Claudin Familie Av Proteiner Og Kreft: En Oversikt
Abstrakt
Tette veikryss er den apikale celle-celle adhesjon som regulerer paracellular permeabilitet og er kritisk for epitelcellepolaritet. Molekylær arkitektur av tett veikryss har blitt studert mye, noe som har bekreftet at claudin-familien av proteiner er integrert del av tett veikryss. Tap av celle – celleadhesjon er sentral for cellulær transformasjon og oppkjøp av metastatisk potensial; men rollen som claudin-familien av proteiner spiller i en rekke patofysiologiske hendelser, inkludert utvikling av humant karsinom, begynner først nå å bli forstått. Flere claudin mus knockout modeller har blitt generert og mangfoldet av fenotyper observert tydelig viser sine viktige roller i vedlikehold av vev integritet i ulike organer og tyder på at claudins også delta i andre cellulære sammenhenger enn trange veikryss. Mekanismene for claudin regulering og deres eksakte roller i normal fysiologi og sykdom blir belyst, men mye arbeid gjenstår å gjøre. I denne gjennomgangen har vi diskutert det konseptuelle rammeverket om claudins og deres potensielle implikasjon i kreft. Vi forutsier at de neste årene sannsynligvis vil oppleve en boom i vår forståelse av claudins potensielle rolle i reguleringen av tumorigenese, noe som igjen kan gi nye tilnærminger til målrettet terapi.
1. Innledning
Genetiske endringer i ulike gener som er ansvarlige for opprettholdelsen av den normale epitelfenotypen, har kommet frem som en viktig årsak til dereguleringen av normal epitelfysiologi, men det er godt etablert at genetiske mutasjoner er korrelert med ulike miljøstimuli. I tillegg er direkte eksponering for ulike miljøkarsinogener ansett som en av de mest troverdige kildene til å indusere neoplasi. Generelt er pattedyrlegemet svært selektivt i sin absorberende oppførsel som reguleres av størrelse samt ladning av molekylene som kroppen blir utsatt for. Stramme veikryss, den mest apikale celle-celleadhesjon, på grunn av deres cellulære plassering er ansvarlig for dette valget, og enhver kvalitativ eller kvantitativ deregulering AV TJ-egenskapene kan potensielt endre normal likevekt opprettholdt, noe som resulterer i unormal cellulær fysiologi. Den normale reguleringen av vekstfaktorreseptoraktivering på grunn av differensial distribusjon av reseptoren og de respektive ligandene kan også kompromitteres på grunn av uregelmessige tette veikryss . Forstyrrelse av barrierefunksjonen og endringer i permeabilitetsegenskaper har vist seg å være forbundet med en rekke patologiske tilstander som nyresykdommer, inflammatorisk tarmsykdom, lungeødem, diare og gulsott . Riktig celle-celle og celle-ekstracellulær matriksinteraksjoner er avgjørende for normal funksjon av en epitelcelle, og det er kjent at forskjellige celleadhesjonsproteiner som E-cadherin,- catenin eller 1-inetgrin utfører funksjoner som er forskjellige enn deres normale celleadhesjonsfunksjon ved tap av normale celle-celle eller celle-ECM-adhesjoner . En lignende hypotese kan postuleres for proteinene som danner de tette kryssene, som sannsynligvis kan spille en sentral rolle i den neoplastiske prosessen via kobling av det ekstracellulære miljøet til intracellulære signalveier og cytoskelettet. I denne forbindelse binder ZO-1, et stramt kryssprotein, Med y-boks transkripsjonsfaktor ZONAB som har vist seg å øke celleproliferasjon og redusere differensiering . Nylig Ble Symplekin, enda en transkripsjonsfaktor, vist å øke tumorigeniciteten av kolonkreftcellene gjennom oppreguleringen av claudin – 2 og ZONAB . Viktig ER AT ZO-1 og ZONAB er lokalisert ved det tette krysset i differensierte og polariserte epitelceller mens de translokeres til cellecytoplasma / kjernen i proliferative eller dedifferentierte celler . I dette papiret vil vi oppsummere dagens kunnskap om rollen som tett veikryss med spesiell vekt på claudin-familien av proteiner i kreft og potensiell årsak og effektforening mellom uttrykk for spesifikke claudin-familiemedlemmer med tumorvekst og progresjon.
2. Tight Junctions Og Tumorigenesis
Tight junctions (TJs) er de mest apikale intercellulære veikryssene i epitel-og endotelceller. De to hovedfunksjonene definert for tette veikryss er reguleringen av paracellulær permeabilitet gjennom barrierefunksjonen og vedlikehold av cellepolariteten gjennom gjerdefunksjonen . Disse hensynene til polaritet, compartmentation og barrierefunksjon er grunnlaget for en fascinerende utvikling i biomedisin. Gjerdefunksjonen av tett veikryss bidrar til å opprettholde cellepolaritet, og forhindrer dermed blanding av molekyler i den apikale membranen med de i sidemembranen. Det er visse tider i alle områder av vitenskapelig forskning der man kan være vitne til et nytt konsept tar form og få aksept. Involvering av epitelial barriere sammenbrudd i utviklingen av epitelial neoplasi er et slikt konsept i dag som er å få aksept og betydning, selv om det er viktig å nevne at “røttene” av dette konseptet går tilbake mange år. Funksjonen av tett veikryss som er dypt involvert i kreftcellebiologi er epithelial paracellulær permeabilitet og tap av cellepolaritet .
begrepet epitelial barriere sammenbrudd innebærer de tre gjensidig beslektede elementer som har viktige hensyn i neoplastisk vekst og utvikling: (i) som et resultat av cellepolaritet, funksjonelle vekstfaktor reseptorer er normalt plassert på basal-lateral celleoverflaten vender interstitiell væske og blodet; (ii) vekstfaktor proteiner (ligander for disse reseptorene) er ofte compartmentalized ved svært høye konsentrasjoner i luminal væsker i epitelvev; og (iii) tidlig i prosessen med neoplasi,” skjevheter “forekommer i TJs slik at relativt store oppløser kan passere over epiteliale barrierer som normalt begrenser deres bevegelse, et fenomen man kan kalle” lesional lekkasje.”For eksempel, i kolorektal kreft, øker ekspresjonen av claudin-2 som har blitt korrelert med epitelpermeabilitet, mens ekspresjonen av claudin – 1 eller 7 som er korrelert med økt TER, enten er mislokalisert eller redusert . Dermed har konseptet utviklet AT tj-forstyrrelse i premalign neoplastisk vev kan øke sannsynligheten for at det vil utvikle seg til et fritt karsinom på grunn av kontinuerlig stimulering av celledeling av initierte (premaligne) celler som følger nedbrytning av den naturlige barrieren mellom vekstfaktorer og deres reseptorer.
Studier har vist at epithelial tette veikryss er dynamiske strukturer og er gjenstand for modulering under epitelvev remodeling, sår reparasjon, betennelse og transformasjon til svulster . Foreningen av unormal tj-funksjon og epithelial tumorutvikling har blitt foreslått av tidligere studier som viser endringer i tj-strukturer av epitelkreft . In vitro-studier ved bruk av epitelcellelinjer viste at monolag kan transformeres til flerlags polyp-lignende strukturer av onkogener, som K-ras, eller av phorbolester-tumorpromotorer . Epitelial flerlags var assosiert med økt tj-permeabilitet, aktivering av proteinkinase C – og fosforylering AV tj-proteiner .
3. Claudins: Tight Junction Integral proteiner
Tight junctions Er komplekse cellulære enheter og har alltid vært understudied spesielt på grunn av mangelen på presis kunnskap om proteinene som utgjør dem, og også på grunn av vanskelighetene forbundet med å etablere in vivo eller in vitro modeller for å bestemme de sanne funksjonelle egenskapene forbundet med disse proteinene. Selv om flere proteiner med ulike biologiske funksjoner, inkludert tumorsuppressorer SOM APC, PTEN eller cellepolaritetsproteiner som Par-3, er aPKC lokalisert på det stramme veikrysset, var det først på slutten av 1980-tallet at biokjemiske og immunolokaliseringsstudier identifiserte 225 kDa-proteinet zonula occludens-1 (Z0-1) som det første polypeptidet utelukkende assosiert med TJ . ZO-2 OG ZO-3, som er svært relatert TIL ZO-1, ble identifisert senere . Men genetiske manipulasjonsstudier antydet AT zo-familien av proteiner, selv om de er forbundet MED TJ, ikke er tj-integrerte proteiner. Immunolokalisering ved både lys-og elektronmikroskopi viste videre at alle tre kjente ZOs (ZO-1, ZO-2 OG ZO-3) befinner seg utelukkende på den cytoplasmatiske overflaten Av TJs i umiddelbar nærhet av plasmamembranen og ikke i plasmamembranen. Siden da har en rekke integrerte membranproteiner assosiert MED TJ blitt identifisert de siste årene, inkludert occludin, junctional adhesjonsmolekyl (JAM) og claudin-familien av proteiner, som består av minst 24 medlemmer (Figur 1). Syltetøy er immunoglobulin (Ig)-lignende single-span transmembrane molekyler og mediate-uavhengig adhesjon. De er konsentrert På TJs Samt AJs, ikke bare i polariserte epitel-og endotelceller, men også i hematopoietiske celler av alle linjer . Disse proteinene kan danne homodimerer eller heterodimerer for å produsere parrede tråder mellom tilstøtende celler, og derved bestemme de karakteristiske permeabilitetsegenskapene til forskjellige epitelvev . Occludin med fire transmembrane domener ble identifisert som DET første tj-spesifikke integrerte membranproteinet. Imidlertid bor occludin-mangelfulle viscerale endodermceller fortsatt et velutviklet nettverk AV tj-tråder, og peker på eksistensen av ennå uidentifiserte tj-spesifikke integrerte membranproteiner .
Skjematisk presentasjon av tett veikryss mellom epitelceller og paracellulær transport. Nedre del representerer stramme veikryss tråder og samspill av deres hovedkomponenter.
Ved å bruke den samme leverfraksjonen som ble brukt til å identifisere occludin, og ved hjelp av en sukrose trinngradient, ble et enkelt 22 kDa-bånd oppdaget som et antatt nytt tj integrert protein. Peptidsekvensering avslørte to proteiner i dette bandet som senere ble kalt claudin 1 og 2 . Navnet claudin stammer fra det latinske ordet “claudere” som betyr å lukke. Nå har utfallet av flere studier siden den første oppdagelsen av claudin-1 og -2 fastslått at claudin-familien av proteiner er de viktigste integrerte membranproteiner som danner ryggraden i tette veikryss . Claudin-familien består av 24 kjente transmembrane proteiner som viser forskjellige vevs-og utviklingsspesifikke distribusjonsmønstre . De oppdages i både epitel-og endotelceller og danner et kompleks med occludin og / eller Syltetøy . Claudiner koder 20-27 kda-proteiner med fire transmembrane domener, to ekstracellulære løkker hvor den første er betydelig lengre enn den andre, og en kort karboksyl intracellulær hale (Figur 2). De siste aminosyrene i denne halen er sterkt konservert i familien og utgjør PDZ bindende motiver: claudins 1-9 OG 17 S/TYV, claudins 10 OG 15 AYV, claudin 11 AHV, claudin 12 HTT, claudin 13 LDV, claudins 14, 18 OG 20 DYV, claudin 16 TRV, og claudin 19 DRV. Gjennom disse motivene er claudiner knyttet TIL tj PDZ som inneholder proteiner ZO-1, ZO-2, ZO – 3, PATJ og MUPP1 . En rekke andre cytosoliske og nukleare proteiner som Inkluderer regulatoriske proteiner Rab3b, Rab13, tumor suppressorer som PTEN, transkripsjonsfaktorer SOM ZONAB og HuASH1 har også vist seg å interagere direkte eller indirekte med tight junction complex . Disse interaksjonene tyder på at stramme veikryss, i tillegg til å fungere som barrierer for paracellulær strøm av oppløsninger, kan spille en viktig rolle i å regulere andre cellefunksjoner, som proliferasjon og tumorundertrykkelse. For eksempel fører mutasjon I CLDN14 til ikke-syndromisk recessiv døvhet, og det muterte CLDN16-genet har vært forbundet med arvelig hypomagnesemi . Mus mangler claudin11 (Også kjent Som Occludin Sertoli Protein) har vist fravær AV tj tråder i myelin ark av oligodendrocytter og Sertoli celler i testis . De viser mannlig sterilitet samt forsinkede aksonale ledningshastigheter i sentralnervesystemet. Imidlertid har fremvoksende detaljer fra en boom av studier relatert til claudins i kreft implisert claudin familiemedlemmer i et bredt spekter av menneskelig kreft og på en vevsspesifikk måte.
Skjematisk fremstilling av strukturen av claudins. Claudiner er transmembrane proteiner med domener 1 til 4 (TMD-1, TMD-2, TMD-3 og TMD-4) og ekstracellulære sløyfer representerer lovende mål for terapi. –COOH terminal av claudins inneholder PDZ-bindende domene som gjennomgår posttranscriptional modifikasjon som er viktig for signaltransduksjon.
4. Claudins Og Kreft
siden deres oppdagelse, litteratur om status for claudins i ulike kreftformer er i stadig vekst, og i motsetning til den generelle tanken at claudins uttrykket ville avta under tumorigenesis som trange veikryss er tapt under celletransformasjon, claudins uttrykk synes å endre seg i en vev spesifikk måte. Tan et al. har vist at ekspresjon og distribusjon av claudin – 1 er assosiert med celledissosiasjonsstatus i pankreas kreftceller gjennom mitogenaktivert proteinkinase 2-aktivering. Claudin-7 har derimot vist seg å være redusert i invasive duktale karsinomer, hode – og nakkekreft og metastatisk brystkreft . På den annen side er Claudin-3 og -4 ofte forhøyet i ulike kreftformer, inkludert pankreatisk duktal adenokarsinom, prostata, livmor, eggstokkreft og brystkreft, mens hepatocellulære og nyrekarsinomer uttrykte lavere nivåer av claudiner-4 og -5 . Mens lavere ekspresjon av claudin – 2 også ble sett i bryst-og prostatakarsinomer, økte ekspresjonen av claudin-1 og claudin-7 som ikke var detekterbare i normalt cervikal plateepitel i cervikal neoplasi . Intriguingly har nyere studier vist at uttrykk for visse claudiner, spesielt claudin-1 og claudin-4, øker under metastase og genetisk inhibering av deres uttrykk, har dyp effekt på metastaserende evner hos kreftceller, men på en vevsspesifikk måte . I Tabell 1 har vi oppsummert status for uttrykk for claudin familiemedlemmer i ulike krefttyper. Intuitivt, mekanismen som redusert claudin uttrykk kan føre til kompromittert tj funksjon og, dermed, neoplasi er lett å forstå, men hvordan økt claudin uttrykk bidrar til neoplastisk progresjon, som beskrevet her og av andre, er mindre klart. En plausibel mekanisme er at oppregulering eller avvikende vevsuttrykk av visse claudiner kan bidra til neoplasi ved direkte å endre tj struktur og funksjon. Videre er det postulert at claudiner også kan påvirke cellesignalveier. Claudinproteiner er sannsynligvis involvert i signalveier via bindende domener TIL ZO-1 ved karboksylterminalen . Cellecelleadhesjonsproteiner er kjent for å spille viktig rolle i cellulær transformasjon når de forskyves fra deres normale membranlokalisering og kan tjene som onkogent molekyl. De best studerte molekylene er-catenin, som selv tjener som cellecelleadhesjonsmolekyler når de uttrykkes i sin normale cellulære lokalisering, – catenin blir onkogen . En lignende funksjonell heterogenitet kan postuleres for claudins men videre studier er nødvendig for å støtte en slik forestilling.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
I denne forbindelse har vi nylig vist biologisk betydning av endret claudin – 1-uttrykk i kolonkreftceller. En økning i claudin – 1-ekspresjon ble observert i humane primære kolonkarsinom-og metastaseprøver og i cellelinjene avledet fra primære og metastaserende svulster sammenlignet med deres normale motstykker . Et viktig funn i vår studie var nukleær lokalisering av claudin – 1 i en signifikant delmengde av kolonkreftprøver, særlig blant delmengden av levermetastatiske lesjoner. Nukleær lokalisering av flere celleforbindelsesproteiner (- catenin, ZO-1, ZO-2) er kjent for å være korrelert med onkogen transformasjon og celleproliferasjon . Som nevnt ovenfor spiller Catenin en godt karakterisert dobbel rolle i celleadhesjon (membran lokalisert) og i signaltransduksjon (cytoplasmatisk og nukleær) som fører til epitelcelletransformasjon. Videre induserer mutanter AV tj-proteinet ZO-1 som ikke lenger lokaliserer ved plasmamembranen en dramatisk epitel-mesenkymal overgang (EMT) Av Madin-darby canine nyre i-celler . På samme måte induserte genetiske manipulasjoner av claudin-1-uttrykk i kolonkreftcellelinjer endringer i cellulær fenotype, med strukturelle og funksjonelle endringer i markører av epitel-mesenkymal overgang (EMT) og hadde signifikante effekter på veksten av xenograft svulster og metastase i athymiske mus. Spesielt, regulering Av e-cadherin uttrykk og-catenin/tcf signalering dukket opp som en av de potensielle mekanismen underliggende claudin-1-avhengige endringer og dermed foreslått komplekst samspill mellom ulike celle-celle adhesjon molekyler . Det er akkumulerende bevis på at reguleringen av genuttrykk av tette kryssproteiner Ved Wnt-signalveien er en del av en mekanisme som er avgjørende for differensiering av epitelceller, som er ubalansert i onkogen transformasjon. Videre kan wnt-avhengig signaltransduksjon være en måte å påvirke barrierefunksjonen som i hovedsak bestemmes av epithelial tette veikryss. I løpet av de siste årene har en rekke komponenter funnet i kryss komplekser av polariserte epitelceller vist seg å ha signalfunksjoner involvert i cellevekst og differensiering . Aktivering Av wnt-banen fører til stabilisering av-catenin, som deretter translokerer inn i cellekjernen og regulerer genuttrykk i forbindelse med lymfoidforsterkerfaktor (LEF)/T-cellefaktor (TCF) – familien av transkripsjonsfaktorer . LEF / TCF er kjerneeffektorer Av Wingless (Wg)/Wnt signalveien, som er involvert i regulering av celle skjebne, differensiering og polarisering . Mutasjoner i genet for adenomatøs polyposis coli (APC) tumorsuppressorprotein stabiliserer-catenin og skal være avgjørende hendelser i onkogen transformasjon av tarmepitelceller, som kan utvikle seg til adenomer og karsinomer . Uttrykk av spesifikke claudin familiemedlemmer kan reguleres Av Wnt signalvei. Claudin – 1 og claudin-2 er vist å være målgener regulert av-catenin-signalering . Ikke bare reduserte ekspresjonen av claudin-1 signifikant som respons på reduksjonen av intracellulær-catenin ved adenovirusmediert overføring av VILLTYPE APC til APC-mangelfulle kolonkreftceller, men også to antatte tcf4-bindingselementer i 5′ flankeregionen claudin-1 ble bekreftet å være ansvarlig for å aktivere transkripsjonen . Videre binder kjernefysiske effektorer Av wnt-signalveien direkte til claudin – 2-promoter-regionen og derved øker claudin – 2-promoteraktiviteten. De viste videre en crosstalk mellom wnt-signalveien og Cdx-relatert transkripsjonell aktivering med hensyn til claudin-2-promotor-mediert genuttrykk . Dette antyder at wnt-signalering direkte regulerer claudin-2-promotoren via lef-1/ – catenin-komplekset og indirekte forbedrer claudin – 2-genuttrykk ved transkripsjonsaktivering Av Cdx1. Det er viktig at genuttrykk av en annen komponent I det tette koblingskomplekset, ZO-1, ble undertrykt etter forbigående ekspresjon av-catenin i humane kolonkreftcellelinjer med lavt endogent-catenin, som foreslås å bidra til tap av epitelpolarisering i neoplastiske celler . Videre er mutasjon AV APC-genet (dermed-cateninaktivering og nukleær translokasjon) tilstede i flertallet av de humane kolorektale karsinomer . Det er videre interessant at kolonkreftceller som uttrykte claudin – 1 (HT29, SW480 OG SW620) alle har mutasjoner I APC og har aktivert-catenin/Tcf-signalering. RIE-og hct116-celler uttrykker VILLTYPE APC, og ingen av cellelinjene uttrykker detekterbare nivåer av claudin-1, og indikerte dermed AT APC-protein kan regulere claudin-1-ekspresjon i-catenin / tcf-avhengig / uavhengig måte. Lignende avhengighet av claudin – 1-uttrykk i kolonkreftceller ved APC og-catenin-signalering ble også vist av andre . Metastase er et komplekst fenomen som krever en rekke spesifikke trinn som redusert adhesjon, økt motilitet og invasjon, proteolyse og motstand mot apoptose . Claudins uttrykk øker migrasjon / motilitet som vist ved Både Boyden kammer og sårheling analyser . Claudin-5 fremmer behandling av pro-MMP – 2 AV MT1-MMP. Ekspresjon av claudin-5 erstattet IKKE BARE TIMP – 2 i pro-MMP-2 aktivering AV MT1-MMP, men fremmet også aktivering av pro-MMP-2 mediert av ALLE MT-MMPs og MT1-MMP mutanter som manglet transmembrane domenet (DeltaMT1-MMP) . Stimulering AV mt-MMP-mediert proMMP – 2-aktivering er også rapportert hos andre claudin-familiemedlemmer, inkludert claudin-1, -2 og -3 . Aminosyresubstitusjoner eller slettinger i ektodomain av claudin-1 avskaffet denne stimulerende effekten, og direkte interaksjon mellom claudin – 1 og MT1-MMP og MMP-2 ble vist ved bruk av immunopresipitasjon. MT1-MMP ble kolokalisert med claudin – 1, ikke bare ved celle-cellegrenser, men også i andre deler av cellen . Således ser det ut til at samspillet MELLOM MMP og claudins kan spille en viktig rolle i tumorigenese, invasjon og metastase mediert av claudinuttrykk. I våre studier observerte vi at overuttrykk av claudin – 1 i kolonkreftceller økte aktiviteten til BÅDE MMP-2 og MMP-9, mens hemming av claudin-1 resulterte i en signifikant reduksjon I MMP-9-aktivitet . På samme måte økte overuttrykk av claudin-3 eller 4 i ovarieepitelceller matriks metalloproteinase – 2 (MMP-2) aktivitet .
Claudin uttrykk og funksjoner er regulert på flere nivåer og av ulike mekanismer . Delokalisering av claudiner fra membran ser ut til å være vanlig blant de transformerte cellene . Konstitutiv aktivering Av Ras eller Ras-mediert signalvei / s er et av de første trinnene under tumorigenese som er kausativt forbundet med neoplastisk transformasjon. I Ha-Ras – overuttrykking AV MDCK-celler var claudin-1, okkluderende og ZO-1 ikke tilstede i cellekontaktstedene, men var tilstede i cytoplasma . Hemming AV MEK1-aktivitet rekrutterte alle tre proteinene til cellemembranen, noe som førte til en gjenopprettelse av barrierefunksjonen i MDCK-celler . MEN I enda en studie om bruk av brystkreftceller, MEK1 hemming verken påvirket mRNA eller proteinnivåer av claudin – 1, occludin og/ELLER ZO-1 eller endret den subcellulære cytoplasmatiske fordeling av claudin-1 til å være mer membran spesifikk . Videre har studier implisert proteinkinase C i reguleringen av TJs gjennom phorbol ester stimulering . OGSÅ PKA-avhengig regulering av TJs ble nylig demonstrert. Claudin – 3 og -4 kan fosforyleres i eggstokkreftceller ved PKA, en kinase som ofte aktiveres ved eggstokkreft (Figur 3). Videre modulering AV KART Kinase signalering spesielt ERK 1/2 Og P-P38 SAMT PI-3 Kinase har dyp effekt på tett krysset forsegling og claudin uttrykk . På samme måte kan lysin mangelfull proteinkinase 4 (WNK4) fosforylere flere claudiner og øke paracellulær permeabilitet . De fleste claudinproteiner har antatte serin-og / eller treoninfosforyleringssteder i sine cytoplasmatiske karboksyterminale domener. Konsekvensene av differensialmoduleringen forårsaket av disse kinasene på disse claudinene gjenstår å bli bestemt, men kan bidra til ovarietumorigenese.
Skjematisk fremstilling av flere mekanismer som er involvert i reguleringen av uttrykk og funksjon av claudiner. Brutte linjer indikerer indirekte veier og faste linjer representerer direkte veier. Forkortelser: HDAC-Histondeacetylase; MAPKs-mitogenaktiverte proteinkinaser; RUNX3-Runt-relatert transkripsjonsfaktor 3; FOXO1-Forkhead boks O-1; PAR3 / PAR6-Partisjonering defekt; PI3K-Fosfoinositid 3-kinaser; NF-κ b-nukleær faktor kappa-lettkjedeforsterker av aktiverte b-celler.
Vekstfaktorreseptorer som er viktige i reguleringen av celleproliferasjon og overlevelse, inkludert EGF, HGF og IGF-reseptorer, regulerer claudinuttrykk og celledistribusjon, men igjen på celle/vevsspesifikk måte . I tillegg har nyere studier relatert til tarmbetennelse antydet roller av cytokiner inkludert TNF -, INF -, IL-13 i reguleringen av claudins uttrykk .
Endocytisk resirkulering av claudinproteiner er også en potensiell mekanisme for claudinregulering , og palmitoylering av disse proteinene har også vist seg å påvirke claudinproteinstabilitet. På transkripsjonsnivå kan transkripsjonsfaktorer som Snail , Cdx-2, Hnf-og GATA-4 binde seg til promotorregioner av forskjellige claudin-gener og påvirke deres uttrykk. Videre har vi vist at colonic claudin – 1 transkripsjoner er regulert Av Smad-4, en kjent tumor suppressor SAMT HDAC-hemmere og dermed støtter en kompleks regulering på flere nivåer .
5. Konklusjon
Uavhengig av den mangfoldige kilden til kreftvekst og/eller heterogenitet blant kreftpasienter angående kreften stammer fra samme vevskilde, er Det godt akseptert at Epithelial Til Mesenkymal Overgang (EMT) er en cellulær hendelse sentral for initiering og progresjon av tumorigenese. Dette reiser spørsmålet: hva disse ulike kreftformer har til felles? Det er viktig at flertallet av kreftrelaterte dødsfall skyldes kreft av epithelial opprinnelse og inkluderer kreft i tykktarmen, prostata, blære, lunge, spiserør, bryst, bukspyttkjertel, eggstokk og lever. Selv om deres differensierte egenskaper varierer, er de alle hovedsakelig sammensatt av epitelceller som deler lignende grunnleggende egenskaper, inkludert polaritet og barrierefunksjon. Så oppstår spørsmålet: hva ligger til grunn for de differensielle egenskapene og / eller responsen på kreftbehandlingen mellom kreft som stammer fra forskjellige epitelorganer, uavhengig av likhetene mellom deres grunnleggende bygningsenheter og deres egenskaper? Cellecelleadhesjon svekkes eller går tapt under EMT-prosessen eller som dedifferensiering av epitelceller. En kritisk rolle Av E-cadherin, hovedbestanddel av adherens junction, i reguleringen AV EMT er kjent, men det hjelper ikke å forstå mangfoldet / heterogeniteten blant kreft av epithelial opprinnelse. Det er viktig at claudiner uttrykkes i epitelceller og på en vevsspesifikk måte, og endringer blant claudin-familiemedlemmer i kreft følger vevsspesifikt og noen ganger kontrasterende mønster. Dermed kan claudin-familien av proteiner holde den potensielle køen til heterogeniteten blant svulstene av epitelial opprinnelse, og utover å være nyttige markører kan også bidra til å gi terapeutiske muligheter egnet for spesifikk krefttype.
Bekreftelser
dette papiret ble støttet AV NIH Grants CA119005, CA124977 (P. Dhawan) OG 5p50dk044757 OG P30DK058406 Pilotprosjekter (A. B. Singh).
