의학의 프론티어
소개
직장암은 전 세계적으로 가장 흔한 악성 종양 중 하나입니다(1). 암 병기 시스템에 관한 미국 공동위원회에 따르면,원발 종양의 해부학 적 정도는 가장 중요한 예후 예측 인자 중 하나입니다. 그러나,직장암의 동일한 단계를 가진 환자는 상당히 다른 임상 결과를 보일 수 있습니다.이 항원에는 면역 글로불린(2)이 포함되어 있으며 면역 글로불린(2)과 면역 글로불린(2)이 포함되어 있습니다. 대장 암(3)의 90%를 포함하여 다양한 고형 종양에 의해 분비됩니다. 대장 암에서 가장 중요하고 신뢰할 수있는 단일 혈청 예후 바이오 마커로서,높은 수술 전 세아 수준은 대장 암(4-9)의 더 나쁜 예후와 관련이있는 것으로 밝혀졌습니다.
이전의 연구들은 대장암에서 암세포 접착 및 선천적 면역과 관련이 있음을 입증했다. 또한,대장암세포는 또한 전이 부위에 대장암세포의 부착을 촉진하고 종양 진행을 지원하는 것으로 보고되었다(10-12).
전통적으로,종양 세포의 먼 퍼짐은 늦은 사건이라고 여겨졌다,그러나 몇몇 이전 학문의 발견은 전이성 잠재력의 취득이 종양 진행성(13-16)의 아주 초기 단계에서 일어날 수 있었다는 것을 나타내었다. 등 우와. (17)는 림프절 양성에 관여하는 매우 작은 종양 크기가 공격적인 생물학의 대리 일 수 있다고보고했다. 우리는 다음 혈 청 세포 상승으로 매우 초기 단계 직장 암 전이성 잠재력의 초기 인수를 제안 하 고 직장 암의 매우 가난한 생존을 예측할 수 의심.그러나,우리의 지식,몇 가지 연구 결과 보고 되었다 결말 단계 및 혈 청 세포 수준(씨 0 과 씨 1)직장 암의 예 후 결정에 연관. 따라서,우리는 혈 청 세포 상승의 맥락에서 매우 초기 단계 생물학적으로 공격적 질병에 대 한 대리 수 및 직장 암의 빈약한 원인 특정 생존(만성 대장염)에 대 한 예측 여부를 검사 하는이 큰 인구 기반 연구를 수행 합니다. 우리의 연구에 림프절 양성의 효과를 제거하기 위해,우리는 노드 양성 환자를 제외하고 1 단계-2 단계 환자에 대한 분석을 집중 시켰습니다.
환자 및 방법
감시,역학 및 최종 결과 데이터베이스에서 환자 선택
미국에서 암 발생률 및 생존에 대한 권위있는 정보 출처이자 감시,역학 및 최종 결과(예언자)참여 지역에서 새로 진단 된 모든 암 사례를 포함한 인구 기반 정보의 포괄적 인 출처로서,예언자 데이터베이스는 미국 인구의~28%를 포함합니다. 예언자 데이터베이스에는 식별자가 포함되어 있지 않았으며 연구자가 공개적으로 사용할 수있었습니다. 예언자*합계 온라인 액세스를 사용하여 환자 정보를 얻기 위해 예언자 프로그램에 의해 제공되는 소프트웨어입니다. 처음에는 선견자*통계 소프트웨어(선견자*통계 8.3.5)의 사례 목록 세션을 사용하여 모든 환자 관련 정보를 나열했으며 2004 년 1 월 1 일부터 2015 년 12 월 31 일 사이에 1~2 기(노드 음성)직장암으로 진단 된 환자를 선견자 데이터베이스에서 확인했습니다(그림 1). 직장암 환자가 식별되는 ICD-O-3 은 사이트 코드를 사용하 C199 및 C209 및 동작 코드 3(NAACCR 항목 522 및 523)(9)입니다. 우리는 2004 년부터 수술 전 혈청 세뇨관 정보가 기록되었고 선견자 후속 조치가 2015 년에 끝났기 때문에이 연도를 포함하기로 결정했습니다.
그림 1. 환자 코호트 정의의 흐름도.
그런 다음 신 보조 방사선 요법,양성 조직 학적 확인 부족,알려지지 않은 인종,비 선암 조직 학적 또는 활동적이지 않은 추적 관찰을받은 사람들은 우리 연구에서 제외되었습니다. 사용 가능한 수술 전 혈청 세포 수준이있는 환자가 우리 연구에 포함되었으며”양성/상승”및”음성/정상”을 그룹화했습니다; 정상 범위 내에서”씨 1 과 씨 0(씨-단계 정보). 이 값의 CEA 었 2.5ng/ml 한 비흡연자 5ng/ml 에 대한 흡연자,각각합니다. 또한 다음과 같은 환자 임상 병리학 적 변수도 예언자 데이터베이스에서 검색되었습니다:티 단계,인종,성별,종양 위치,진단시 연령,진단 연도,등급 및 조직학.
통계 분석
본 연구에서 피어슨의 카이 제곱 테스트를 사용하여 선견자 데이터베이스에서 검색 한 모든 환자의 임상 병리학 적 변수를 정상 및 상승 된 수술 전 혈청 세아 수준 사이에서 비교했습니다. 일부 다 변수 콕스 비례 위험 모델 우리의 분석에서 직장 암의 독립적인 예후 변수를 식별 하기 위해 만들어진. 생존 곡선은 카플란-마이어 방법을 사용하여 생성되었으며 곡선 간의 차이는 로그 순위 테스트에 의해 분석되었습니다. 현재 연구에 대 한 관심의 주요 결과 했다 고 전반적인 생존(운영 체제). 진단일로부터 암 특이적 사망일까지 계산하였다. 직장암에 기인한 죽음은 사건으로 취급되고,그밖 원인에서 죽음은 죽음의 날짜에 검열된 관측으로 취급되었습니다. 우리는 또한 상호 작용 변수(티 단계 및 혈 청 세포 수준)정의. 양측 피<0.05 통계적으로 유의 한 것으로 간주 되었다. 통계 분석은 주로 22 버전(미국,뉴욕,아르몽크)을 사용하여 수행되었다.
결과
환자 특성
전체적으로,2004 년 1 월 1 일부터 2015 년 12 월 31 일까지 선견자 데이터베이스에서 1~2 기 직장암 환자로 진단 된 19,184 명의 환자가 확인되었습니다(그림 1). 이 환자 중 13,007 명(67.8%)의 환자가 중음 병기에 배정되었고 6,177 명(32.2%)의 환자가 중음 병기에 배정되었습니다. 이 연구에서는 6,077 명의 환자가 1 단계,4,783 명의 환자가 2 단계,7,021 명의 환자가 3 단계,1,303 명의 환자가 4 단계라고 제안했다. 총 2,560 명(13.3%)의 환자가 추적 관찰 시간이 끝날 때 직장암으로 사망했습니다. 전체 코호트의 중간 추적 관찰 시간은 44 개월(0-143 개월)이었다. 환자의 기준선 특성은 표 1 에 요약되어 있습니다.
표 1. 1~2 기 직장암의 기준 특성 비교 혈청 카르시 노 배아 항원 수준.2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 1 월 1 일,2013 년 표 2 에 도시 된 바와 같이,인종,성별,종양 위치,진단 연령,진단 연도,등급,조직학,티 단계 및 혈청 세포 수준이 다변량 콕스 분석에 포함되었다. 다변량 콕스 분석이 수행되었을 때,우리는 다음과 같은 임상 병리학 적 특성을 독립적 인 예후 요인으로 확신했습니다.1~2 단계 직장암;이러한 인종,성별,종양 위치,진단시 연령,종양 등급,티 단계 및 혈청 세아 수준,사이의 위험 티 2,씨 0 과 티 1,씨 0 은 통계적 차이가 아니 었습니다(피=0.925). 그것은,혈 청 세포 해 고도의 맥락에서 티 1 단계 제시 예기치 않은 직장 암 특정 사망률의 높은 위험 단계 티 2 와 티 3 에 비해 보였다. 1 단계 질병에서 혈청 세포 증의 상승 수준은 정상 수준의 혈청 세포 증에 비해 사망률 위험이 227.6%증가한 것과 관련이 있습니다.
표 2. 1 단계-2 단계 직장암에서 원인 특이 적 생존의 다변량 콕스 회귀 분석.
카플란–마이어 생존 곡선은 그림 2,3 에 그려져 있습니다. 2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 따라서,T1C1 제시 유사한 5 년 CSS 평가와 비교 T3C1(75.2 대 76.3%,P=0.238). 또한,이 발견은 운영 체제에서 더욱 두드러졌습니다. 2015 년 12 월 25 일,2015 년 12 월 25 일,2015 년 12 월 25 일,2015 년 12 월 25 일,2015 년 12 월 25 일,2015 년 12 월 25 일,2015 년 12 월 25 일,2015 년 12 월 25 일,2015 년 12 월 25 일,2015 년 12 월 25 일,2015 년 12 월 25 일,2015 년 12 월 25 일,2015 년 2015 년 10 월 15 일,2015 년 10 월 15 일,2015 년 10 월 15 일,2015 년 10 월 15 일,2015 년 10 월 15 일,2015 년 10 월 15 일,2015 년 10 월 15 일,2015 년 10 월 15 일
그림 2. 카플란 마이어 원인 특이 적 생존 곡선은 혈청 카르시 노 배아 항원과 결합 된 티 단계 수준.
그림 3. 카플란 마이어 전체 생존율(오스)혈청 암 배아 항원과 결합 된 티 단계의 곡선(세피아)수준.수술 전 혈청 세뇨관 상승의 효과
산림 플롯은 각각의 세뇨관 단계에서 정상-및 상승-세뇨관 그룹 사이의 세뇨관 순응도를 비교하기위한 위험 비율(시간)을 보여주기 위해 그려졌다(그림 4). 직장암 특이 적 사망률 위험도 67.2%증가(인사=1.672,95%씨=1.486-1.882,피<0.001);4 단계 씨에서,혈청 씨의 상승 수준은 직장암 특이 적 사망률 위험도 61.3%와 연관되었다.직장암 특이 적 사망의 위험 증가(인사=1.813,95%다=1.485-2.213,피<0.001);대조적으로,그러나,단계에서 티 1,혈 청 세포 증의 높은 수준도 211 까지 제시.직장암 특이 적 사망률 6%증가(인사=3.116,95%씨=2.639-3.679,피<0.001).
그림 4. 정상 및 높은 수준의 혈청 암 모세포 항원 사이의 원인 특이 적 생존 위험 비율(시간).1589>
우리는 직장암의 전두엽과 혈청 세포 세포 수준의 연관성을 조사하는 것을 목표로 했다. 우리는 매우 초기 단계(단계 티 1)와 혈 청 세포 상승 직장 암 따라서 가난한 종양학 결과 예측 적극적인 질병에 대 한 생물 학적 대리 수 있습니다 가설을 세웠다. 우리 연구에 포함 된 1~2 기 직장암 진단을받은~20,000 명의 환자.
이 연구에서 혈청 세포 상승은 더 높은 단계,검은 색,직장 결막 접합,노년기 및 더 높은 등급 및 점액 성 선암종/인장 고리 세포 암종과 상관 관계가 있음을 발견했습니다. 카플란-마이어 생존 분석 결과,혈 청 세 아 상승,5 년 율 단계 1 의 75.2%,단계 3 에서 통계적 차이 달성 하지 않았다(76.3%). 전체 생존에 관해서,수술 전 혈 청 중환자 실 고도(48.3%)와 단계 1 의 5 년 율은 단계 3 에 관여 하는 단계 54.5%보다 더 낮은 고 4 단계(45)에서 통계적 차이 달성 하지 않았다.직장암의 하위 그룹을 식별 할 수 있습니다.
알려진 직장암 예후 인자(인종,성별,종양 위치,진단 연령,진단 연도,등급 및 조직학)를 조정 한 후,우리가 정의한 상호 작용 변수는 직장암의 독립적 인 예후 인자로 입증되었습니다. 다변량 콕스 분석,혈 청 세포 해발 고도 맥락에서 티 1 단계 제시 예기치 않은 직장 암 특정 사망률의 높은 위험 단계 티 2 와 티 3 에 비해 보였다. 1 단계 질병에서 혈청 세포 증의 상승 수준은 정상 수준의 혈청 세포 증에 비해 사망률 위험이 227.6%증가한 것과 관련이 있습니다. 또한 인종,성별,종양 위치,진단시 연령 및 종양 등급도 1~2 기 직장암의 독립적 인 예후 인자로 확인되었습니다. 수술 전 혈 청 세포 상승~75%의 각 단계에서 직장 암 특정 사망률의 높은 위험을 제시 발견 했다 아직 수 크게 증가 211.6%1 단계에서.2000 년,대장암 실무 그룹은 대장암(18)의 혈청 수준을 종래의 대장암 병기 시스템에 포함시킬 것을 제안했다. 또한,미국 임상 종양학 학회와 종양 표지자에 대한 유럽 그룹은 모두 대장 암(19-21)의 예후 도구로 수술 전 혈청 세아 수준의 포함을 지원했습니다.
이전의 여러 연구에서 혈청 세균증 수치가 결장암에서 강한 예후 역할으로보고되었습니다(4-7,22-26). 2011 년,티 루나 부 카라스 등. (25)는 수술 전 혈청 세아 수치가 대장 암의 독립적 인 예후 바이오 마커라고보고했으며,더 높은 단계의 낮은 세아 환자에 비해 낮은 단계의 높은 세아 환자에서 예후가 더 나빴다. 그 연구에서,높은 세포 간염은 심지어 결장암의 빈약 한 종양 학적 결과를 예측하는 노드 양성만큼 강한 것으로 간주되었다.
그러나 직장암에서 혈청 세아 수준의 예후 역할을 설명하는 데 초점을 맞춘 연구는 거의 없습니다. 2016 년,또한 예언자 데이터베이스,타란티노 등을 사용. (9,27)는 두 개의 대규모 인구 기반 조사를 실시했으며,이는 수술 전 혈청 세포 증의 높은 수준이 직장암에서 전반적인 암 특이 적 생존의 강력한 예측 인자라는 강력한 증거를 제공했습니다. 2018 년,리우 등. (8)는 수술 전 혈청 세포 간세포가 직장암의 독립적 인 예후 인자임을 보여 주었고,혈청 세포 간세포 수준 상승은 1~4 단계의 정상 혈청 세포 간세포 수준에 비해 분명히 생존율이 좋지 않은 것으로 나타났습니다.그러나 수술 전 혈청 세포 간세포 수준의 예후 역할을 조사하는 데 초점을 맞춘 이전의 두 연구는 직장암의 종양 결과를 예측하는 데있어 세포 간세포 수준과 단계의 연관성을 조사하지 않았습니다.
종래에서는 암이 큰 크기로 성장함에 따라 단계적으로 전이성 전위를 획득한다는 것을 보여 주지만(28),일부 이전 연구에서는 전이성 전위의 획득이 종양 진행 초기에 발생할 수 있다고 지적했다. 이전 연구는 림프절 양성에 관여 할 때 매우 작은 종양 크기의 극도로 열악한 생존을 보여주었습니다(17). 또한,우리의 연구 결과 보여 매우 초기 단계에서 수술 전 혈 청 세포 수준의 상승(단계 1)직장 암 매우 가난한 운영 체제와 연결 된 고 공격적인 생물학의 대리 될 수 있습니다. 우리는 림프절 침범 및 혈 청 세포 상승 전이성 능력의 획득으로 간주 됩니다 믿습니다. 우리의 연구,우와 등의 그것과 결합. 일관 되 게 전이성 잠재력의 취득 따라서 가난한 종양학 결과 관련 된 종양 진행에서 매우 일찍 발생할 수 있습니다 및 초기 생물 학적 특징은 암 진행 하는 동안 먼 전이의 잠재력을 결정 하기 위해 더 많은 가능성이 축적 된 전이성 능력(29)보다 앞서 언급 한 아이디어를 지원 합니다.
또한 우리 연구 결과는 임상 적으로 중요합니다. 현재 1 기 직장암은 상대적으로 유리한 종양 학적 결과 때문에 급진적 인 외과 적 절제술만으로 치료됩니다. 그러나 약 10-15%의 환자가 급진적 절제 후 종양 재발을 일으 킵니다(30,31). 현재 연구에서 우리는 1 단계 직장 암,수술 전 혈 청 세포 상승 참여와 그 단계 직장 암 종양의 더 많은 관심을 잡을 해야 하는 의미의 나머지 부분에 비해 매우 가난한 예 후와 1 단계 직장 암의 하위 그룹을 식별 하는 일이.
그러나 우리 연구에는 두 가지 한계가 있습니다. 한편,이 연구 마이크로 위성 불안정 상태 및 수술 후 합병증,예언자 데이터베이스에서 사용할 수 없습니다 하 고 어느 정도 편견을 소개 수 있습니다 포함 하 여 우리의 분석에 직장 암의 일부 알려진된 예후 인자를 포함 하지 않았다. 두 그룹의 범위 및 평균 값은 제공할 수 없습니다. 다른 한편으로,현재의 연구는 미래의 데이터를 기반으로하기보다는 회고 적이었다. 따라서 우리의 연구 결과는 여전히 다른 코호트,특히 대규모 전향 적 임상 연구에서 검증 될 필요가 있습니다.
결론적으로,우리의 연구 단계 1 직장 암,수술 전 혈 청 세포 상승,관련 될 수 있습니다 생물학적으로 공격적 질병의 대리 하 고 불리 한 오실 리아와 상관 관계를 보여 줍니다. 또한,이 직장암 하위 그룹은 종양 전문의의 임상 적 관심을받을 자격이 있습니다. 우리의 연구 결과는 향후 데이터베이스 연구에서 검증 된 경우 초기 직장암에 대한 새로운 치료 아이디어를 제공 할 것입니다.
데이터 가용성 성명
이 연구를 위해 생성 된 데이터 세트는 해당 작성자에게 요청시 제공됩니다.
윤리 성명
이 연구의 환자는 선견자 데이터베이스에서 확인되었으며 데이터 사용 승인은 선견자 프로그램에 제출 된 요청을 통해 획득되었습니다. 선견자 데이터베이스가 공개적으로 사용할 수 있기 때문에 기관 검토위원회의 승인이 필요하지 않았다.
저자 공헌
소프트웨어 및 워게이지먼트는 본 연구에 실질적이고 직접적인 기여를 하였으며,이를 제출하도록 승인하였다.
이해 상충
저자는 연구가 잠재적 이해 상충으로 해석 될 수있는 상업적 또는 재정적 관계가없는 상태에서 수행되었다고 선언합니다.
감사
이 연구는 옌청의 의료 과학 기술 개발 계획 프로젝트에 의해 부분적으로 지원되었다.
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