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장내 미생물은 상호 공생 관계에서 1,500 만 년 이상 포유류 숙주와 공동 진화하고 있습니다. 세포 및 분자 메커니즘은 현재 알려지지 않았지만,그들은 매혹적인 방식으로 서로의 요구 사항에 적응하는 계기로 상승합니다. 예를 들어,임신 3 기 동안 장내 미생물은 성장하는 아기와 임신 한 어머니를 지원하기 위해 프로 테오 박테리아와 방선균을 증가시켜 더 많은 지방을 생산하기 위해 완전한 화장을 거칩니다(1).장내 미생물의 중요한 특성은 이제 숙주의 면역,신경,혈관 및 대사 시스템의 개발 및 유지 관리에서 높이 평가됩니다. 미생물은 인간 내에서 특별한 진화하는 기관으로 간주됩니다. 돌연변이,염증,감염,식이 요법,항생제와 같은 여러 유전 적 및 외부 요인이 장의 미생물 군집의 역학에 영향을 미치는 것으로 알려져 있으며 타고난 면역 체계와 적응 면역 체계를 조절하는 데 중요한 역할을합니다. 몇 가지 노력이 이루어졌고 다른 것들은 현재 동물 모델을 사용하여 복잡한 미생물-숙주 상호 작용(좋은 대 나쁜;원인 대 결과)을 정의하는 방법입니다. 더 중요한 것은,인간 삶의 모든 단계에서 항생제의 과도한 사용이 인간 인구의 증가 된 대사 장애에 엄청나게 기여했을 수 있다는 것이 분명 해지고 있습니다.

미생물이 면역 체계의 발달에 직접적인 영향을 미치지 만,많은 유익한/병원성 효과는 미생물 대사 산물(식이 요인으로부터 장내 세균에 의해 생성 됨)에 의해 매개되는 것으로 여겨진다. 미생물 대사 산물의 대부분은 작은 분자 및 마이크로 몰 농도에서 밀리 몰 농도에 이르기까지 인간의 범위에서 이들의 순환 농도입니다. 이 농도에서,그들은 종종 다양한 세포 유형에 심각한 독성 또는 항 증식 효과를 나타낸다. 흥미롭게도,호스트 시스템 종종 그들은 마이크로 몰 순환 농도에서 생산 되었다 사실에도 불구 하 고 대사 산물의 불리 한 활동을 축소. 따라서,이러한 대사 산물을 활용 하 여 호스트 장 시스템에 의해 채택 된 메커니즘을 조사 하는 것은 큰 관심입니다.

카이코 등의 최근 연구. (2)몇 가지를 활용하여이 문제를 해결체외 및 생체 내 모델. 이 연구의 전반적인 가설은 토굴 구조장 내강에 존재하는 가용성 미생물 유래 신호로부터 줄기/전구 세포를 보호합니다. 먼저 96 개의 미생물 대사 산물이 빠르게 분열하는 줄기/전구 세포에 대한 항 증식 효과를 테스트했습니다. 이 세포들은 질병 통제 예방 센터 25 에서 분리 된 결장 상피 세포를 풍부하게함으로써 준비되었습니다. 그들은 장 줄기/전구 세포 증식의 눈에 띄는 억제제로서 고전 미생물 대사 산물 인 부티레이트를 확인했습니다. 부티레이트는 세균성 전분발효식이 짧은 사슬 지방산이며 주로 장내 일부 그람 양성 혐기성 박테리아에 의해 생성됩니다. 의 농도 부티레이트 장 내강에서 밀리 몰 농도까지 도달 할 수 있습니다. 그만큼 줄기/전구 세포에 대한 항 증식 활동은 부티레이트가 유익한 대사 산물로 잘 확립 된 이전 보고서와 모순됩니다. 예를 들어,후루사와 등. (3)및 아르파 이아 에탈. (4)부티레이트가 항 염증성 말초 조절 세포 생성을 촉진한다는 것을 입증했다. 가장 중요 한 것은,이러한 연구에서 그들은 부 티 레이트는 폭스 3 프로 모 터 영역의 히스톤 아 세 틸 화를 상향 조절 하 고 뿐만 아니라 인트로닉 인핸서 보존 비 코딩 시퀀스 1 에서 보고. 비슷한 맥락에서,메지 토프의 그룹은 부티레이트가 히스톤 탈 아세틸 라제를 억제함으로써 장 대 식세포 기능을 조절한다는 것을 보여 주었다.

카이코 외. (2)토굴 구조가 부티레이트 항 증식 활동으로부터 장 줄기/조상을 보호한다는 가설로 시작되었습니다. 이 그룹은 토굴의 형태가 영양 흡수를 향상시키는 것이 아니라 유해한 대사 산물로부터 줄기/전구 세포의 풀을 보호하기 위해 진화하지 않았다고 의심했습니다. 개념의 증거를 제공하기 위해,그들은 제브라 피쉬 모델을 활용,이는 그것의 장에서 토굴 구조 부족. 중요한 것은 제브라 피쉬도 테 부티레이트 생성 박테리아를 보유하고 있지 않다는 것입니다. 제브라 피쉬에 대한 부티레이트의 노출은 장 돌출부 내의 상피 세포 증식을 유의하게 억제했다. 이 연구는 더 높은 유기체에서 부티레이트(미생물 대사 산물의 다른 부작용)의 항 증식 활동을 방지하기 위해 크립트 구조가 잠재적으로 진화했다는 개념 증명을 제공했습니다. 높은 생물에서 크립트의 중요 한 보호 역할을 해결 하기 위해 그들은 마우스 모델에서 크립 트 구조를 제거 하는 두 개의 독립적인 방법을 활용 했습니다. 첫째,그들은 지하실의 무결성이 파괴되는 덱스 트란 나트륨 황산염으로 생쥐를 처리했으며 둘째,대장 점막의 1 밀리미터 2 단편을 제거하기 위해 생검 겸자로 장 내벽을 물리적으로 손상 시켰습니다. 두 모델 모두에서 그들은 관찰했다.경계 지역에 인접한 토굴에서 상피 줄기/전구 세포의 증식에 대한 외인성 부티레이트의 중요한 억제 효과. 흥미롭게도,그들이 부티레이트 생산을 담당하는 박테리아를 고갈 시켰을 때,그들은 궤양의 크기가 감소한 쥐를 관찰했으며 부티레이트 생성 박테리아를 함유 한 부티레이트 또는 분변 이식을 제공함으로써이 효과를 되돌릴 수 있습니다. 전반적으로,카이코 등. 토굴 구조는 토굴의 기지에 상주하는 식민지 줄기/전구 세포에 부티레이트 항 증식 활동을 방지한다는 것을 입증했습니다.

다음으로,카이코 외. (2)는 보호가(표면에서 지하실의 기초에 도달)유포에 근거를 두는지 질문했습니다 또는 부티레이트는 지하실 구조의 정상에 상피 세포에 의해 더 물질 대사로 변화됩니다. 표면 결장 세포(고도로 분화 된)의 대사 능력을 조사하기 위해,그들은 결장 줄기 세포에서 분화 된 결장 세포의 시험 관내 세포 배양 시스템을 개발했다. 이 세포들은 외부 적으로 첨가 된 부티레이트가있는 상태에서 성장했을 때 약 30%의 부티레이트를 소비했으며 상등액은 줄기/전구 세포에서 항 증식 활성을 현저하게 감소 시켰으며 대장 세포는 실제로 줄기 세포를 보호하기 위해 부티레이트를 사용합니다. 또한,그들은 부티레이트가 아닌 다른 스타 피오 네이트(프로 피오 네이트,아세테이트)가 결장 세포(줄기 세포가 아닌)에 의해 에너지 원을위한 산화 적 인산화(옥스 포스)를위한 기질로 대사된다는 것을 보여 주었다. 대장 세포에 의한 부티레이트의 대사는 아실 코아 탈수소 효소(아카드)가 결핍 된 마우스를 이용하는 마우스 모델에서 조사되었다. 아카드는 부티레이트를 아세틸-코아로 전환시키고 대장세포에서 고도로 발현되는 주요 효소입니다. 아카드-/-마우스는 야생형에 비해 줄기/전구 세포 증식이 감소한 것으로 나타났습니다. 부티레이트의 외인성 노출은 더욱 감소했다.줄기/전구 세포 증식. 흥미롭게도,아카드-/-생쥐를 디에스스로 치료할 때,부티레이트의 노출 유무에 관계없이 현저하게 감소된 줄기 세포 증식이 관찰되었다. 전반적으로,이러한 연구는 결장 세포의 부티레이트 산화 경로가 줄기/전구 세포의 내강 부티레이트에 대한 노출을 제한해야 함을 강조합니다. 이 결과는 숙주와 미생물이 에너지 요구 사항을 충분히 채우고 동시에 중요한 세포를 보호하기 위해 어떻게 진화했는지 강조합니다. 시범 된 대장 세포는 줄기 세포에 항 증식 활성을 나타내지 않는 다른 대사 효소에 비해 부티레이트 대사 효소를 고도로 발현했다. 차별화 된 대장 세포는 독점적으로 감소그들의 에너지 원에 대한 대사 동시에 줄기 세포의 억제로부터 보호한다.

이 연구에서 저자는 또한 식민지 줄기/전구 세포에서 부티레이트 유도 항 증식 활성을 담당하는 메커니즘을 조사했습니다. 그(것)들은 부티레이트가 히스톤 둘 다에 줄기/전구 세포에 있는 아세틸화를 증가해서 두드러지게 헌팅턴병 활성을 저해했다는 것을 확인했습니다. 이 표현형은 항 증식 성 부티 레이트를 통해 매개되는 항 증식 성 부티 레이트를 암시합니다. 또한,그들은 전사 인자를 식별 하기 위해 탐구 게놈 전체 염색 질 면역 흡수 시퀀싱(칩 서열)및 부 티 레이트 처리 된 결 장 줄기/전구 세포의 규제 요소 시퀀스(시 키 서열)의 포름알데히드 보조 격리를 통해 행동에 대 한 책임이 있습니다. 그들은 규제하는 전사 인자에 초점을 맞추 었습니다.세포주기. 그들의 분석은 부티레이트가 폭스 1 과 폭스 3 전사 인자를 고도로 예측 된 후보로 조절한다는 것을 확인했습니다. 그들은 폭스 1 과 폭스 3 활성의 약리학 적 및 유전 적 억제를 이용하여 이러한 관찰을 확인했으며,여기서 폭스 3 의 활성화는 부티레이트 항 증식 활성에 매우 중요하다고보고합니다. 요약하면,그들은 부티레이트가 조직/전구 세포에 작용하여 히스톤을 아세틸 화하고 음성 세포-순환 조절제로서 증식의 폭스 3 의존적 억제를 유도한다는 것을 보여 주었다(그림 1).

토굴 생물학적 활동에 대한 기본적인 이해 중 일부를 설명하는 현재의 연구는 흥미로운 질문을 제기합니다. 몇몇 연구는 항 염증 작용을 통해 궤양 성 대장염 환자에서 부티레이트의 유익한 효과를보고했습니다. 그러나 보호 효과의 수준은 잠재적으로 토굴의 손상 정도에 달려 있습니다. 결과는 손상된 결장 토굴 영역에서 부티레이트의 존재는 결국 항 증식 활동을 통해 줄기 세포 분열을 감소시켜 토굴 재생 과정을 늦출 것이라는 점을 지적합니다. 억제함으로써,점막 손상 동안 빠르게 분열하는 줄기 세포는 잠재력유독성 내강 내용물과의 직접 접촉의 부작용으로부터 줄기 세포를 보호합니다. 숙주-미생물이 상피/줄기 세포 변형에서 벗어나 암 발병 위험을 줄이기 위해 이러한 시스템을 개발했다고 가정 할 수 있습니다. 이러한 변환에서 줄기/전구 세포를 보호 하기 위해 호스트에 대 한 중요 하다; 따라서 그들은 박테리아 대사 산물의 도움으로 자신을 희생(줄기/전구 증식 억제)하는 토착 시스템을 흥미롭게 공동 진화 시켰습니다. 이러한 대사 산물은 단기적인 상처 치유 메커니즘에 부정적인 영향을 줄 수 있지만 장기적으로 줄기 세포의 암 변형을 예방할 수 있습니다.

실제로,몰러 등의 최근 연구. 인간 장내 미생물은 호미니드와 장내 미생물 사이의 공동 분리를 테스트하여 인간과 아프리카 유인원과 동시에 분류 된 고대 공생에서 유래 한 것으로 확인되었습니다. 전반적으로,이 연구는 부티레이트(부티레이트 생성 박테리아)가 미생물 포유 동물의 공동 진화 개념을 지원하는 장 시스템을 미세 조정하는 데 어떻게 도움이되었는지에 대한 단서를 제공합니다.