Den Utviklende Rolle Chemoimmunotherapy I Kronisk Lymfatisk Leukemi

H & O Hva har vært den tradisjonelle rollen chemoimmunotherapy hos pasienter med CLL?

nl tradisjonelt var kjemoimmunoterapi standardmetoden i både frontlinjen og tilbakefall av kronisk lymfocytisk leukemi (KLL). Vanlige eksempler på kjemoimmunbehandling regimer inkluderer fludarabin / cyklofosfamid/rituximab (Rituxan, Genentech / Biogen; FCR) og bendamustin (Treanda, Teva)/rituximab. Immunterapikomponenten består vanligvis av rituksimab eller et annet monoklonalt antistoff. Etter å ha fullført et behandlingsforløp, gjennomgår pasienter overvåking for utvikling av tilbakevendende cytopenier eller voluminøs adenopati. Gjentatt behandling kan bestå av det opprinnelige regimet hvis den første responsvarigheten varte i lang tid, fra 5 til 10 år. Hvis remisjonen varte bare noen få måneder til noen få år, blir det vanligvis valgt et annet kjemoimmunoterapiprogram.

En del av utfordringen med behandling med kjemoimmunoterapi er behovet for å vurdere pasientens alder og komorbiditet. Det er scoring systemer for å bidra til å forutsi om en pasient kan tolerere en mer aggressiv chemoimmunoterapi tilnærming, men behandling valg er vanligvis en intuitiv beslutning basert på pasientens komorbiditet. Som pasienter MED KLL alder, utvikler de flere komorbiditeter, som nyresvikt, noe som kan komplisere behandling med kjemoimmunoterapi. Eldre pasienter, spesielt de som er svake eller har dårlig nyrefunksjon, er usannsynlig å tolerere FCR. Vi søker derfor alltid etter alternative valg i denne pasientpopulasjonen, og gode alternativer inkluderer bendamustin/rituksimab, klorambucil-baserte antistoffkombinasjoner eller dosereduserte kjemoimmunterapiprogrammer.

H & O Hva er noen nyere legemiddelgodkjenninger I KLL?

NL den siste godkjenningen av flere nye agenter har ført til et skifte fra kjemoimmunoterapi. Ibrutinib (Imbruvica, Pharmacyclics/Janssen) og Idelalisib (Zydelig, Gilead) retter seg mot spesifikke kinaser i b-cellereseptor. Venetoclax (Venclexta, AbbVie/Genentech) ER EN BCL – 2-hemmer som nylig ble godkjent for tidligere behandlede pasienter med 17p-delesjon. Disse nye agenter blir ofte brukt hos pasienter som går tilbake etter et innledende forløb av en form for kjemoimmunoterapi. Ibrutinib er imidlertid også godkjent i frontlinjeinnstillingen.

H & O Hvilke hensyn informere valg av chemoimmunotherapy vs målrettet terapi i frontline innstillingen?

NL DET er fortsatt en passende rolle for kjemoimmunoterapi, selv om den er avtagende. For eksempel kan pasienter som er mer fysisk egnet være kandidater FOR FCR. Den tyske Cll-Studiegruppen CLL8-studien (Fludarabin Og Cyklofosfamid med Eller Uten Rituksimab hos Pasienter Med Tidligere Ubehandlet Kronisk B-Celle Lymfocytisk Leukemi) evaluerte fludarabin/cyklofosfamid, med eller uten rituksimab, som frontlinjebehandling hos pasienter med fysisk form. Ved en median oppfølging på 5,9 år var median progresjonsfri overlevelse (PFS) 56,8 måneder for FCR vs 32,9 måneder for fludarabin/cyklofosfamid (P<.001). Median total overlevelse ble ikke nådd for FCR-armen vs 86.0 måneder for fludarabin / cyklofosfamidarmen. Denne forbedringen ble opprettholdt i alle cytogenetiske undergrupper, med unntak av pasienter med 17p-delesjon.

Thompson og kolleger FRA MD Anderson Cancer Center nylig publisert data som viser langsiktig remisjon i en undergruppe av pasienter behandlet i en tidligere studie AV FCR. Blant pasienter med immunoglobulin heavy chain variable (IGVH) mutasjon, var det et platå I PFS. Prosentandelen av pasienter som opprettholdt PFS ved 12,8 år var 53,9% i IGVH-mutert gruppe vs 8,9% i IGVH-umutert gruppe. Derfor, når jeg ser pasienter med denne spesielle gunstige prognostiske profilen som ellers er kandidater FOR FCR, diskuteres disse dataene. Jeg informerer disse pasientene om at biologien til sykdommen deres er så gunstig AT FCR skal fungere godt. Man kan imidlertid argumentere for at deres biologi er så god at et oralt middel, som ibrutinib, kan gi lignende langsiktige resultater. (Vi vet ennå ikke sikkert fordi langsiktige data for disse nye agenter mangler.) En beslutning om BEHANDLING med FCR eller et alternativ, slik som bendamustin/rituksimab, vs en ny agent, slik som ibrutinib, blir deretter gjort basert på pasientpreferanse og andre faktorer. Betraktninger inkluderer bruk av kortsiktig terapi (FCR i 6 måneder) vs langvarig eller kronisk oral terapi (dvs.behandling med nye midler). I tillegg kan de potensielle økonomiske konsekvensene av kronisk oral terapi være en barriere for noen pasienter.

H & O Hva er betydningen av 17p-slettingen?

NL Vi har lært at pasienter med dårlige prognostiske markører, som 17p (p53) delesjon, har en svært kort varighet av respons med kjemoimmunbehandling. Pasienter med 17p-delesjon responderer imidlertid godt på ibrutinib, idelalisib og andre nye orale midler. Disse pasientene oppnår en mye lengre varighet av respons, samt forbedret PFS, når de behandles med disse nye stoffene sammenlignet med tradisjonell kjemoimmunbehandling. Data som viser at disse behandlingene forbedret utfallet blant pasienter med 17p-slettingen førte til den første godkjenningen av ibrutinib i denne innstillingen, samt til den nyere godkjenningen av venetoklaks. Derfor bør pasienter med 17p-sletting som ennå ikke er behandlet, få et nytt middel, som ibrutinib, over kjemoimmunbehandling. Hvis de allerede har fått behandling med kjemoimmunbehandling og deretter tilbakefall, kan de få et nytt regime, som ibrutinib, idelalisib og rituksimab eller venetoklaks.

H & O Hva er kjent om hvordan å behandle pasienter med tilbakefall sykdom?

NL ved residiverende behandling vil valget av behandling baseres på pasientens innledende behandlingskur, hvilke typer bivirkninger han eller hun opplevde, tolerabilitet og responsvarighet. De fleste pasienter i tilbakefall har blitt behandlet med flere kjemoimmunbehandlingsregimer foran fordi det har vært standarden på omsorg så lenge. Disse pasientene er multiplisert tilbakefall. For dem er det en naturlig passform å utnytte en ny agent.

En mindre gruppe pasienter har fått behandling på forhånd med en av de nye terapiene, og var intolerante overfor den eller utviklet residiverende sykdom. Hvis en pasient behandles med en ny agent foran og deretter tilbakefall, valgene inkluderer chemoimmunotherapy eller en annen ny agent. Hvis den andre nye agenten retter seg mot samme vei som den første, kan pasienten fortsatt oppnå et svar, om enn en kortere, som foreslått av nye data Fra Mato og kolleger. Det kan være å foretrekke å bruke en ny ny terapi med et annet mål. Data mangler fortsatt om bruken av berging kjemoimmunoterapi etter at en pasient har gått tilbake på en ny agent foran.

Kliniske studier som evaluerer nye agenter i forhåndsinnstillingen, bør gi litt innsikt i den beste måten å sekvensere behandling i nær fremtid. Kan førstelinjebehandling med en ny oral hemmer følges av kjemoimmunoterapi? Vi har erfaring med omvendt: innledende behandling med kjemoimmunoterapi etterfulgt av orale hemmere, som ser ut til å fungere godt. Men nå som pasienter får noen av disse nye agenter opp foran, hva skjer når de krever berging terapi? Er det en riktig måte å sekvensere de nye stoffene og kjemoimmunoterapiregimene? Det vil være utfordrende å finne et svar, da det vil kreve en klinisk studie der alle pasienter behandles i rekkefølge med samme regimer. For tiden har befolkningen en variert behandlingshistorie.

som de nyere terapiene flytter til frontlinjebehandling, kan det være en større rolle for kjemoimmunoterapi ved tilbakefallssykdom. Et unntak kan være pasienter som registrerer seg i en klinisk studie med en ny målrettet terapi som fortsatt er i utvikling. I samfunnet, men hvis en pasient behandles med nye midler foran og er intolerant mot disse midlene eller tilbakefall og utvikler progressiv sykdom, vil mange leger sannsynligvis foreskrive et kjemoimmunoterapiregime som bendamustin / rituksimab eller et monoklonalt antistoff hvis pasienten er eldre og skrøpelig med flere comorbiditeter.

H& O Hva er noen nye forskningsområder?

Nl Flere studier kombinerer nye midler (som ibrutinib og venetoklaks) med hverandre eller med andre kjemoimmunoterapier eller monoklonale antistoffer. Forskere prøver å bestemme via kliniske studier om det er mulig å trygt kombinere nye midler med kjemoimmunoterapi og hvordan man best kan sekvensere disse terapiene. Flere studier vil også evaluere rollen som minimal restsykdom (mrd), og om pasienter som oppnår MRD negativitet, kan avkorte behandling på oral terapi (vs dagens tilnærming, der disse orale midlene fortsetter på ubestemt tid). I tillegg vil rollen av kimær antigenreseptor (CAR) T-celleterapi fortsette å bli utforsket. Det er også flere andre generasjons formuleringer av de allerede godkjente nye terapiene, som tar sikte på å forbedre bivirkningsprofilene. Til slutt er det alltid nye terapier som er i utvikling siden ingen av de eksisterende behandlingene er kurative fra og med.

Avsløring

Dr Lamannas institusjon har mottatt forskningsmidler Fra Gilead, AbbVie, Genentech, Infinity og ProNai Therapeutics. Dr Lamanna sitter i Rådgivende styrer I Gilead, AbbVie,Pharmacyclics / Janssen og Celgene.

Foreslåtte Avlesninger

Bachow Sh, Lamanna N. Utviklende strategier for behandling av kronisk lymfocytisk leukemi i forhåndsinnstillingen. Curr Hematol Malig Rep. 2016; 11 (1): 61-70.

Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Langtids remisjoner etter fcr kjemoimmunbehandling hos tidligere ubehandlede pasienter med KLL: oppdaterte resultater FRA kll8-studien. Blod. 2016;127(2):208-215.

Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib og rituksimab ved residiverende kronisk lymfatisk leukemi. N Engl J Med. 2014;370(11):997-1007.

Lamanna N. nye orale små molekyler i behandlingen av kronisk lymfocytisk leukemi. Kreft. 2015;121(12):1917-1926.

Lamanna N. Optimal førstelinjebehandling for tidligere ubehandlet kronisk lymfocytisk leukemi: saken for kinasehemmere. Onkologi (Williston Park). 2015;29(6):443, 445.

Mato AR, Nabhan C, BARR PM, et al. Utfall AV KLL-pasienter behandlet med sekvensiell kinasehemmerbehandling: en virkelighetsopplevelse . Blod. doi: 10.1182 / blod-2016-05-716977.

O ‘ Brien SM, Lamanna N, Kipps TJ, et al. En fase 2-studie av idelalisib pluss rituksimab i behandling-naï eldre pasienter med kronisk lymfatisk leukemi. Blod. 2015;126(25):2686-2694.

Stilgenbauer S, Schnaiter A, Paschka P, Et al. Genmutasjoner og behandlingsresultat ved kronisk lymfocytisk leukemi: resultater FRA CLL8-studien. Blod. 2014;123(21):3247-3254.

TAM CS, O ‘ Brien S, Wierda W, et al. Langtidsresultater av fludarabin -, cyklofosfamid-og rituksimabregimet som initial behandling av kronisk lymfatisk leukemi. Blod. 2008;112(4):975-980.

Thompson PA, Tam CS, O ‘ Brien SM, et al. Fludarabin, cyklofosfamid og rituksimabbehandling oppnår langvarig sykdomsfri overlevelse ved ighv-mutert kronisk lymfatisk leukemi. Blod. 2016;127(3):303-309.