ColciGel®: Et Overlegen Alternativ For Akutt Giktbluss

Av: Gary E. Myerson, MD | Leddgikt & Reumatologi I Georgia, Pc; Marc Alan Brenner, DPM, Institutt For Diabetisk Fotforskning; Robert L. Wilbur, Pharm.D., Cph / Direktør, Medical Affairs, Gensco Pharma

ColciGel®
En Ny agent, ColciGel®, har nylig dukket opp for behandling av akutte utbrudd av gikt. ColciGel er et transdermal gelpreparat Av Colchicinum (kolchicin i homøopatisk tilstand) som påføres topisk. ColciGel inneholder Colchicinum 4X i en proprietær Organogel som påføres direkte på stedet for akutte bluss. Den leveres som en airless 15ml beholder som leverer 0,25 ml ColciGel® per pumpe. Når ColciGel® påføres stedet for den akutte giktflammen, krysser den hudlaget og reduserer betennelsen og smerten forbundet med flare. Ved lokal påføring Av ColciGel® kommer kun minimale mengder kolkisin inn i systemisk sirkulasjon, og når subkliniske konsentrasjoner på < 50 pg / mL. Kombinasjonen av å unngå det gastrointestinale (GI) systemet og subklinisk systemisk sirkulasjon gjør Det mulig For ColciGel® å unngå tolerabilitets-og sikkerhetsproblemer som vanligvis er sett med oral kolkisin. Colcigel® pasienter rapporterer en reduksjon i smerte og betennelse på 50% eller mer i løpet av få timer og forbedret smertelindring med tilleggsapplikasjoner. De typiske GI-bivirkningene som vanligvis er sett med oral kolkisin, har ikke blitt observert med transdermal ColciGel®.

Problemer Med Nåværende Terapier
det primære målet i behandlingen av en akutt giktbluss er reduksjon i smerte og betennelse. Den nåværende American College Of Rheumatology (ACR) behandlingsretningslinjer for akutt giktbluss er klare ved å si at jo raskere behandling for å redusere smerte og betennelse er initiert (innen 24 timer etter oppstart) jo større respons. Omvendt, jo lengre forsinkelsen i behandlingen, på grunn av å vente på legeavtale eller forsøke behandling med et ineffektivt middel (Nsaid eller oral kolchicin), desto mindre sannsynlig vil pasienten oppleve et positivt utfall og ofte føre til ytterligere helsekostnader.

acr retningslinjer for akutt gikt bluss inkluderer bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), oral kolkisin, og kortikosteroider for å oppnå dette målet. Det er imidlertid betydelige bekymringer med hver av disse terapeutiske alternativene.

de fleste pasienter som opplever en akutt urinsyregikt flare vil i utgangspunktet selvmedisinering MED EN OTC NSAID, enten alene eller i kombinasjon med et annet legemiddel (dvs.oral kolkisin) og kan ikke oppnå betydelig smertelindring. Mange av disse pasientene, hvorav de fleste er over 60 år, vil ha komorbiditeter som kardiovaskulær sykdom som kan utelukke langvarig bruk av høye doser NSAIDs på grunn av økt risiko For hjerteinfarkt og slag, som beskrevet I Black Box-advarselen for denne legemiddelklassen.

Oral kolkisin, men brukes i århundrer for å behandle gikt bluss, er bare beskjedent effektiv ennå forbundet med en høy grad av toksisitet og bivirkninger. En klinisk studie i 2009 av høy-og lavdose oral kolchicin ved behandling av giktbluss viste at lavdosebehandlingen var mer effektiv og bedre tolerert av pasientene. MED FDA-godkjenning Av Colycrs i 2012 ble lavdosen den eneste godkjente og indikerte dosen for behandling av akutte bluss av gikt.

det kliniske beviset som støtter lavdose oral kolchicin ble gjennomgått av van Echteld og uttalt at: “Basert på bare to publiserte studier, er det lavkvalitets bevis på at lavdose (oral) kolchicin sannsynligvis vil være en effektiv behandling for akutt gikt.”. Den kliniske studien av oral kolkisin med lav dose versus oral kolkisin med høy dose hadde 184 pasienter i 3 grupper (placebo var 3. gruppe) behandlet i 1 dag. I lavdosegruppen ble smertelindring oppnådd hos bare 38% av pasientene, men var bedre enn i høydosegruppen (33%) og placebo (15%). Oral kolkisinbehandling var ikke effektiv i de fleste tilfellene der 62% av pasientene med lav dose og 67% av pasientene med høy dose ikke oppnådde signifikant smertelindring.

Oral kolkisin kan være forbundet med en svært høy grad av bivirkninger. Omtrent 80% av høydose pasienter har GI bivirkninger.Disse er vanligvis diare, kvalme, oppkast og magekramper. Morris et al. i å diskutere oral kolkisin terapi oppgitt: “Bivirkningene av kvalme, oppkast eller diare er spesielt vanskelig å tåle hos pasienter som har smerte, uføre og immobile fra akutt giktartitt.”Bivirkninger er færre med lavdose, selv om lavdose oral kolchicin også kan være forbundet med diare, magekramper, kvalme og oppkast.7 Borstad rapporterte at 38% av pasientene behandlet med lavdose oral kolkisin hadde diare som bivirkning sammenlignet med 4,5% av pasientene i placebogruppen. GI-bivirkningene fra oral kolchicin kan være alvorlige. Diare kan være alvorlig og føre til dehydrering og sykehusinnleggelse. De fleste sykehusinnleggelser av pasienter med gikt er forbundet med bruk av oral kolchicin.

en av årsakene til at oral kolkisin kan ha alvorlige bivirkninger er at Det er et sterkt potensial for Legemiddelinteraksjoner (DDIs) med oral kolkisinbehandling. Kolkisin metaboliseres av cytokrom P450 – 3A4 (CYP3A4) og transporteres av P-glykoprotein (Pgp). Samtidig administrering med hemmere AV CYP3A4 eller PGP kan føre til økning i kolkisinkonsentrasjoner i sirkulasjon. Siden konsentrasjonene der kolkisin er effektivt er bare litt under det som forårsaker toksisitet, kan sirkulerende konsentrasjoner av kolkisin økes til giftige nivåer Av DDIs. Listen I Colcrys PI av legemidler som kan forårsake DDIs inkluderer 26 stoffer pluss grapefruktjuice., Oral kolkisin kan også forårsake rabdomyolyse (myopati) som kan forverres ved samtidig bruk av kolesterolsenkende legemidler som er forbundet med myopati (statiner og fibrater). Denne bekymringen legger til 8 flere stoffer (mange av dem som vanligvis brukes) til listen over legemidler med potensial for signifikant DDIs med oral kolchicin. Kolkisintoksisitet er svært alvorlig og kan få fatale konsekvenser.2 Ett hundre og sytten dødsfall er rapportert for kolchicin med oral, IV eller intramuskulær administrasjon. Over halvparten av disse dødsfallene har blitt tilskrevet DDIs.

Kortikosteroider regnes som den siste av de første linje behandlingsmidler på grunn av de høye orale doser som trengs og sannsynligheten for rebound angrep når steroidet er raskt avsmalnet ned. Disse stoffene er mest effektivt administreres som en intraartikulær injeksjon i en lege kontor eller legevakt innstilling, quelling betennelse, men genererer mer behandling kostnader.

Konklusjon
ColciGel® er et førstelinjemiddel ved behandling av akutt giktoppbluss og et alternativ til oral kolkisin hos pasienter som opplever enten bivirkninger eller som ikke oppnår egnet symptomlindring. Tatt i betraktning at opptil 80% av pasientene som tar oral kolkisin opplever noen grad av assosierte Bivirkninger, Som Kvalme, Oppkast, Diare og Eller Magekramper, og bare 38% av disse pasientene oppnår 50% eller større smertelindring, trenger en href=”#_edn4″> pasienter og klinikere et bedre alternativ. ColciGel®, administrert lokalt på inflammasjonsstedet og dermed omgå mage-tarmkanalen (og tilhørende Bivirkninger), er det overlegne alternativet.

Sammendrag Av ColciGel® Forskning
ColciGel®, utviklet Av Gensco Pharma, er EN 4x demping Av Colchicinium, den homøopatiske betegnelsen av colchicine, kombinert med en patentert forbedret transdermal base. Hypotesen var at en lav konsentrasjon Av Colchicinium kunne påføres stedet for en giktflare, forstyrre den inflammatoriske kaskaden og fremkalle et positivt klinisk utfall uten de negative effektene forbundet med orale kolchicinformuleringer. Denne hypotesen ble støttet av tidligere forskning som viste de gunstige transdermale egenskapene til kolkisin og effektiv reduksjon av betennelse, sekundært til mononatriumuratkrystaller (MSU), i dyremodeller via en transdermal administrasjonsvei. Hypotesen er validert av følgende testing og kliniske studier.

Prøver Av den transdermale Colchicinium gelformuleringen ble testet In Vitro For legemiddelfrigivelse og diffusjon på tvers av en syntetisk hudmodell (Franz cell diffusion). Resultatene viste en høy legemiddelfrigivelsesrate og signifikant transmembran diffusjon (flux).

når de gunstige in vitro-egenskapene Til ColciGel® ble fastslått, begynte dyreforsøk for å modellere farmakokinetikken og sikkerhetsprofilen til dette legemidlet. Testing på kaniner, ved bruk av enkle og flere høydoseapplikasjoner, ga bare minimal serumtilstedeværelse og ingen tegn på toksisitet eller dermal irritasjon. Ekstrapolering av disse dataene til en human modell indikerte et forventet serumnivå under klinisk signifikans.

TESTING Av HUMAN FARMAKOKINETIKK ble utført hos friske frivillige ved bruk Av ColciGel®ved bruk Av enkeltdose og flerdose (dosestablering). Seriell serumprøvetaking resulterte ikke i detekterbar tilstedeværelse av kolkisin hos noen av forsøkspersonene. Igjen var det ingen tegn på toksisitet eller bivirkninger (ADR), inkludert hudirritasjon. Disse resultatene støtter troen på At ColciGel® ikke vil ha samme grad av legemiddelinteraksjoner (Via p450 3A4 leverenzymveien) og tilhørende toksisitet sett ved oral kolkisin. Videre gir disse resultatene og den nye administrasjonsveien tillit til påstanden om minimale gastrointestinale (GI) bivirkninger, som er vanlige i den orale formuleringen. En proof of concept test i en liten kohort av pasienter13 med akutt GF ble utført av leger med erfaring i giktbehandling. Resultatene var imponerende med alle pasienter som opplevde en 50% eller større reduksjon i smerte innen 48 timer etter første påføring og forbedret smertelindring med flere applikasjoner. Mange av disse pasientene rapporterer en signifikant reduksjon i smerte og betennelse innen få timer etter første påføring. Ingen rapporterte Bivirkninger, inkludert hudirritasjon eller GI-ubehag. Disse foreløpige dataene støtter sterkt Effekten Av ColciGel® ved behandling av akutt giktoppbluss.

det neste trinnet For Gensco er en overvåkingsstudie etter markedsføring som ser på større antall pasienter og undergrupper for effektvariasjoner og forekomst av rapporterte Bivirkninger. Denne open label-studien etter markedsføring forbereder for tiden på lansering.

last NED PDF-FILEN for et fullstendig sammendrag Av ColciGel® research.

Khanna, D., Khanna, P., Et al. 2012 American College Of Rheumatology Retningslinjer for Behandling Av Gikt. Del 2: Terapi Og Antiinflammatorisk Profylakse av Akutt Giktartitt. Arthritis Care & Forskning, vol 64; nr 10: pp1447-61.
FDA Forbrukeroppdatering, 9. juli 2015: www.FDA.Gov/forconsumers/consumerupdates
Terkeltaub, R. A., et al., Høy versus lav dosering av oral kolchicin for tidlig akutt giktflare: Tjuefire timers utfall av den første multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, parallellgruppe, dosesammenligning kolkisinstudie. Arthritis Rheum, 2010. 62 (4): s. 1060-8.
Colcrys Pakningsvedlegg, Takeda Pharmaceuticals USA
av Echteld, I., et al., Kolchicin for akutt gikt(Anmeldelse). Cochrane Collaboration, 2014 (8): s. 1-41.
Morris, I., G. Varughese, Og P. Mattingly, Kolkisin I Gikt. British Medical Journal, 2003. 327: s. 1275-1276.
Borstad, G., et al., Kolchicin for profylakse av akutte bluss ved initiering av allopurinol for kronisk giktartitt. Tidsskrift For Rettsvitenskap, 2004. 31: s. 2429-2432.
8 Todd, B., et al., Vurdering av sammenhengen mellom kolkisinbehandling og alvorlige bivirkninger. Farmakoterapi, 2012. 32 (11): s. 974-980.
Terkeltaub, R. A., et al., Ny evidensbasert kolkisindose-reduksjonsalgoritme for å forutsi og forhindre kolkisintoksisitet i nærvær av cytokrom P450 3a4 / P-glykoproteinhemmere. Arthritis Rheum, 2011. 63 (8): s. 2226-37.
Groff GD, Franck WA, Raddatz DA: Systemisk steroidbehandling for akutt gikt: en klinisk prøve og gjennomgang av litteraturen. Semin Leddgikt Rheum. 1990, 19: 329-336.
Maduri S, Atla VR: Formulering Av Kolchicin salve til behandling av akutt gikt. Singapore Med J 2012 Nov; 53(11): 750-4
Hardevinder Pal Singh, Puneet Utreja: Elastisk liposomal formulering for vedvarende levering av kolchicin: in Vitro karakterisering Og In Vivo evaluering av anti-gikt aktivitet. AAPS J Vol 11, Nr 1, Mars 2009