Effekt Av Lavt Kolesterol På Steroidhormoner Og Vitamin E Nivåer

Low-density lipoprotein kolesterol (LDL-C) er en av DE viktigste årsakssammenheng risikofaktorer for aterosklerotisk sykdom. Primære og sekundære forebyggingsstudier har vist at senking AV LDL-C reduserer risikoen for kardiovaskulær morbiditet og mortalitet betydelig. Intensiv statinbehandling sammenlignet med moderat statinbehandling reduserer ldl-C gradvis, progresjon av koronar aterosklerose og forekomst av kardiovaskulære hendelser.1,2 fordi kolesterol er nødvendig for binyre-og gonadal steroidhormonbiosyntese, vitamintransport og cellemembranfunksjon, er det en teoretisk bekymring for at svært lave NIVÅER AV LDL-C oppnådd med intensiv lipidsenkende behandling kan føre til bivirkninger på grunn av redusert levering av fritt intracellulært kolesterol. Noen forsikringer er gitt av personer med genetiske varianter som fører til livslang reduksjon I LDL-c-nivåer; slike individer virker sunne og har lav forekomst av hjertehendelser.3

Artikkel, se p 731

I Dette nummeret Av Sirkulasjonsforskning undersøkte Blom et al4 sikkerheten ved svært lave NIVÅER AV LDL-C indusert av evolocumab, et fullt humant monoklonalt antistoff mot proproteinkonvertase subtilisin/KEXIN type 9 (PCSK9). Forfatterne grundig undersøkt dens effekter på steroid hormon og vitamin e nivåer. I en fase 3, dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie med 901 pasienter MED LDL-C ≥75 mg/dL og risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom, ble deltakerne randomisert til månedlig subkutan evolokumab eller placebo i 52 uker.5 Steroidhormoner og vitamin e-nivåer ble målt ved baseline og 52 uker. Kortisol – og adrenokortikotrope hormonkonsentrasjoner ble analysert for å overvåke adrenal steroidogenese. Estradiol hos kvinner og testosteron hos menn ble målt for å bestemme effekten på gonadal steroid syntese. Forskerne målte plasma vitamin e konsentrasjoner i alle pasienter, og de målte serum, lipoprotein og røde cellemembran vitamin e konsentrasjoner i en undergruppe av 100 studiedeltakere.

utprøverne fant en ≈60% reduksjon I LDL-C hos pasienter behandlet med evolokumab sammenlignet med pasienter behandlet med placebo. Det er viktig at 87% av pasientene behandlet med evolokumab oppnådde LDL-c-nivåer < 40 mg/dL sammenlignet med bare 2% av pasientene behandlet med placebo. Blant pasienter som ble behandlet med evolokumab oppnådde ≈40% LDL – c-nivåer < 15 mg / dL. Pasienter behandlet med evolokumab hadde ingen reduksjon i kortisol, og det var ingen signifikant reduksjon i testosteron-eller østradiolnivåer til tross for kraftige reduksjoner I LDL-C-nivåer. I tillegg viste undergruppeanalyser hos pasienter behandlet med evolokumab som oppnådde LDL-c-nivåer <15 mg/dL ingen reduksjon i adrenal-eller gonadal steroidhormonnivåer. Det ble ikke sett noen reduksjon i røde blodlegemer eller plasma vitamin E-nivåer.

Svært lave NIVÅER AV LDL-C er tidligere rapportert å være trygge og fordelaktige i observasjonsanalyser fra kliniske studier. En post hoc-analyse av Studien Pravastatin Eller Atorvastatin Evaluation And Infection Therapy–Thrombolysis in Myokardinfarkt 22 (PROVE IT–TIMI 22) fant lavere forekomst av alvorlige hjertehendelser hos pasienter som oppnådde LDL-C <40 mg/dL enn hos pasienter med LDL-C >60 mg/dL.6 VIKTIGERE, LDL-C <40 mg/dL ble funnet å være trygt og godt tolerert. Tilsvarende, I Begrunnelsen For Bruk Av Statiner I Forebygging: En Intervensjonsstudie Som Evaluerte Rosuvastatin (JUPITER), blant pasienter behandlet med rosuvastatin, var oppnåelse AV LDL-C <50 mg/dL sammenlignet med LDL-C >50 mg/dL forbundet med en lavere risiko for kardiovaskulære hendelser uten signifikante forskjeller i sikkerhet.7 Ezetimib, et nonstatin stoff som reduserer intestinal absorpsjon av kolesterol, senker OGSÅ LDL-C. I en nylig randomisert studie med pasienter med akutt koronarsyndrom, resulterte en kombinasjon av ezetimib og simvastatin i lave LDL – c-nivåer (≈50 mg/dL) og redusert risiko for påfølgende kardiovaskulære hendelser sammenlignet med simvastatin som monoterapi.8 i tillegg,i en studie Av Tsujita et al, 9 reduserte kombinasjonen av statin og ezetimib LDL-c-nivåer mer og induserte større koronar plakkregresjon enn statinbehandling alene.

til tross for for tiden brukt intensiv lipidsenkende behandling, er mange pasienter ikke i stand til å oppnå optimale LDL-c-nivåer, og har dermed en forhøyet risiko for kardiovaskulære hendelser. PCSK9-hemming har dukket opp som en lovende strategi for å senke LDL-C. PCSK9 er en serinprotease som spiller en viktig rolle i å modulere LDL – c-nivåer ved å målrette LDL – c-reseptorer for lysosomal nedbrytning i stedet for å la dem resirkuleres til hepatocyttcelleoverflaten (Figur). Anti-PCSK9 monoklonale antistoffer binder SEG TIL PCSK9 og hemmer interaksjonen MED LDL-C-reseptorer, og øker dermed ekspresjonen AV LDL-C-reseptorer på hepatocyttcelleoverflaten, noe som resulterer i økt LDL-C-clearance fra sirkulasjonen. I flere fase 2/3-studier har PCSK9-hemmere vist seg å redusere LDL-c ytterligere med 50% til 70% på tvers av ulike pasientpopulasjoner når de administreres som monoterapi eller på bakgrunn av andre lipidsenkende terapier.10-13 disse studiene har vist god toleranse og en lav grad av signifikante bivirkninger sammenlignet med placebo, selv ved svært lave LDL-C-nivåer.

Flere studier har undersøkt effekten av statiner på adrenal og gonadal steroidhormonsyntese og har ikke vist noen signifikant effekt.14 BETYDNINGEN AV LDL-reseptormediert opptak for levering av kolesterol for steroidhormonproduksjon er undersøkt hos dyr og mennesker. LDL-reseptor dobbel-knockouts har ingen målbar innvirkning på adrenal steroid hormon syntese.15 videre har pasienter med heterozygot familiær hyperkolesterolemi behandlet med statiner normale steroidhormonnivåer til tross for redusert levering av fritt kolesterol GJENNOM LDL-reseptormediert endocytose. Funnene diskutert Av Blom et al4 i denne godt gjort mekanistisk studie er i samsvar med tidligere rapporter fra mindre kliniske studier. Disse funnene tyder på at syntesen av steroidhormoner ikke er signifikant avhengig AV LDL-reseptormediert opptak av eksogent kolesterol. Tilførselen av fritt kolesterol gjennom alternative veier som de novo-syntese, omvendt kolesteroltransport, mobilisering av lagrede kolesterylestere og intestinal absorpsjon er tilstrekkelig for produksjon av steroidhormoner.

Vitamin E er lipidoppløselig med antioksidantegenskaper. Vitamin e-mangel fører til nevromuskulære lidelser, nevropati og hemolyse. Pasienter med abetalipoproteinemi, en sjelden genetisk lidelse, har svært lave LDL – c-nivåer og lave nivåer av fettløselige vitaminer, inkludert vitamin E. Pasienter med denne lidelsen er ikke i stand til å lage lipoproteiner som trengs for transport og absorpsjon av fettløselige vitaminer. Dermed oppstod det en teoretisk bekymring for at svært lave LDL-C-nivåer indusert av farmakoterapi kan forårsake Vitamin e-mangel. DET er viktig AT PCSK9-hemming er mekanisk forskjellig fra defekten i abetalipoproteinemi. PCSK9-hemmere reduserer ikke syntesen av lipoproteiner som trengs for absorpsjon og transport av vitamin e. Det er derfor ikke overraskende at vitamin e-nivåene i røde blodlegemer var uendret hos pasienter behandlet med evolokumab. Studier har ikke vist noen reduksjon i vitamin E med statinbehandling. Tidligere studier som undersøker effekten av lipidsenkende terapi på steroidhormoner og vitamin E, er begrenset av liten prøvestørrelse. I tillegg er det en underrepresentasjon av pasienter med svært lave LDL-C-nivåer. Studien Av Blom et al4 er den første som undersøker i dybden effekten AV PCSK9-hemmere på steroidhormon og vitamin E-nivå, og det antyder at farmakologisk senking AV LDL-C til svært lave nivåer, TIL OG MED LDL-c nivåer <15 mg/dl, virker trygt. Denne studien var imidlertid bare et år i varighet og kan ikke ha vært lang nok til å oppdage subtile bivirkninger. For eksempel kan funnene ikke gjelde for en svært ung pasient med familiær hyperkolesterolemi startet på terapi i tidlig alder.

Den Forbedrede Reduksjonen Av Utfall: Vytorin Efficacy International Trial–Trombolyse I Hjerteinfarkt 40 (IMPROVE IT–TIMI 40) studie forsterker konseptet om at lavere LDL-C er bedre, og det tyder på at denne fordelen gjelder ikke bare for statiner. Sannsynligvis vil de fleste klinikere finne FORBEDRE IT–TIMI 40-data overbevisende og titrere lipidsenkende terapi for å målrette LDL – c-nivåer til 50 mg / dL hos høyrisikopasienter. Hvorvidt enda lavere NIVÅER AV LDL-C MED PCSK9-hemming vil redusere kardiovaskulære hendelser, blir testet i store studier: Ytterligere Kardiovaskulær Utfallsforskning MED PCSK9-Hemming hos Personer Med Forhøyet Risiko( FOURIER ;ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT01764633), Evaluering Av Bococizumab For Å Redusere Forekomsten Av Større Kardiovaskulære Hendelser hos Personer Med Høy Risiko (SPIRE i, SPIRE II; ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT01975376, ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT01975389), OG ODYSSEY (ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT01663402).16 Disse store studiene vil også gi en omfattende vurdering av DEN langsiktige sikkerheten TIL PCSK9-hemmere. Inntil da gir den nåværende rettidige analysen beroligende sikkerhetsdata om lave NIVÅER AV LDL-C oppnådd VED PCSK9-hemming og tyder sterkt på at bekymringer for effekter på steroidhormoner og Vitamin E-nivåer er mer teoretiske enn ekte.

Fotnoter