Behandling av hyponatremi hos pasienter med hjertesvikt

Bruk Av Vaptaner Ved Behandling Av Hyponatremi

AVP-handlinger medieres av en interaksjon av peptidet med en rekke reseptorer plassert på celler i hele kroppen. Vaptans er nonpeptidergic agenter som blokkerer samspillet AVP med disse reseptorene; de er klassifisert i henhold til hvilken reseptor subtype de påvirker. Som nevnt tidligere øker aktivering Av v2-reseptoren på nyretubulære celler oppsamling av kanalpermeabilitet til vann og fører til reabsorpsjon av fritt vann.35 v1a-reseptoren ligger på vaskulære glatte muskelceller hvor den formidler en økning i vasomotorisk tone. V1A-reseptorer finnes også på blodplater og i myometrium hvor de medierer henholdsvis aggregering og livmorkontraksjon. Noen av avp-antagonistene (f. eks. conivaptan) blokkerer BÅDE v1a-og V2-reseptorene, mens andre (f.eks. tolvaptan og lixivaptan) er selektive for V2-reseptoren.

Tolvaptan, et v2 selektivt middel, har blitt grundig studert ved hjertesvikt så vel som hos pasienter med hyponatremi på grunn av en rekke årsaker. En av de første studiene ble utført i en gruppe på 254 hjertesviktpasienter som ble randomisert til å motta tolvaptan i doser fra 30 mg til 60 mg daglig eller placebo.36 Tolvaptan ved alle undersøkte doser var assosiert med signifikant reduksjon i kroppsvekt og forbedring av tegn og symptomer på hjertesvikt. Alle doser ble også assosiert med en økning i serumnatriumnivåer i denne studien. Pasienter som var hyponatremiske utgjorde 28% av studiepopulasjonen, og disse pasientene opplevde størst økning i serumnatrium. Det var verdt å merke seg at så tidlig som dag 1 i studien hadde 80% av tolvaptan (i motsetning til 40% av placebo) pasienter normalisering av serumnatriumnivået. Disse effektene oppsto uten signifikante endringer i blodtrykk eller nyrefunksjon, og de viktigste bivirkningene som ble sett var polyuri, munntørrhet og tørste. DENNE studien ble etterfulgt AV ACTIV I CHF-studien som inkluderte en litt større populasjon på 319 pasienter (hvorav 21.3% var hyponatremisk ved baseline) som ble innlagt på sykehus på grunn av dekompensert hjertesvikt.17 Gjennomsnittlig kroppsvekt sank signifikant mer hos pasienter behandlet med tolvaptan sammenlignet med de som fikk placebo. Tolvaptanbehandlede pasienter opplevde også økning i serumnatrium som var størst hos pasienter som var hyponatremiske ved baseline. Disse endringene vedvarte gjennom hele studiens varighet. Ved post hoc-analyse hadde hendelsesfri overlevelse en tendens til å være lengre for den kombinerte gruppen av pasienter behandlet med tolvaptan sammenlignet med placebo, men det var ingen forskjeller i hyppigheten av rehospitalisering eller ikke-planlagte besøk for hjertesvikt. Som i den første studien ble tolvaptan godt tolerert, med tørr munn som hovedbivirkningen. Det var ingen signifikante hemodynamiske eller renale effekter.

effekten av vasopressinantagonisme i en studie med hjertesvikt med tolvaptan (EVEREST) randomiserte 4133 pasienter innlagt på sykehus for dekompensert hjertesvikt til å motta enten tolvaptan 30 mg daglig eller placebo i tillegg til deres standardbehandling. Det kortsiktige målet med studien var å vurdere effekten av behandling på et sammensatt sluttpunkt av pasientvurderte globale kliniske trekk og vekttap på dag 7 (eller på tidspunktet for utskrivning fra sykehus) etter behandlingsstart.37 RESULTATENE FRA EVEREST viste at pasienter behandlet med tolvaptan hadde større forbedring i det sammensatte primære endepunktet. Denne effekten ble drevet av en større reduksjon i kroppsvekt med aktivt legemiddel. Selv om endringer i global klinisk status ikke var forskjellig mellom studiegruppene, rapporterte tolvaptan-behandlede pasienter signifikant større forbedring i dyspnø ved dag 1. I 1 (men ikke den andre AV 2-komponentforsøkene TIL EVEREST) var det også en forbedring i ødem. Ved dag 1 og ved utskrivning viste tolvaptan-gruppen med hyponatremi (definert som serumnatrium under 134 mEq/L) signifikant større økning i serumnatrium enn hos de hyponatremiske placebobehandlede pasientene. Tolvaptan ble godt tolerert og frekvensen av alvorlige bivirkninger var lik mellom gruppene, uten overdreven nyresvikt eller hypotensjon.

Pasienter som ble registrert I EVEREST ble deretter fulgt i gjennomsnitt 9.9 måneder på tolvaptan eller placebo for å vurdere effekten av behandlingen på de to primære endepunktene av mortalitet uansett årsak (både overlegenhet og ikke‐inferioritet) og CV død eller hjertesvikt sykehusinnleggelse.38 resultatene viste ingen signifikante forskjeller i enten primær eller sekundær morbiditet og mortalitet utfall mellom tolvaptan og placebobehandlede pasienter. HOS EVEREST-pasientene med baseline serumnatriumnivåer mindre enn 134 mEq / L, var det en signifikant økning på 5,49 mEq / L 5,77 mEq / L (gjennomsnittlig SD) ved dag 7 eller utskrivning, hvis tidligere, med tolvaptan, sammenlignet med 1.85 mEq / L 5,10 mEq / L i placebogruppen. Denne effekten ble observert så tidlig som dag 1 og ble opprettholdt gjennom hele 40 ukers behandling. Bivirkninger var minimal. Totalt sett økte tolvaptan tørste og munntørrhet, men frekvensen av alvorlige bivirkninger var lik i de 2 gruppene.

to parallelle multisenter, randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studier, kalt kollektivt Studien Av Stigende Nivåer Av Tolvaptan I Hyponatremi 1 og 2 (SALT‐1 OG SALT‐2), undersøkte effekten av tolvaptan på hypervolemisk og euvolemisk hyponatremi av ulike årsaker.39 de 448 pasientene som ble inkludert i de 2 studiene ble randomisert til enten placebo eller tolvaptan med en dose på 15 mg daglig (økning til 30 mg og deretter 60 mg om nødvendig, avhengig av serumnatriumkonsentrasjoner) og fulgt over en periode på 30 dager. Populasjonen inkluderte 138 pasienter (31%) med kronisk hjertesvikt som årsak til hyponatremi, mens resten av populasjonen var delt mellom pasienter med cirrhose eller syndrom med upassende antidiuretisk hormon hypersekresjon (SIADH) og andre årsaker til hyponatremi. De 2 primære endepunktene for alle pasientene var endringen i gjennomsnittlig daglig areal under kurven for serumnatriumkonsentrasjonen fra baseline til dag 4 og endringen fra baseline til dag 30. Som vist i Figur 3 økte serumnatriumkonsentrasjonene signifikant mer i tolvaptan-gruppen enn i placebogruppen i løpet av de første 4 dagene og etter hele 30 dager med behandling. En planlagt analyse av SALTFORSØKENE viste at korreksjon av hyponatremi med tolvaptan var forbundet med signifikant forbedring i selvrapportert mental status, spesielt hos pasienter med markert hyponatremi eller SIADH. Forbedringer i mental helse score var positivt korrelert med endringer i serum i både tolvaptan og placebogruppen og reversert etter avsluttet behandling, noe som tyder på at hyponatremi-assosiert svekkelse i mental funksjon kan forbedres signifikant ved å øke serumet . De viktigste bivirkningene med tolvaptan inkluderte økt tørste, tørr munn og økt vannlating. Tolvaptan har blitt godkjent AV US Food And Drug Administration (FDA) for behandling av euvolemic og hypervolemic hyponatremi.

Figur 3

Gjennomsnittlig serumnatriumkonsentrasjon i henhold til dagen for pasientbesøk I SALT‐1‐og SALT-2-studiene. Schrier RW, Gheorghiade M, Berl T, et al. Tolvaptan, en selektiv oral vasopressin V2-reseptorantagonist, for hyponatremi. N Engl J Med. 2006;355:2099–2112. Opphavsrett 2006 Massachusetts Medical Society. Alle rettigheter reservert. Stjerner indikerer P < 0,001 for sammenligningen mellom tolvaptan og placebobehandlede pasienter. Dolker indikerer P < 0,01 for sammenligningen mellom tolvaptan og placebo. Tolvaptan ble seponert på dag 30. Sirkler betegner pasienter som får tolvaptan, og firkanter betegner pasienter som får placebo. Horisontale linjer indikerer den nedre grensen for det normale området for serumnatriumkonsentrasjonen. Vertikale linjer indikerer slutten av behandlingsperioden. HN betegner hyponatremi. Forkortelse: SALT-1 / SALT‐2, Studie Av Stigende Nivåer Av Tolvaptan I Hyponatremi 1 og 2.

Lixivaptan Er en annen selektiv v2-reseptorantagonist som er studert hos hjertesviktpasienter.40 i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, stigende enkeltdosestudie fikk 42 pasienter med diuretika som krevde mild til moderat hjertesvikt, enten placebo eller doser med lixivaptan fra 10 mg til 400 mg. Med unntak av pasienter som fikk 10 mg dosen, ga lixivaptan en signifikant og doserelatert økning i urinvolum over en 4-timers periode sammenlignet med placebo. I løpet av 24 timer var økningen i urinvolum større med lixivaptan enn med placebo, og disse økningene ble ledsaget av signifikant økning i utskillelse av oppløsningsvæske uten vann. Ved høyere doser av lixivaptan økte serumnatriumnivåene betydelig. Stoffet ble tolerert i disse pasientene og bivirkninger tendens til å være mild. Behandlingen Av Hyponatremi Basert På Lixivaptan I Nyha Klasse III / IV Cardiac Patient Evaluation (BALANCE Study) er en pågående studie som er designet for å evaluere om lixivaptan er et effektivt og sikkert middel for å øke serumnatrium hos hjertesviktpasienter som er volumoverbelastet og har hyponatremi. De sekundære endepunktene i BALANSESTUDIEN inkluderer mortalitet uansett årsak, CV-effekter, HF-sykehusinnleggelse og akutt endring i kroppsvekt.

den kombinerte v1a-og V2-reseptorantagonisten conivaptan er godkjent AV FDA for behandling av euvolemisk og hypervolemisk hyponatremi. De akutte hemodynamiske effektene ble studert hos 142 NYHA klasse III og IV hjertesviktpasienter. Administrasjon av 20 mg eller 40 mg conivaptan reduserte signifikant pulmonal arterie kile og høyre atrial trykk i løpet av 3‐timers til 6-timers intervallet etter intravenøs administrering og økte signifikant urinproduksjonen på en doseavhengig måte i løpet av de første 4 timene etter dosen.41 i en annen studie ble 170 pasienter innlagt på sykehus for forverring av hjertesvikt randomisert til behandling med conivaptan (20 mg startdose etterfulgt av 2 påfølgende 24-timers kontinuerlige infusjoner på 40, 80 eller 120 mg/dag) eller placebo i tillegg til standardbehandlingen.42 Ved 24 timer hadde hver dose conivaptan økt urinproduksjonen signifikant mer enn placebo, med forskjellen i snitt 1,0 Til 1,5 L. gjennomsnittlig økning i serumnatrium ved 24, 48 og 72 timer var signifikant høyere i hver av conivaptan-gruppene sammenlignet med placebogruppen. Ved 48 timer økte conivaptan serumnatrium med 2,25 mmol/L til 3,27 mmol / L mer enn placebo. Conivaptan ble godt tolerert hos disse pasientene med hjertesvikt på sykehus. Reaksjoner på infusjonsstedet for dette legemidlet som gis intravenøst var den vanligste bivirkningen, og administrasjon av legemidlet var ikke forbundet med klinisk viktige endringer i vitale tegn, elektrolyttforstyrrelser eller hjerterytme.

effekten av conivaptan på serumnatriumnivåer ble evaluert hos 84 sykehuspasienter med euvolemisk eller hypervolemisk hyponatremi definert som et serumnatrium mellom 115 mEq / til 129 mEq / L. 43 disse pasientene fikk enten intravenøs placebo eller conivaptan administrert som en startdose på 30 minutter, 20 mg etterfulgt av en 96-timers infusjon på enten 40 mg / dag eller 80 mg / dag. Resultatene som er avbildet I Figur 4 viser at begge conivaptan-dosene var forbundet med svært signifikante økninger under natriumtidskurven i løpet av 4-dagers behandling. Fra baseline til slutten av behandlingen økte serumnatrium med 0,8 0,8 mEq / l med placebo sammenlignet med 6,3 0,7 mEq/L og 9,4 0,8 mEq / L med 40 mg og 80 mg dosene conivaptan. Conivaptan ble generelt godt tolerert, selv om reaksjoner på infusjonsstedet førte til seponering av henholdsvis 1 (3%) og 4 (15%) av pasientene som fikk conivaptan 40 mg/dag og 80 mg/dag.

Figur 4

(A) gjennomsnittlig serum og (b) gjennomsnittlig endring (LS) fra baseline i serum ved baseline (time 0) og hver måletid. T barer indikerer SE. * P = 0.025; †P = 0.034; ‡P = 0.002; §P = 0.008; ∥P < 0.001.

den generelle sikkerhetsprofilen til vaptanene har vært god. De fleste av de negative effektene, inkludert tørste, munntørrhet og andre har vært mindre og disse midlene, generelt, har bare minimale effekter på blodtrykk og nyrefunksjon. I TILLEGG ble den langsiktige sikkerheten og toleransen av tolvaptan demonstrert I EVEREST-studien. En teoretisk bekymring for bruk av vaptaner for å behandle hyponatremi er at rask korreksjon av hyponatremi med en hastighet på >12 mEq / L over 24 timer kan forårsake osmotisk demyelinering av hjernestrukturer med alvorlige nevrologiske konsekvenser. Det er blitt anbefalt at natriumnivåene korrigeres med lavere hastighet hos følsomme pasienter (inkludert de med alvorlig underernæring, alkoholisme eller avansert leversykdom). Det anbefales også at legemidlene påbegynnes på sykehus og at serumnatrium overvåkes under behandlingen.