Butyrat og glukosemetabolisme av kolonocytter I eksperimentell kolitt i mus | Tarm
Diskusjon
Scfa, inkludert acetat, propionat og butyrat, produsert ved bakteriell gjæring i tykktarmen, påvirker kolonepitelcellefunksjonen på ulike måter. De er hovedkilden til metabolsk energi for kolonocytter og er nødvendige for å opprettholde normal slimhinnefunksjon.21314 SCFAs, hovedsakelig butyrat, gir kolonocyten omtrent 70% av sin energi. I friske kolonocytter er utnyttelsen av forskjellige substrater tilgjengelig for kolonslimhinnen butyrat>glukose >ketonlegemer>glutamin.2 i tilfelle en spesifikk metabolsk svekkelse, som det antas å forekomme i ulcerøs kolitt, vil 3 kolonocytter benytte seg av alternative substrater for å gjøre opp for energiunderskuddet.
denne studien viser at kolonocyttmetabolismen hos mus er lik den hos mennesker, rotter og andre arter rapportert i litteraturen1516 ved bruk av butyrat for oksidativ metabolisme fremfor glukose. Studien viser også at butyratoksydasjon av kolonocytter er svekket i dss kolitt hos mus. Forringelsen er spesifikk, fordi glukoseoksidasjon fortsetter ved normale (eller til og med økte) nivåer i dss kolitt. Reduksjonen i butyratoksydasjon med 80% I dss II kolitt vil oversette til en samlet reduksjon på omtrent 55% av celleenergien, noe som kompenseres svært lite av økt glukoseoksidasjon. Kolonocytten utfører mange energiavhengige prosesser som er avgjørende for helse, inkludert elektrolyttutveksling, mucinsyntese, lipidsyntese, strukturell proteinsyntese og avgiftning.17-20 Tap av cellulær energi kan svekke alle disse prosessene, og kan bidra til epitelcelleskade og tap i dss kolitt. Kolon epithelial sult kan føre til atrofi på kort sikt og til kolitt på lang sikt.
Nedsatt butyratoksidasjon var vesentlig større hos mus eksponert for to sykluser AV DSS (DSS II) enn hos de eksponert for bare en syklus (DSS I). Større reduksjon av butyratoksydasjon I dss II-mus korrelerte med mer alvorlige histologiske endringer, bestående av merkbart krypttap, dysplasi og regenerativ atypi. Tiden for utvikling av nedsatt butyratmetabolisme i forhold til histologiske endringer er viktig for å bestemme betydningen av endringer i metabolisme. De tidligste endringene i histologi ble observert etter tre dager med DSS-administrasjon, selv om slike endringer var begrensede og usammenhengende. De tidligste endringene inkluderte tap av celler ved noen kryptbaser og defekter i muscularis mucosa, som nesten umiddelbart ble fulgt av inflammatorisk infiltrasjon. Substansiell nedsatt metabolisme ble detektert bare ved dag 6, da histologiske endringer var ganske uttalt. Dette, sammen med det faktum AT dss-inkubasjon med kolonocytter ikke endret cellemetabolismen, øker den sterke muligheten for at endringer i epitelcellemetabolismen var sekundære til slimhinnebetennelse. Dersom cellemetabolismen påvirkes på en uspesifikk måte av inflammasjon, forventes imidlertid både butyrat-og glukosemetabolismen å bli redusert. Den kompenserende økningen i glukosemetabolismen observert I dss kolitt antyder spesifikk svekkelse av butyratmetabolismen. Som den første lesjon AV dss kolitt er usammenhengende, er det mulig at endret metabolisme (selv om det var en primær hendelse) ikke kan bli målbart tydelig før de senere stadier av sykdommen.
Kolonocytter modnes når de migrerer opp krypt-overflateaksen. Forbundet med denne prosessen er en rekke endringer i ekspresjon av proteiner og cellefunksjon.21 i enhver tilstand som resulterer i epitelskader, kan overflateepitelet være funksjonelt umodent. Enhver funksjonsnedsettelse av epitelet (som nedsatt butyratoksydasjon) i denne situasjonen kan hypotetisk være sekundær til epitelets umodenhet. Vi undersøkte derfor muligheten for at overflate (modne) og krypte (umodne) celler har forskjellig kapasitet til å metabolisere butyrat. Overflateceller viste kvantitativt større kapasitet til å oksidere både butyrat og glukose enn kryptceller (henholdsvis 4,5 ganger og 3,5 ganger). I denne studien undersøkte vi ikke bruken av glutamin, som, selv om det ikke er kvantitativt svært viktig i normale kolonocytter, kan forbedres i koloneksplantater fra pasienter med ulcerøs kolitt.22 forholdet mellom butyrat og glukoseoksydasjon var like høyt i både overflate-og kryptceller (12: 1 og 10:1), noe som tyder på at både krypt-og overflateceller viser en preferanse for butyrat som substrat for energiproduksjon. Det betydelig reduserte butyrat-til-glukose-utnyttelsesforholdet som er notert i dss-kolitt, antyder at redusert butyrat-oksidasjon i dss-kolitt ikke er relatert til kolonocytenes modenhet.
Ketonkroppsproduksjon, spesielt β-hydroksybutyrat-produksjon, ble også påvirket i dss kolitt sammenlignet med normale kontrollmus. Samtidig hemming AV CO2-produksjon og ketonkroppsproduksjon fra butyrat i dss-kolitt antyder en endring i β-oksidasjonsveien i stedet For Lynen (ketonkroppsveien) eller Krebs-syklusen. Den skadelige endringen i fettsyreoksydasjon, men ikke glukoseoksydasjon i kolonocytter fra dss-behandlede mus, antyder også vedlikehold Av Krebs-syklusen og derfor mitokondrielle funksjoner i cellen.
Nedsatt oksidasjon av butyrat, men ikke av glukose, er observert i kolonocytter isolert fra pasienter med aktiv og hvilende ulcerøs kolitt.32022-24 feil av andre etterforskere2526 for å bekrefte et slikt funn har blitt tilskrevet mulige forskjeller i metodikk.1 mønsteret for unormal metabolisme beskrevet i ulcerøs kolitt er lik det som er notert I dss kolitt i denne studien. Ibuprofen, et ikke-steroidalt antiinflammatorisk legemiddel som er involvert i utviklingen av kolitt, reduserer butyratoksydasjon, men ikke glukoseoksydasjon når det legges til normale kolonocytter in vitro.27 på Samme måte reduserer svovelforbindelser, som også er involvert i utviklingen av ulcerøs kolitt, selektivt butyratoksydasjon i humane og rotte kolonocytter, med en liten kompenserende økning i glukoseoksydasjon.28-30 i hver av de ovennevnte situasjonene er mønsteret av metabolisme lik DET I dss kolitt. Sult av kolonocytter, sekundært til mangel på luminal butyrat, er den postulerte årsaken til avledningskolitt.5 i denne sykdomstilstanden er glukose avledet fra sirkulasjonen antagelig tilgjengelig for, og metaboliseres normalt av, kolonocytter. På den annen side forårsaker luminal SCFA-mangel hos rotter atrofi, men ikke de andre endringene av kolitt.3132 Derfor ser det ut til at svekket energi metabolisme alene ikke kan være tilstrekkelig til å indusere kolitt, og at andre faktorer, antagelig luminal opprinnelse, er nødvendige for alle manifestasjoner av kolitt.
Butyrat enemas er effektive for å forbedre det histologiske bildet i både avledningskolitt og ulcerøs kolitt.533 deres nytte i ulcerøs kolitt har vært spesielt vanskelig å forklare, og en massehandling har blitt påkalt.31 i de foreliggende studiene ble substratkonsentrasjon notert for kvantitativt å øke substratoksydasjon ikke bare i normale kolonocytter, men også I dss-kolitt. Mens økningen i butyratoksydasjon var omtrent 15 ganger i kontrollkolonocytter, var det bare om lag åtte ganger i kolonocytter fra dss-behandlede dyr, da butyratkonsentrasjonen økte fra 10 til 80 mM. denne økningen vil i praksis utgjøre vesentlig større tilgjengelighet av cellulær energi, og kan forklare fordelene observert med butyratklyster i ulcerøs kolitt. Selv om butyrat i høye konsentrasjoner kan indusere apoptose i cellelinjer, brukte disse studiene kun kortsiktige inkubasjoner (45 minutter), og celleviabilitet ble ikke påviselig endret i løpet av denne tiden.
DSS har blitt rapportert å ha en direkte cytotoksisk effekt på intestinale epitelceller og intraepiteliale lymfocytter.34 i denne studien ble en direkte effekt AV DSS på kolonocyttmetabolismen ekskludert fordi dss tilsatt in vitro til normale kolonocytter ikke signifikant svekket butyratmetabolismen. Reduksjon av svovelforbindelser, hovedsakelig sulfid, svekker butyratoksydasjon av humane og rotte kolonocytter.28-30 denne svekkelsen kan forekomme ved nivået av butyryl-CoA dehydrogenase.35 Reduserende svovelforbindelser kan produseres ved virkningen av tarmbakterier på sulfaterte polysakkarider.3036 DSS, et sulfatpolysakkarid, kan øke kolontilgjengeligheten av sulfat og kan stimulere sulfatreduserende bakterier til å generere høyere sulfidnivåer, som til slutt er giftige for kolonslimhinnen. Sulfatreduserende bakterier økes i tykktarmen hos pasienter med ulcerøs kolitt.37 muligheten for at luminale bakterier er nødvendige i patogenesen AV dss kolitt støttes av observasjonen at metronidazol beskytter mot dss kolitt.38 på Samme måte induserer carageenan, et sulfatert polysakkarid, kolitt i normale, men ikke i bakteriefrie mus.39 PÅ DEN annen side har DSS kolitt blitt rapportert å forekomme hos bakteriefrie mus.40 det er åpenbart at patogenesen av nedsatt butyratoksydasjon i dss kolitt vil trenge ytterligere forklaring.
til slutt forårsaker dss kolitt en defekt i kolonocyttbutyratoksydasjon, med en kompenserende økning i glukoseoksydasjon, som ligner abnormiteter i human ulcerøs kolitt. På grunn av den usammenhengende naturen til den første slimhinnelesjonen, er det fortsatt uklart om endring av cellemetabolismen er et primært fenomen eller sekundært til slimhinnebetennelse. I begge tilfeller, da kolonepitelceller har viktige barriere-og avgiftningsfunksjoner, kan nedsatt butyratmetabolisme bidra betydelig til patogenesen av kolitt.
