임신 중 클로니딘 치료의 약력학:이종 모체 반응이 태아 성장에 미치는 영향

추상

클로니딘은 뇌간에서 2 개의 아드레날린 수용체를 자극하여 중추 아드레날린 출력을 감소시킴으로써 저혈압 효과를 달성하는 항 고혈압제입니다. 작용 메커니즘은 다음과 유사합니다.메틸도 파,그러나 클로니딘의 작용의 시작은 더 빠릅니다. 심각한 부작용의 부각은 클로니딘에 더 적은입니다. 호 바스 등. 임신에 있는 항고혈압제로 클로니딘의 성공 적이고 및 안전한 사용을 보고했습니다 그러나 클로니딘의 혈역학 효력은,임신에서 사용될 때,이전에 보고되지 않았습니다.1

워싱턴 대학의 모든 임산부의 항 고혈압제는 혈압을 낮추는 것뿐만 아니라 공동 및 혈관 저항을 정상화하려는 의도로 심 박출량의 비 침습적 측정을 기반으로 개별화됩니다. 우리는 임신 중 클로니딘 사용에 대한 상당한 경험을 가지고 있습니다. 일반적으로,우리는 관 저항에 있는 감소를 달성하기 위하여 지시된 치료에 있는 클로니딘을 이용했습니다. 우리는 클로니딘이 혈압을 효과적으로 낮추는 동안 혈역학 적 반응이 일치하지 않아 일부 환자의 공동과 다른 환자의 혈관 저항을 낮추는 것을 관찰했습니다. 우리는 공동 또는 임신에서 혈압을 치료 하는 경우 혈관 저항에 있는 상승을 허용 하는 과도 한 감소 태아 성장의 감소와 연관 될 수 있다 보고 했습니다.2,3

이 조사의 목적은 먼저 개별 혈역학 반응의 차이에 특히주의 임신 클로니딘의 약력학을 설명하는 것이 었습니다. 둘째,우리는 개별 혈역학 적 반응의 차이가 태아 성장과 출생 체중에 영향을 미쳤는지 여부를 결정하기를 원했습니다. 마지막으로,우리는 혈역학 반응의 패턴 모 성 특성 또는 공동의 비 침 투 적인 측정 없이 확인할 수 있는 기준 혈역학 매개 변수에 의해 예측 될 수 있는지 여부를 확인 하 고 싶었다.

방법

워싱턴 대학 산과 고혈압 클리닉에서 돌보는 환자를 대상으로 회고전 코호트 연구를 수행했습니다. 항 고혈압제로 긴급하지 않게 치료받은 모든 임산부 환자는 치료 전 모체 혈역학 평가 및 치료 후 후속 측정이 있습니다. 이 연구는 워싱턴 대학 인간 과목 검토위원회의 승인을 받았습니다.

연구 인구. 1997 년부터 2007 년까지 차트를 검토하여 재태 연령 16 주 후에 클로니딘 단독 요법으로 시작된 피험자를 확인했습니다. 임신은 첫 번째 및 초기 두 번째 삼 분기에 모성 혈역학의 중요한 변화와 관련이 있습니다. 이러한 혼란 효과를 피하기 위해 클로니딘 요법이 16 주 후에 시작되었을 때 여성이 포함되었습니다. 일반적으로,환자는 클로니딘에 그들의 관 저항이 높은 경우에 시작되었습니다. 피험자는 치료 후 혈역학 적 데이터를 사용할 수 없을 때,다른 항 고혈압제 약물 치료 또는 자간전증 또는 고혈압 위기와 같은 급성 고혈압 질환에 대해 제외되었습니다. “고혈압 위기”는 병원 입원,황산 마그네슘 치료,정맥 주사액 투여 및 약물의 적극적인 조정이 필요한 항 고혈압 치료에 직면하여 혈압이 급격히 증가함으로써 정의되었습니다. 이러한 임상 적 개입은 클로니딘의 혈역학 적 효과에 대한 해석을 혼란스럽게합니다. 피험자는 두 번째 측정 이후 자간전증의 개발에 대 한 제외 되지 않았다.

클로니딘 치료 개시 직전에 혈역학 적 측정이 이루어졌다. 치료 후 측정은 치료 시작 후 다음 혈역학 적 평가였습니다. 혈압 자동된 커 프 스를 사용 하 여 왼쪽 측면 기댄 위치에 휴식에서 측정 했다(아큐 토르;데이터 스코프,파라 무스,뉴저지). 뇌졸중 볼륨 및 공동 이전에 검증 된 도플러 기법을 사용 하 여 측정 했다 4,5(울트라 콤 심장 출력 모니터;로렌스 의료,레드몬드,워싱턴). 평균 동맥압(지도)과 총 주변 저항(지압)을 계산 하였다:지압=(지압+지압)/3;지압=80*지압/공동.개별 피험자 및 피험자 그룹의 혈역학 적 반응을 지도 대 공동의 그래프에 그렸으며,여기서 피험자는 혈관 저항의 등각 투영 선으로 표시됩니다(그림 1 에이). 개인 hemodynamic 응답했으로 분류 중 하나의 세 그룹:(i)↓TPR,(ii)↓CO,(iii)혼합 반응에 설명된 대로 그림 1b.

크레아티닌 청소율 및 단백뇨 평가를위한 시간 초과 소변 수집은 첫 번째 혈역학 적 측정 및 클로니딘 요법 시작 1 주일 전에 집에서 수집되었습니다.

다항 로지스틱 회귀 모델은 특정 모체 특성이 클로니딘 치료에 대한 반응 그룹과 관련이 있는지 여부를 결정하는 데 사용되었습니다. 모체 특성:연령,크레아티닌 청소율,클로니딘 용량 및 기존 당뇨병은 모델에서 독립 변수(공변량)로 입력되었습니다. 혈역학 적 반응 그룹(혈역학 적 반응 그룹,혈역학 적 반응 그룹,혈역학 적 반응 그룹 또는 혼합 반응 그룹)은 종속 변수였습니다. 각 모성 특성의 가능성 비율을 계산 하 고 크게 혈역학 응답 그룹과 관련 된 그 모델에 포함에 대 한 테스트 했다.

다항 로지스틱 회귀는 또한 혈역학 반응 그룹과 신생아 출생 체중 사이의 연관성이 있는지 여부를 결정하는 데 사용되었습니다. 이 모델의 독립 변수에는 재태 연령,체질량 지수,만성 고혈압,심한 자간전증,산모 연령 및 인종이 포함되었습니다. 이 공변량은 선험적으로 선택되었습니다. 출생 체중 백분위수는 워싱턴 주에서 규범적인 데이터를 사용 하 여 계산 했다.6 쌍 티 테스트를 사용하여 치료 전 및 치료 후 혈역학 데이터를 비교했습니다. 피셔의 정확한 테스트는 그룹 간의 모체 특성과 임신 결과를 비교하는 데 사용되었습니다. 중요 한 비교 본 페로 니 수정 조정 했다.

결과

클로니딘 단독 요법으로 치료받은 72 명의 여성이 확인되었습니다. 하나는 급성 자간전증에 대해 제외되었습니다. 5 과목 혈압 또는 다른 혈역학 측정 변화 벡터를 생성할 수 없습니다 같은 어떤 감지할 수 있는 변화 하지 않았다. 그들은 부적합에 대한 우려로 인해 데이터 분석에서 제외되었습니다. 그들의 배제는 혈역학 적 결과에 영향을 미치지 않았다(데이터는 표시되지 않음). 한 환자는 총 0.4 밀리그램/24 시간(측정 사이 8 주)동안 클로니딘 패치로 치료 받았다. 클로니딘의 개시부터 치료 후 혈역학 적 측정까지의 간격은 1 일에서 12 주까지 측정 사이에 평균 4 주 간격이었다.

표 1 은 코호트의 인구 통계를 설명합니다. 치료는 늦은 두 번째 삼 분기에 시작되었습니다. 아시아 여성은 코호트의 25%를 차지했습니다. 이는 산과 인구(12%)의 민족 분포에서 예상되는 것 이상입니다. 인구 통계 학적 변수는 응답 그룹간에 차이가 없었습니다. 클로니딘(>0.15 밀리그램/일)의 고용량이었다.

표 1

평균,중앙값 및 백분율로 표현 된 환자 인구 통계

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평균,중앙값 및 백분율로 표현 된 환자 인구 통계

모성 연령,크레아티닌 청소율,클로니딘 용량 및 기존 당뇨병은 반응 그룹과 관련이 있으며 회귀 모델. 다변량 분석을 참조 그룹으로 사용하여 수행 하였다. 공변량은 단변량 효과가 가장 큰 변수로 시작하는 단계적 방식으로 모델에 추가되었습니다. 연관이 10%이상 변경된 경우 공변량은 모델에 보관되었습니다. 최종 모델에는 클로니딘 용량 및 모체 크레아티닌 청소율이 포함되었습니다. 이러한 모체 특성과 혈역학 적 반응 사이에 통계적으로 유의 한 연관성을 나타내지 않았다(표 2). 당뇨병을 가진 6 명의 여자는 학문에서 포함되었습니다. 6 명의 여성 모두 클로니딘에 혈관 확장 반응을 보였다. 다변량 분석은 당뇨병을 가진 여자를 제외하고 반복되었습니다. 결과는 변경되지 않았습니다(데이터는 표시되지 않음).

표 2

혈역학 반응의 유형과 관련된 모체 특성을 확인하기위한 다항 회귀 모델

표 2

혈역학 반응의 유형과 관련된 모체 특성을 확인하기위한 다항 회귀 모델

표 3 은 클로니딘에 대한 혈역학 적 반응을 설명합니다. 임신성 고혈압 또는 자간전증을 앓지 않은 89 명의 미산 여성의 규범 적 데이터가 비교를 위해 포함되어 있습니다.7 모든 데이터를 합친 결과,지도의 감소는 조선 민주주의 인민 공화국의 감소와 공동의 완만 한 상승과 관련이있었습니다. 평균 혈역학 적 반응은 굵은 벡터에 의해 그림 1 에 설명되어 있습니다. 그러나 평균 벡터는 개별 피험자의 반응을 정확하게 특성화하지 않습니다. 고체 벡터는 연구 코 호트의 약 절반에서 볼 수 있었다 크게 혈관 확장 효과(2014 년 1 월 1 일)를 나타냅니다. 점선 벡터는 코호트의 약 1/3 에 존재했던 2 차 봉쇄(2 차 봉쇄)와 유사한 효과를 나타냅니다. 각 그룹은지도의 감소를 경험했지만,2010 년 12 월 15 일 그룹의 응답은 더 겸손했습니다. ↓CO 그룹의 상당한 감소에서는 심장 박동(HR)와 관련된 감소에 아주 겸손한 변화가 있었습니다. 전처리 혈역학 프로필(예를 들어,지도,공동,시간,뇌졸중 볼륨,티피),각 응답 벡터의 유사한 시작 지점에 의해 입증 된 대로 응답을 예측 하지 않았다.

표 3

클로니딘 치료 전 및 투여시 모체 혈역학

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클로니딘 치료 전 및 투여시 모체 혈역학

표 4 는 임신 결과를 설명합니다. 예상 할 수 있듯이,많은 여성들이 임기 전에 출산했으며,코호트는 자간전증의 높은 비율을 경험했습니다. 평균 출생 체중 백분위 수는 26.1 에 비해 26.1 에 비해 낮았다.

표 4

임신 결과

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임신 결과

혈역학 적 반응 그룹은 재태 연령,만성 고혈압,산모 연령,인종 및 체질량 지수를 조절할 때 출생 체중과 관련이 있습니다(표 5). 혼합된 그룹 낮은 출생 체중 아기 대 한 추세를 전시 했다(상대 위험 비율 0.83;95%신뢰 구간 0.64–1.07).

표 5

출생 체중과 관련된 모체 특성을 확인하기위한 다항 회귀 모델

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출생 체중과 관련된 모체 특성을 확인하기위한 다항 회귀 모델

그림 2 응답 범주별로 각 과목에 대한 인사(2015)의 변화를 설명합니다. <10 백분위수에서 아기를 제공 하는 과목 오픈 원에 의해 식별 됩니다. 출생 가중치의 9/22(41%)는<10 백분위 수 3/34(8.8%)에 비해. 에서 여성↓CO 그룹이었을 더하는 경향이 감소에서 HR. 그러나,ΔHR 하지 않습니다 혼자 사이의 차별 그룹이 있습니다. 20/22(91%)의 여성 동안 인사 감소 했다,20/41(49%)에서만 인사 감소 여성의 20/41(49%)에 있었다.

토론

클로니딘은 임신 중 고혈압 치료에 사용될 때 이종 혈역학 적 효과가있는 것으로 밝혀졌습니다. 환자의 52%혈관 저항에 있는 1 차적인 감소를 경험 했다. 스물 두 비율은 유사한 공동의 감소를 특징으로 응답을 경험했다. 누구의 응답 공동의 감소에 의해 특징 이었다 여성 낮은 출생 비율 백분위 수와 출생 체중의 증가 발생률<10 백분위 수와 유아 전달. 치료와 관련된 인사 감소가 공동 감소 여성의 91%를 확인했지만,이 발견은 구체적이지 않았다.

클로니딘은 다음과 유사한 작용 기전을 갖는 중앙 작용 아드레날린 작용제이다. 호 바스 등. 두 에이전트 간의 혈압 제어의 비슷한 효능을 제안 하는 작은,무작위 시험을 수행.1 임신 중 클로니딘의 명백한 경구 클리어런스가 80%증가하지만(440 168 밀리람베르트/분 대 245 168 밀리람베르트/분 대 245 72 밀리람베르트/분),신장 클리어런스는 증가하지 않습니다.8 클로니딘의 36%만이 임신하지 않은 피험자의 59%에 비해 임신 중 소변에서 변하지 않게 배설됩니다.8 임신 중 클로니딘 대사 증가 메커니즘은 아직 결정되지 않았습니다.

클로니딘은 우리 임신 한 피험자의 혈압을~9 밀리암페어로 감소시켰다. 종합적으로 조사했을 때,혈압의 감소는 공동의 완만 한 보상 증가와 관련된 혈압의 감소로 인한 것으로 보인다. 평균 혈역학 적 효과는 개별 과목에서 효과를 정확하게 설명하지 못했습니다. 34 명의 여성(53%)이 명확한 혈관 확장 반응을 보였습니다. 스물 두(34%)는 예를 들어,아테 놀롤,제 2 차 차단제에 필적하는 응답을 가졌다.9 약동학 반응은 우리가 연구 한 다른 혈역학 제제보다 이질적이고 더 복잡합니다.9,10,11,12

우리는 이전에 임신 중 고혈압과 관련된 기준 혈역학 적 조건이 다른 임신 결과와 관련이 있다고보고했습니다.13 높은 혈관 저항성을 특징으로하는 고혈압 여성(31.7 대 35.7 주,피<0.001)및 낮은 출생 체중 백분위 수(18.7 대 38.3,피<0.003). 이 코호트에서 높은 기준선 전위 차단을 감안할 때,임신은 태아 성장 감소 위험에 처했습니다.

소규모 무작위 시험에서 버터 등. 위약에 비해 아테 놀롤(최대 200 마그네슘/일)에 할당 된 여성의 출생 체중 감소를보고했습니다.임신 중 혈압 시험의 메타 분석에서,폰 다델 젠 등. 임신 중 혈압의 치료와 관련된 출생 체중의 완만 한 감소를보고 에이전트 또는 사용되는 에이전트의 클래스 독립적.15 자간전증을 예방하기위한 고 공동 조기 치료의 무작위 시험에서,우리는<10 백분위 수에서 태어난 태아의 증가없이 출생 체중의 완만 한 감소를보고했다.3 특히,우리 연구에서 가장 작은 아기는 정상 임신의 재태 연령에 대한 평균보다 적은 양으로 감소하는 것과 관련이 있습니다. 아테 놀롤로 치료 자간전증에 대한 높은 공동 및 위험 인자와 임신 한 여성의 보고서에서,우리는 태아 성장<10 백분위 수는 태아 성장 제한에 의해 복잡 이전 임신과 관련된 것을 발견,공동 정상 임신 재태 연령에 대한 평균 이하로 떨어졌다,위의 상승 혈관 저항 1,150 다인·센티미터·초−5(참조. 13). 요약하면,기준 혈역학 적 상태와 항 고혈압 치료에 대한 혈역학 적 반응은 태아 성장에 영향을 미치는 것으로 보입니다.

이 보고서에서 클로니딘으로 치료받은 여성은 이종 반응을 경험했습니다. 에서 여성↓CO 해 낮 탄생 중량 백분율(26.1 대 43.6,P=0.02)을 비교하↓TPR 그룹입니다. 마흔의 백분율로 태어난 아기를↓CO 그룹에 있었던<10 백분에 비해 8.8%에↓TPR 그룹(P=0.008). 태아 성장에 대한 차등 효과는 약물의 차등 혈역학 적 효과에 기인 할 수 있습니다. 양자택일로,다른 응답에 본질적으로 회합되는 불명한 요인은 성장에 대한 관측된 효력에 책임있을 수 있었다.

우리 코 호트에서 평가 하는 대부분의 모성 특성 혈역학 응답 그룹과 관련 되지 않았습니다. 더 높은 용량의 클로니딘이 더 일반적으로 발생했습니다. 더 높은 모체 혈장 클로니딘 농도는 반응 그룹 유형의 결정 요인이 될 수 있습니다. 이 가설을 평가하기 위해이 코호트에 혈청 클로니딘 수치가 없습니다.

클로니딘은 아마도 중추 아드레날린 생산량의 감소를 통해 레닌 분비를 감소시킨다. 임신은 높은 레닌 활동의 상태입니다. 고혈압 임신에서 레닌 활동은 더 이질적입니다. 고혈압에 의해 복잡 한 임신 중 레닌 활동에 개별 변화 부분적으로 우리가 관찰 하는 클로니딘에 대 한 이기종 혈역학 반응에 대 한 책임이 있을 수 있습니다. 우리는이 가설을 테스트 할 레닌 활동에 대한 데이터가 없습니다.

클로니딘 치료에 대한 이종 반응은 태아 성장에 미치는 영향과 관련이있는 것으로 보인다. ↓CO 그 작은 아기들,관찰과 일치 우리의 컨텍스트에서와 치료 atenolol 경우 공동이 감소 아래에 대한 평균 임신 연령의 여성의 정상 임신 중이다. 아테 놀롤보다 다른 작용 기전을 갖는 클로니딘과 유사한 태아 성장 소견은 그 효과가 모체 혈역학에 대한 일반적인 효과 때문임을 시사한다. 이 시점에서 메커니즘에 관한 이러한 관찰은 투기 적입니다. 혈역학 적 반응 그룹에 따라 클로니딘으로 치료 한 후 태아 성장이 치료를 조정함으로써 긍정적 인 영향을 줄 수 있다는 우리의 제안은 확인이 필요합니다.

으로 예상 할 수 있는 감소에서 HR 특징↓CO 그룹으로 20/22 여자(91%)데 ΔHR<0. 출생 가중치<10 백분위수를 가진이 그룹의 모든 아기는 인사 감소가있는 여성에게 전달되었습니다. 그러나 전체 코호트의 41/64 여성(64%)은 7579>0 을 가졌다. 인사 감소 응답 그룹 및 작은 아기를 예측에 민감한 동안,그것은 매우 구체적인 아니었다.

우리와 같은 시스템에서 공동이 될 수 있고 일상적으로 비 침습적으로 측정되는 경우 관찰 된 반응에 따라 치료를 조정할 수 있습니다. 클로니딘의 투여 량은 감소 될 수있다>0.15 밀리그램/24 시간 및 하이드 랄라 진과 같은 직접 혈관 확장제를 첨가하여 혈관 저항을 낮추고 공동. 모체 혈역학의 혜택없이 치료할 때 최적의 치료법을 달성하는 것이 더 어렵지만 우리의 연구 결과에서 어떤 방향을 제시 할 수 있습니다. 첫째,클로니딘의 투여 량을 0.15 밀리그램/일로 제한하고 혈압의 추가 감소가 필요할 때 히드랄라진과 같은 제 2 제제를 첨가함으로써,제 2 제제 클로니딘의 투여 량은 감소 될 것이다. 둘째,클로니딘으로 인사 감소가 관찰되는 경우,히드랄라진과 같은 혈관 확장제의 첨가가 다시 고려되어야 한다. 이 전략에 다시 감소의 기회를↓CO 응답이의 33%여자의 치료가 변경된 것지 않을 수도 있습이 필요한 추가적인 에이전트를 방지하↓CO 응답입니다. 혈압이 과도하게 감소되지 않은 경우,이 전략은 부작용을 가질 가능성이 없을 것이다.

우리의 연구는 클로니딘으로 치료받은 여성의 혈역학 적 데이터를 회고 적으로 평가함으로써 제한됩니다. 측정 사이의 간격은 표준화되지 않았지만 평균 4 주 떨어져있었습니다. 임신 중 혈역학 적 변화는 연구 된 간격에 비해 완만하지만 클로니딘에 기인 한 효과 중 일부는 임신으로 인한 변화로 인한 것일 수 있습니다. 반면에,평가 사이의 긴 간격은 정상 상태 또는 만성 치료와 관련된 혈역학의 보상 적 변화의 평형을 허용했습니다. 우리는 치료 준수에 대한 직접적인 척도가 없었습니다. 5 명의 피험자는 의심되는 비준수에 대해 제외되었습니다. 또는 소수의 임산부는 클로니딘에 대해 무시할 수있는 반응을 보일 수 있습니다. 우리의 연구는 응답과 관련 될 수있는 인구 통계 학적 변수를 배제 할만큼 충분히 강화되지 않을 수 있습니다.

우리는 클로니딘이 임신 중 고혈압 관리에 유용한 도구라고 생각합니다. 클로니딘의 독특한 작용 메커니즘은 중증 및 내성 만성 고혈압을 가진 여성의 혈압을 조절하는 데 중요 할 수 있습니다. 개별화 된 혈역학 적 효과는 공동의 비 침습적 측정을 사용하여 간단한 방식으로 달성 될 수 있지만,이들은 아직 일상적으로 사용할 수 없습니다. 그러나,단일 제제로서 클로니딘의 총 용량을 제한하고 인사 반응을 모니터링함으로써,혈역학 적 측정없이 태아 성장 가능성을 최적화하는 처방이 달성 될 수있다.

감사

이 연구는 유니스 케네디 슈라이버 국립 아동 건강 및 인간 개발 연구소의 수상 번호 1047892 에 의해 지원되었습니다. 내용은 전적으로 저자의 책임이며 반드시 아동 건강과 인간 개발의 유니스 케네디 슈라이버 국립 연구소 또는 건강의 국립 연구소의 공식 견해를 대변하지 않습니다.)

공개

저자는 이해 상충을 선언하지 않았다.