의 특허 출원을 이끌어내는 다양한 이종 환식 비계를 이용했다. 중추 신경계 침투를 수정하기 위해,결과 분자의 극성 표면적은 시험 화합물의 뇌 농도에 혈청의 개선으로 이어지는 향상되었습니다. 또한,다수의 합성된 시험 화합물에 대한 선택도 비율이 개선되었다. 그러나 우리는 이 수고 연구의 과일을 맛보고 효과적인 반대로 비만 약으로 주변으로 행동하는 수고 수용체 길항근이 있는 시간 문제입니다.