837. Kolon-Rettet Levering Av Virale Vektorer Ved Hjelp Av Virus-Microbead-Konjugater For Genterapi Av Inflammatorisk Tarmsykdom

i løpet Av de siste årene har vi utviklet en ny genoverføringsteknologi som muliggjør sikker og effektiv levering av rekombinante virale vektorer til målsteder for genterapi-applikasjoner. I denne teknologien festes virale partikler stabilt til mikroperlerens overflater og leveres deretter til målsteder i form av virus-mikrobeadkonjugater. Slike konjugater kan infisere celler ved effektivitet tilsvarende eller enda større enn frie virale vektorer. Spesielt kan transduksjonen av målceller, som er dårlig permissive for infeksjon av frie virale vektorer, bli betydelig forbedret, og gir de vedlagte virale vektorene bredere tropisme. Denne genoverføringsteknologien brukes for tiden til å utvikle en genoverføringsstrategi for inflammatorisk tarmsykdom (IBD). Ved å bruke en adenoviral vektor bærer genet for en potent anti-inflammatorisk faktor, interleukin-10 (IL-10), spør vi om adenoviral vektor kan leveres til betente lesjoner i tykktarmen ved intra-kolonisk administrasjon av virus-microbead konjugater ved klyster og om dette kan øke lokale IL-10 nivåer i tykktarmen for forbedring av kolitt. Vi har vist ved hjelp av mus kolitt modeller som intra-kolonisk administrasjon av adenovirale vektorer bærer mus IL-10 genet i form av virus-microbead konjugater gitt forbedret forbedring av kolitt over de samme adenovirale vektorer som ble administrert i fri form. Denne større effektiviteten for forbedring av kolitt er hovedsakelig avledet fra forbedret transduksjon av kolonvev og påfølgende høyt nivå produksjon AV IL-10 lokalt i inflammet kolon. Vi har også igangsatt en studie for å teste om adenoassosierte virale vektorer (AAV) kan brukes i form av virus-mikrobeadkonjugater for deres fokuserte levering til betente lesjoner i tykktarmen. Eksperimenter ved HJELP AV aav bærer en markør gen tyder på at bruk av virus-microbead konjugater kan forbedre transduksjon av kolon vev AV AAV i en mus kolitt modell. Vi spør nå om intrakolonisk administrasjon av aav som bærer MUSEN IL-10-genet i form av virus-mikrobeadkonjugater, kan øke lokale IL-10 nivåer for forbedring av kolitt ved effektiv transduksjon av inflammet kolon. Disse resultatene tyder på potensialet for denne genoverføringsteknologien for å tjene som en effektiv genterapistrategi for IBD. En klar fordel med denne teknologien over andre virus-medierte genoverføringsstrategier for BEHANDLING AV IBD, inkludert de som involverer systemisk levering av virale vektorer, er at levering av virale vektorer og påfølgende produksjon AV IL-10 (eller andre terapeutiske proteiner) er fokusert på betente lesjoner. I tillegg, siden alle virale partikler er stabilt forankret til mikroperler, bør ukontrollert levering av virale vektorer til og påfølgende transduksjon av andre organer minimeres. Disse egenskapene bør ikke bare maksimere terapeutisk effektivitet, men også øke sikkerheten ved bruk av virale vektorer.