염화물 이온 채널 및 수송기:자연과 인간 질병의 근원에 대한 호기심에서 약물 표적에 이르기까지

이것은 염화물 채널을 고려할 때까지 교실에서 연구실까지 거의 모든 경우를 만족시킵니다. 우리는 그들이 존재하고,중요하며,여러 질병 분야에서 좋은 약물 표적을 만들 수 있다는 것을 알고 있지만,최근까지 치료제 세계에서 다소 낙인 찍히고 유행하지 않았습니다. 선택적 리간드의 부족은 전혀 도움이되지 않았습니다. 이 유일한 예외는 가바-억제 신경 전달 물질 가바의 바인딩에 열리는 고유 염화물 채널에 결합 된 수용체이다. 벤조디아제핀은 발륨이 1960 년대에 이용 가능해진 이래로이 수용체를 강화시켜 진정제 및 항 경련제 효과를 제공했습니다. 이것은 중요한 개념을 소개합니다:염화물 수로 인 것으로 기술될 수 있는 다른 단백질 유형 및 몇몇 유전자 가족이 있습니다.

이것은 우리가 칼륨,나트륨,또는 칼슘에 대한 선택적 기공을 형성 할 수있는 단백질 구조에 약간의 유연성이있는 양이온 선택적 이온 채널을 이해하는 것과는 대조적이다;이러한 이온 채널의 다양성은 개방 폐쇄 행동에 영향을 미치는 기공과는 다른 단백질 도메인의 변화에 의해 초래된다. 공정하게,다른 할로겐 작은 음이온의 막 수송에 있는 조금 생리적인 역할이 있기 때문에 음이온 수로가 염화물 선택성을 전시해야 하는 왜 많은 생리적인 이유가 있는 것을 보이지 않습니다;어떤 음이온 수로든지 기본적으로 생리적인 관점에서 염화물 수로 일 것입니다. 다른 한편으로,칼륨,나트륨 및 칼슘 막 전류는 각각 다른 근본적인 역할을하며 이러한 양이온에 대한 선택적 막 투과성은 세포 기능과 실제로 생명 자체에 중요합니다.

가바 수용체는 여러 유형의 흥분성 및 억제 성 신경 전달 물질 게이트 채널을 포함하는 시스 루프 5 각형 리간드 게이트 이온 채널 계열의 구성원입니다. 낭포 성 섬유증 막 횡단 조절제 단백질은 뉴클레오티드 조절 염화물 채널입니다. 그것은 다양 한 결합 카세트(알파벳)전송기 가족의 일원 이며 막,하지만 오히려 염화물 채널로 서 기능을 통해 어떤 기판을 전송 하지 않는 유일한 하나입니다. 전압 게이트 염화물 채널의 클로라이드 계열은 다른 별개의 유전자 계열에서 발생하며 막 단백질 중에서 고유 한 일반적인 구조를 가지고 있습니다. 단백질의 이 가족은 마지막 30 년 내내 많은 놀람을 초래하고 이 가족의 일원은 약 표적으로 여겨지는 방법 또한 여기에서 소개될 것입니다.

염화물 채널 분야에서 다른 흥미로운 개발 기본 칼슘 활성화 염화물(클로라이드)채널 단백질의 분자 식별 다음 등장 했다. 기능적으로,우리는 몇 시간 동안 그들의 생리 적 역할에 대 한 알고 있지만 채널 단백질의 최근 분자 식별 프로브와 그들의 활동을 변경 하는 분자 및 약리학 도구의 개발을 허용 했다. 그들의 기능 및 세포 하 지역화 그림 1 에 요약 되어 있습니다.

그림 1

이 단백질 계열의 9 개 구성원은 다음과 같습니다. 골격근의 전압 게이트 염화물 채널이며 아래에서 논의 될 것입니다. 많은 기능 연구가 전기 전기 기관으로부터 분리 된 명예 칭호를 가진 동족체에 대해 수행되었으며,이로 인해 광선이 수생 희생자를 기절시킬 수 있습니다. 지질 이중층 및 단일 이온 채널을 통해 흐르는 전류의 전기 생리 학적 기록으로 클 릭씨-0 의 재구성 흥미로운 속성을 밝혔다. 일반적으로 단일 이온 채널을 포함하는 멤브레인의 작은 패치에서 전류를 기록 할 때 두 전류 진폭 사이의 변동을 관찰합니다:하나는 닫힌 채널을 나타내고 다른 하나는 열린 채널을 통해 흐르는 전류를 나타냅니다. 변동은 개방 및 폐쇄 운동 상태 사이의 전환을 반영합니다. 그러나 단일 이온 채널 단백질은 독립적으로 열 수있는 두 개의 동등한 기공으로 구성되어 있음이 분명했습니다 1. 따라서이 채널은 이중 배럴로 설명되었습니다(그림 2). 따라서 장내 박테리아로부터의 동족체의 결정 구조가 단백질 복합체가 이량 체라는 것을 밝혀 냈으며,각 서브 유닛은 이온 전도 경로 2 를 가지고 있다는 것은 놀라운 일이 아닙니다(그림 2).

그림 2

두 번째 놀라움은 대장균으로부터 상세한 기능 실험이 수행되었을 때 일어났다. 척추동물의 골격근에서 오랫동안 잃어버린 친척과 같은 염화물 채널로서 기능하기 보다는,2:1 교환 화학량론 3 이 엄격한 2:1 교환 수송체 또는 항포터이다. 이 단백질은 낮은 산도 4 에서 장 박테리아의 생존에 대 한 중요 하 고 쾌활 한 수준에서 세포 산도 유지 하는 염화물 그라데이션을 악용 가능성이 높습니다. 따라서 원핵 생물 종괴는 병원성 대장균 또는 살모넬라 감염을 치료하는 억제제의 표적이 될 수 있습니다 4. 이온 교환 행동의 발견 자연스럽 게 자극 추가 노력이 염화물-에 대 한-양성자 교환 포유류 클루 시스에 존재 하는지 여부를 확인 하려면,클루 시–/시간+교환 원형의 클루 시스의 진정한 기능을 수 있습니다 및 염화 채널로 확인 된 그 규칙에 예외 수 있습니다. 이것은 세포 내 세포 소기관에 주로 상주하는 반면,세포 내 세포 소기관에 상주하는 세포 내 세포 소기관에 상주하는 세포 내 세포 소기관에 상주하는 세포 내 세포 소기관에 상주하는 세포 내 세포 소기관에 상주하는 세포 내 세포 소기관에 상주하는 세포 내 세포 소기관에 상주하는 세포 내 세포 소기관에 상주하는 세포 내 세포 소기관에 상주하는 세포 내 세포 소기관에 상주하는 세포 내 세포 소기관에 상주하는 세포 내 세포 소기관에 상주하는 세포 내 세포 소기관에 상주하는 세포 내 세포 소기관에 상주하는 원형은 교환 전송,세포 생명의 모든 형태에 걸쳐 발견 되 고 있기 때문에,단백질의 후자의 하위 클래스,선의의 염화물 채널,따라서 간주 될 수 있습니다’깨진’염화물 수송기,두 번째 기판 이온의 움직임에 염화물 수송의 커플링을 잃은.

CLC-1

이의 설립자 CLC 가족은 전압 개폐 염화 채널의 골격근과를 제공합을 조절하는 잠재적인 멤브레인 repolarise 막은 다음과 같은 작업의 잠재력을 완 근육이다. 대부분의 조직에서 우리는 칼륨 채널이 심장 및 평활근에서하는 역할뿐만 아니라 다른 세포 유형의 막 흥분성을 조절할 것으로 기대합니다. 횡단 세뇨관 시스템은 원형질막(육종)에 대한 확장이며 수축 조직으로 침투합니다. 그것은 근육 전반에 걸쳐 전기 활동의 급속한 확산에 중요하며 신속하고 통제 된 수축을 조율합니다. 칼륨 유출 근육 세포에서 티-세뇨관의 밀폐 된 공간으로 세포 외 칼륨 농도를 높이고 이 이온 구배를 붕괴시켜 장기간 막 탈분극으로 이어질 것입니다. 우세한 재분극 역할을 하는 염화물 수로로,이것은 방지됩니다. (최근 검토에 대 한 참조 10)에 대 한 남자,염소,그리고 마우스에서 근 긴장 증을 리드 하 고 손상 된 근육 이완,재분극 막 전류의 손실과 일치 하 여 특징 이다.

골격근에 국한된 발현으로,클록-1 은 각각 클록-1 기능을 증가 또는 감소시킴으로써 근육 수축을 조절하여 근육 흥분성을 감소 또는 증가시키는 약물의 매력적인 표적이 될 수 있다. 특히 염화물 채널 활동의 부분적 손실을 보상 할 수있는 경우 근긴장을 치료할 수 있습니다. 근육 수축에 대한 임계 값을 감소시킬 수 있으며 근육 약화 또는 근이영양증과 같은 퇴행성 질환의 경우에 유용 할 수 있습니다.염화수소의 내측 정류 채널은 다소 광범위한 조직 분포를 갖는다. 그것은 신경 활동을 조절하는 중앙 신경에서 찾을 수 있습니다 11-13. 성상 세포에서 세포 접합에 대한 세포 하 표적화는 신경 교세포와의 상호 작용에 의해 조절되며,이 표적화를 방해하고 거대 뇌 백혈병증을 유발하는 돌연변이 14. 최근 치료 관심사는 장 점막과 폐 세기관지에서 각각 장 및 폐 분비물에서 중요한 역할을 합니다. 변비를 완화하기 위해 임상 적으로 사용되는 약물 인 루비프로스톤은 클로르-2 를 활성화시켜 그 효과를 발휘하도록 제안되었지만,이 효과는 논란의 여지가있다. 이 화합물은 일부 연구에서 클로르핀-2 채널을 활성화하는 반면,다른 연구에서는 클로르핀-2 인신 매매를 조절하고 프로스타글란딘 수용체 활성화를 통해 클로르핀-2 기능을 증가시킵니다 15,16. 그러나,거기에 충분 한 증거가 증가 기도 클록-2 기능 낭성 섬유 증에서 대체 염화물 경로 제공할 수 있습니다 17.이러한 염화물 채널은 특히 신장 상피에서 발현되며 수동 염화물 플럭스에 대한 세포막의 투과성에 기여합니다. 그(것)들에는 네프론의 상승하는 사지 그리고 말초 세관에 있는 핵심 역활이 있어,염화물 재흡수를 위한 기저 경로를,정점 막을 통해 1 차적인 소변에서 수송 다음 제공하. 이 유전자는 바터 증후군의 근간을 이루는 5 가지 유전자 중 하나입니다. 결함 있는 염화물 재흡수에 있는 손실 의 기능 돌연변이 결과는 다뇨증과 연관되는 소금 낭비 무질서로 이렇게 이끌어 냅니다. 혈압이 낮으면 혈압이 낮아지고,혈압이 낮으면 혈압이 낮아지고,혈압이 낮으면 혈압이 낮아지고,혈압이 낮으면 혈압이 낮아지고,혈압이 낮으면 혈압이 낮아지고,혈압이 낮으면 혈압이 낮아집니다. 더 심각한 형태의 질병은 바틴의 유전자(바터 4 형)의 돌연변이로 인해 발생하며,이는 바틴을 암호화합니다.이 단백질은 혈장 막 18 에 대한 밀매에 중요한 부속 단백질입니다. 이 장애의 형태는 또한 감각 난청을 포함하는데,이는 내이의 상피막으로의 인신매매 손실에 의해 초래되는 것으로 생각됩니다. 아마도,청각 시스템에 의해 허용 될 수 있지만 둘 다 아닙니다. 이 억제제 중 하나를 선택 제안,또는 둘 다의 부분 억제,혈압을 낮출 수있는 잠재력과 몇 가지 부작용과 새로운 루프 이뇨제 역할을 할 수있다. 이것은 그들의 약리학에 대한 연구와 낮은 마이크로 몰 친화도를 가진 새로운 억제제 유도체의 개발로 이어졌으며,이는 쥐에게 투여 될 때 이뇨 효과가 있었다 20. 바터 3 형 환자에서 결함 채널의 잔류 활성을 향상시킬 수 있습니다.

CLC-7

의 2Cl–/H+환 운송업자 서브 클래스,CLC-7 은 유망한 대상을 위한 약물 작용과 억제에 도움이 될 수 있습니다 osteoporosis. 다시 한 번,이 표시는 기능 상실 돌연변이에 의해 유발 된 인간 질병의 관찰에서 그 기원을 취합니다. 이 장애에서 파골 세포에 의한 뼈 리모델링은 불충분하며,이는 결함이있는 산 및 효소 분비에 의해 발생하는 것으로 생각됩니다. 이것은 조밀 한 뼈로 이어지며,이는 뼈의 용해를 감소시켜 골다공증 환자의 골격을 강화시킬 수 있습니다 22,23. 개념 증명 연구에서,산화의 약리학 적 억제 24 또는 항 신체에 의한 클록-7 기능의 붕괴 25 는 골 흡수를 감소시켰다. 그러나,인간 및 마우스 연구 결과,리소 좀 기능 감소 때문에 신경 저장 및 변성 장애와 관련 될 수 있습니다 리소 좀-7 기능의 부족 수 있습니다 또한 제안 하기 때문에 리소 좀-7 억제 합병증 없이 되지 않을 수 있습니다 26.

기능 상실 인간의 돌연변이-교훈

이 시점에서 잠시 멈추어 볼 가치가 있습니다. 위의 설명들 외에도,덴트의 난소질환은 엑스-연계 신장질환입니다(최근 검토에 대해서는 27 참조). 모두는 희소한 승계한 무질서이고 중요한 단백질 결점은 표적 막에 감소된 단백질 활동 또는 인신매매를 관련시킵니다. 사실,많은 개별 돌연변이는 어 보존 및 단백질 성숙 부족을 유발합니다. 병렬은 낭포 성 섬유증으로 만들 수 있으며,영향을받는 대부분의 개인은 응급실 유지 돌연변이를 가지고 있습니다. 낭포 성 섬유증 치료에 대한 최근 및 계층화 된 접근 방식은 돌연변이 단백질 접힘을 교정하고/또는 원형질막 염화물 채널의 활동을 증가시키는 이중 갈래의 공격의 결과였습니다. 그러나(대부분의 경우에 요구 되는)폴딩 교정기의 효과 확립 될 남아 있다 29. 만성 폐쇄성 폐 기능 상실과 관련된 질병은 모두 드문 유전 질환이지만,우리는 언젠가 근력증,바터 증후군,덴트 병 및 골 석화증뿐만 아니라 낭포 성 섬유증을 가진 사람들을 장애의 실제 원인을 교정하는 약물로 치료할 수 있습니다.

칼슘 활성화 염화물 채널

마지막으로,언급 될 것입니다 칼슘 활성화 염화물 채널,다양 한 세포 유형에서 생리 적 역할을 명확 하 게 정의 아직 그들의 분자 식별 고통 몇 가지 거짓 및 더듬 시작. 이야기는 단백질의 네 가지 유형을 포함한다. 모든 경우에,그들의 재조합 과발현 세포내 칼슘 농도 및,다양 한 범위,막 탈분극 상승 하 여 자극 하는 막 염화물 전류의 생성 결과. 이것은 분비된 단백질이었지만,또한 내생적 발현 시스템(30)에 대한 내생적 발현 채널의 막 발현을 상향 조절했을 가능성이 있다는 것을 발견했을 때 종결되었다. 트위티와 베스트로핀 단백질은 주요 조직에서 연구된 클루카 채널의 모든 특성을 나타내지는 않지만,베스트 1 은 감각 뉴런 31 에서 클루카 성분의 역할을 하는 것으로 보이며 소포체 32,33 에서 칼슘 방출의 중요한 조절자일 수도 있다. 세 가지 독립적 인 연구는 칼슘 활성화 염화물 채널 34-36 에 대한 주요 구성 요소,전체가 아닌 경우 후보로 제안했습니다. 분자 도구의 생성에 의해 촉진 된 많은 후속 연구가이를 뒷받침했습니다. 혈관 평활근에서 막 흥분성을 조절하는 데 중요하며 폐 고혈압의 동물 모델에서 상향 조절되며 채널 억제에 의해 색조를 줄일 수 있습니다 37,38. 감각 신경에서 티멤 16 은 염증 매개체의 존재를 막 과 흥분성에 결합시키고 티멤 16 억제는 항 수용 효과를 갖는다 39. 천식의 동물 모델에서,이 특정 염화물 채널의 발현이 증가하고,그 억제는 유익한 효과를 가질 수있다 40. 그것은 또한 장의 카잘의 간질 세포에서 발견되며 채널 기능은 장 벽의 평활근의 리듬 수축을 위해 필요합니다 41. 또한,티멤 16 활성화는 낭성 섬유증 42 에서 상피 염화물 분비에 대한 대체 경로를 제공 할 수 있습니다. 이 기능은 후각 유모 세포 43,44 에서 유모 세포 채널의 기초가되는 것으로 생각됩니다. 또한 암 세포 생물학에서 이온 채널의 이 종류를 위한 역할이 있을지도 모르곱니다 그것의 금지는 세포 증식을 방지할 수 있습니다 45-48.

결론 발언

이 검토 염화물 수행 또는 단백질을 수송 하 고 그들의 기능 장애는 인간의 장애 또는 동물 모델에서 질병 같은 증상에 결합 하는 방법의 다양 한 역할을 강조 하고있다. 염화물 채널 및 운송업자의 막 밀매를 억제,활성화 또는 개선하는 약리학 적 시약이 심각하게 부족합니다. 진행은 낭포 성 섬유증에서 만성 섬유증의 결함 기능을 역전시키는 약물로 이루어지고 있으며,이는 다른 유형의 유전 된 돌연변이에 특정한 약물을 유발할 것입니다. 칼슘 활성화 염화물 채널 42,49 의 억제제 및 활성제는 유용한 실험실 도구를 입증하고 있으며 새로운 화합물은 특히 조직 특이 적 효과를 전달할 수있는 경우 효과적인 약물을 만들 수 있습니다. 특정 종자에 대한 특정 분자는 아마도 가장 애매합니다. 전압문제 활성화 50 의 구조적 기초를 이해하면 합리적인 구조 기반 약물 설계로 타겟팅할 수 있는 단백질 도메인을 식별할 수 있습니다. 그런 공구는 우리들을 시험에 여기 검토되고 선물된 비발한 치료 아이디어의 어떤을 두는 가능하게 할 것이다.

저자 약력

박사 존 리피 아트는 구조,기능 및 레스터 대학에서 칼륨 채널의 약리학에 자신의 박사 학위를 완료했다. 그는 리즈 대학에서 약리학 강사로 임명되기 전에 옥스포드 대학에서 췌장 베타 세포 기능과 당뇨병을 연구했습니다. 그의 연구는 새로운 약리학적인 시약에 의하여 이온 수로 및 운송업자 및 그들의 잠재력 표적으로 하기의 몇몇 다른 유형의 구조상과 생리적인 재산을 설명하는 관련시킵니다.