유형의 개에서 COL3A1 유전자 동료와 형고 심각도의 관 엘러스–Danlos 증후군
우리는 여기서 설명하는 가장 큰 시리즈는 유럽의 환자와 분자적으로 검증된 vEDS 체계적으로 상영에서 프랑스의 추천 센터 이를 위해 희소한 질병. 우리의 연구 결과 질병의 심각도 확인,긍정적인 개인 29 년의 중간 나이에 첫 번째 주요 혈관,소화 또는 산과 합병증을 경험 하는 데. 우리는 성별이 예후에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여줍니다. 더 중요한 것은,우리는 질병의 후기 발병과 더 나은 예후를 가진 환자의 하위 그룹을 확인했으며,특히 소화기 사건이 없었습니다. 변종의 다섯 가지 하위 그룹은 또한 몇 가지 주요 및 사소한 기준,아크로 게리아,특징적인 얼굴 모양,얇은 반투명 피부 및 광범위한 멍이 심각한 질병의 특징 인 차이점이 있습니다. 마지막으로,우리는 미 센스 변종에 대 한 글리신 잔류물에 영향을 미치는 돌연변이 아미노산의 분포는 콜라겐 어셈블리에 강한 불안정 효과 갖는 잔류물 쪽으로 강하게 바이어스 표시.
임상 사건의 발생,연령에 따른 빈도 및 분포는 2000 년과 2014 년에 발표 된 이용 가능한 코호트와 비교되었다.2,9 전반적으로,우리 베즈 환자의 17%는 20 세까지 첫 번째 합병증을 앓 았으며,71%는 40 세까지 적어도 하나의 주요 합병증을 앓고있었습니다. 우리는 바이어스 그룹이 최근 생존 분석과 달리 중요한 성별 효과를 관찰하지 않았습니다.13 그러나 우리 코호트는 모집 및 임상 모니터링 방식이 다르기 때문에 여러 측면에서 미국 코호트 2,13 과 다릅니다: 여기에 설명 된 색인 환자와 그 친척은 진단 당시 약 5 세 였고 추천시 증상이없는 색인 사례 수는 미국 코호트에서 39%대이 코호트에서 11%에 불과했습니다. 이 중요한 차이점은 여러 설명이 있습니다:우리 코호트에서 나이가 많은 환자,더 심각한 주제에 대한 추천 편견,질병에 대한 인식 증가,유전자 검사의 이미징 양식 및 접근성 향상. 우리는 가족 내 표현형 편견을 피하기 위해 가족 당 환자 수를 3 명으로 제한하기로 선택했기 때문에 우리는이 연구에서 가족 내 표현형 이질성 또는 침투성을 분석하지 않았습니다. 그러나 현재 우리 센터에서 수행되는 동일한 변형을 가진 개인에 대한 전향 적 체계적인 평가는 가까운 장래에 더 많은 통찰력을 제공 할 수 있습니다.
흥미롭게도,우리는 일부 환자 그룹이 특정 합병증에 더 취약하다는 것을 발견했습니다. 첫째,소화 파열이있는 모든 환자는 그룹 1(엔=44,그룹 1 환자의 36%)또는 그룹 2(엔=19,34%)에 속했습니다. 다른 세 가지 변종 그룹에 속한 환자는 평균 45 세의 나이에 소화 사건이 없었지만 그룹 1 과 2 의 모든 결장 파열은 초기 성인기(중간 23 세,범위 19-34)에서 관찰되었습니다. 우리가 소화 이벤트에 대한 가족 집계를 관찰하지 않았다는 것은 주목할 만하다. 둘째,최근에 제시 한 바와 같이 샬 허브 외,9 대동맥 합병증(동맥류,해부 및 파열)은 글리신 치환(19/79,19%)또는 스플 라이스 사이트 변형(6/45,13%)과 비교할 때 하플로 부족(4/8,지수 사례의 50%)환자에서 더 널리 퍼진 것으로 보입니다.
콜 3 에이 1 유전자의 유전자 스크리닝은 글리신 잔기(지수 사례의 54%)를 포함하는 미스 센스 변이체의 대부분을 보여 주었고,이전 보고서 및 에를 러스-댄 로스 증후군 변이체 데이터베이스(https://eds.gene.le.ac.uk/home.php?select_db=COL3A1)와 일치하여 스플 라이스 사이트 변이체(31%)가 뒤를이었다. 영향을받는 글리신 잔기는 엑손 6 에서 47 로 확산되었으며,3 형 프로 콜라겐의 삼중 나선 도메인의 영역 인코딩 사슬. 예상대로,거의 모든 이러한 변종은 비공개였으며 71 개의 글리신 대체 중 5 개만이 재발했습니다. 변이 된 글리신 잔류물의 위치가 표현형에 연관 될 수 있는지 여부는 이전 연구의 초점이었습니다. 제한된 14 가지 글리신 치환 세트를 분석함으로써,교황 외 1 변이체가 엑손 36 에서 엑손 49 로 이동했을 때 증가하는 비정상적인 표현형을 발견했다. 우리는 더 큰 미국 코호트에서 관찰 된 결과와 일관되게 영향을받는 개인(데이터가 표시되지 않음)의 더 큰 코호트에서 이러한 경향을 확인할 수 없었습니다.2,13
우리는 또한 발견 글리신 교체의 강한 분포 바이어스,일관 되 게 제안 하는 콜 3 에이 1 유전자에 대 한 가장 불안정 하 게 변종 덜 불안정 잔기에 비해 지나치게 표현 하는 이전 보고서와 함께.12 실제로,우리의 시리즈 73%(58/79)인덱스 경우에 돌연변이 잔기의 발,글루 또는 아 스피,알라 및 빼앗아(18/79,23%)보다 훨씬 더 자주 했다,글리신 코 돈(피<0.001 두 하위 그룹에 대 한 단일 염기 쌍 치환의 가능한 결과의 예상에서 크게 분기 비율. 또한 최근 피핀 외 알 13 에 의해 관찰 된 이러한 선택 바이어스는 인간 코딩 서열에서의 전이/전이 속도 바이어스에 의해 설명 될 수 없으며 대응하는 변이체의 삼중 나선 불안정화 효과와 양의 상관 관계가있다.14 콜라겐 트리플 헬리컬 구조는 실제로 알라와 같은 더 작은 잔류 물보다 큰 하전 된 아미노산으로 대체 될 때 더 심하게 파괴됩니다. 최근 시험관 내 연구는 호모 트리 머 모델 폴리펩티드의 생산을 위해 박테리아 시스템을 사용하여 제 3 형 콜라겐 접힘에 대한 두 가지 유형의 미스 센스 변이체(글리-투-발 및 글리-투-알라)의 효과를 테스트했습니다.15 글리-투-발 변종의 효과는 글리-투-알라에 비해 더 강했으며,이는 일부 알라 변종이 베드를 일으킬 정도로 심각하지 않을 수 있음을 시사한다.
스플 라이스 사이트 변종의 분포는 이미 관찰 된 바와 같이 5’기증자 사이트(36 개의 고유 변종 중 30 개)에서 변종의 과다 표현으로 특징 지어졌다.13,16 18 의 36 가지 변종 중 이미 엑손 건너 뛰기 또는 비밀 스플 라이스 사이트 활성화 및 프로 콜라겐 트리머의 분비 감소로 이어지는 것으로 나타났습니다.16,17 비록 우리의 코 호트에서 아무 변형 핫스팟 했다,몇 재발 대체 존재 했다,인트 론 23,씨에서 특히 스플라이스 사이트 변형.이는 또한 엘러스-댄 로스 증후군 변형 데이터베이스에 기록 된 가장 빈번한 스플 라이스 사이트 변형이다. 우리의 시리즈에서는,결합 사이트 이체를 가진 환자는 글리신 대용품을 가진 환자 보다는 진단에 더 이른 나이(25 대 34 년,피=0.0002)및 임상 사건의 대등한 높은 보급,메이저의 그리고 작은 진단 표준의 있었다. 거의 이 결합 이체 전부는 단계에 있고 강하게 교원질 집합을 불안정하게 하는 지배하 부정적인 방법에서 행동할 수 있는 54-108 의 잔류물의 삭제된 제품으로 이끌어 냅니다. 우리의 최선의 지식에,이 해로운 효과가 글리신 치환에 의한 것보다 더 중요한지 여부는 생화학 연구에서 조사되지 않았습니다.
우리 연구의 주요 결과 중 하나는 아직보고되지 않은 미스 센스 변종(그룹 4 및 5)의 식별이었고,이는 베드와 동맥 취약성의 경미한 임상 특징과 관련이 있습니다. 병리의 암시 기능을 가진 환자에서 입증 되 고,뿐만 아니라 우리는 또한 그들의 가능한 병원성에 대 한 인수를 발견,보충 자료에서 주어진(보충 결과 및 방법,보충 테이블 중요 한 것은,엔-및 씨-터미널 부분 단백질의 변종 및 트리플 헬릭스 미 센스 변종 우리 코 호트의 10%를 나타내는 환자의 하위 그룹을 식별 허용. 이 환자들은 때로는 단 하나의 주요 및/또는 하나의 사소한 임상 기준을 가진 경미한 임상 표현형을 보였다. 그러나,이 가벼운 임상 과정에도 불구 하 고 소화 합병증의 부재 및 일부 매우 낮은 주파수에서 인구 데이터베이스에서 이러한 변종의 존재,우리의 연구 결과 이러한 환자는 동맥 이벤트의 위험이 높은 고려 되어야 하 고 따라 같은 것이 좋습니다. 비 글리신 미 센스 변종에 대 한 변수 임상 표현형에서 제 3 형 콜라겐의 트리플 헬릭스 도메인에 있는 비 글리신 변종에 대 한 하이퍼 모빌 이드와 중복에 이르기까지 이전에 제안 되었습니다.1,18 최신 개정 이전에 겐트 병리에 의해 상연 될 때 진단되지 않은 상태로 남아있는 마르 판 증후군 환자의 경우,19 베드에서 유전자 검사에 대한 적응증을 확대해야 할 수도 있습니다. 예를 들어,단 하나의 주요 기준과 갑작스런 사망의 가족력이있는 환자 또는 연상 임상 징후가없는 경우에도 50 세 이전에 주요 혈관 사건이있는 환자(우리 코호트의 지수 사례 대 친척의 장애의 임상 징후가없는 것으로 입증 됨)(표 1)),20 은 심혈관 질환의 일반적인 근본 원인이 배제되면 콜 3 에이 1 유전자 스크리닝의 후보로 논의 될 수 있습니다. 우리가 그룹 3 에서 구체적으로 보여 주듯이,대동맥 합병증의 높은 유병률과 관련된 소화 사건의 부재는 가족 흉부 대동맥 동맥류 및 해부를 모방 할 수 있습니다. 치료 결정이 그밖 승계된 가슴 대동맥 동맥류 및 해부를 위한 그들과 다르기 때문에 이 환자에서 베드를 또한 의심하는 것이 중요합니다. 시퀀싱 기술의 최근 진보는 비록 일부 변종 어셈블리 및/또는 생산의 제 3 형 콜라겐 변경에 그들의 인과 역할을 설정 하는 생 화 확 적인 연구를 필요로 합니다이 넓은 유전자 검사를 촉진 한다.
